Gastroenterologie
a hepatologie

Prevalencia hypovitaminózy D a poruchy glukózovej tolerancie u pacientov s neuroendokrinnými tumormi podstupujúcich liečbu somatostatínovými analógmi

Lenka Nosáková¹, Peter Bánovčin ^{Orcid.org  2}, Rudolf Hyrdel ^{Orcid.org  3}, Miroslav Pindura⁴, Peter Uhrík³

+ Pracoviště
¹ Interná klinika gastroenterologická JLF UK a UN Martin
² Klinika detí a dorastu JLF UK a UN Martin
³ Interná klinika gastroenterologická JLF UK a UN Martin, Slovenská republika
⁴ Chirurgická klinika a transplantačné centrum JLF UK a UN Martin, Slovenská republika

Souhrn

Úvod:
Neuroendokrinné nádory gastrointestinálneho traktu (GEP-NET – gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors) sa považujú za zriedkavé nádorové ochorenia reprezentujúce heterogénnu skupinu tumorov. Somatostatínové analógy (SSA) sú bežne používané v paliatívnej liečbe GEP-NET. Cieľom práce bolo stanoviť potencionálne nežiadúce účinky liečby SSA.
Metodika a súbor pacientov:
Súbor tvorili pacienti aktívne podstupujúci liečbu SSA ambulantnou formou. Hodnotili sme údaje o dĺžke trvania ochorenia, liečby SSA a typ preparátu SSA. Následne pacienti podstúpili vyšetrenie hladiny vitamínu D a glykémie.
Výsledky:
Celkovo sme vyhodnotili 16 pacientov (8 žien a 8 mužov). Priemerný vek bol 61 rokov (43 – 82 rokov). Hypovitaminóza D bola prítomná u 13 pacientov (81,25 %). Hladina vitamínu D sa pohybovala v rozmedzí 12,2 – 55,8 ng/ml. Porucha glukózovej tolerancie bola prítomná u 44 % pacientov. Glykémia sa pohybovala v rozmedzí 4,5 – 7,6 mmol/l.
Záver:
SSA sú vo všeobecnosti považované za bezpečné a dobre tolerované. V našej práci sme poukázali na relatívne vysokú prevalenciu hypovitaminózy D a poruchy glukózovej tolerancie.

Klíčová slova

neuroendokrinné tumory, somatostatínové analógy, hypovitaminóza D, glykémia

Úvod

Neuroendokrinné nádory gastrointestinálneho traktu – neuroendokrinné neoplázie (NEN) a neuroendokrinné nádory (NET – neuroendocrine tumors) reprezentujú heterogénnu skupinu tumorov s rozličným funkčným a bio­logickým správaním v závislosti od lokalizácie, veľkosti a klinických symptómov. Vyskytujú sa v rozličných častiach tráviacej sústavy a sumárne ich nazývame gastroenteropankreatické neuroendokrinné tumory (GEP-NET – gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors) [1,2]. NET sú vo všeobecnosti považované za zriedkavé a ich incidencia sa odhaduje na 5,25/100 000/rok. Prevalencia je približne 35/100 000/rok [3].

Čo sa liečby týka, jedinou kuratívnou liečbou je liečba chirurgická. Vzhľadom k faktu, že sa väčšinou jedná o nádory s nízkym profileračným indexom, rádioterapia a chemoterapia majú len okrajový význam v terapii, indikované sú väčšinou len pri nádoroch s vysokým Ki-67 indexom. Naopak bio­logická terapia má zásadný význam. V terapii NET sa využívajú viaceré bio­logiká, ako sú somatostatínové analógy (SSA), inhibítory mTOR (mammalian target of rapamycin) a inhibítory tyrozínkinázy. SSA sa v klinickej praxi používajú od roku 1980. Experimentálne štúdie ukázali, že dlhodobé podávanie SSA spomaľuje rast mnohých nádorov transplantovaných zvieratám, vrátane neuroendokrinných [4]. Mechanizmus účinku, ktorým SSA vplývajú na bunky neuroendokrinných tumorov, je komplexný a nie úplne známy. Je známe, že SSA sú schopné inhibovať rozličné bunkové funkcie, ako sú sekrécia, motilita a proliferácia. Môžu pôsobiť na úrovni neurotransmiterov, parakrínne, autokrínne, dokonca lokálne v luméne čreva. Protinádorový efekt SSA je navodený cytostatickým a cytotoxickým pôsobením. SSA majú priamy anti­proliferačný efekt na nádorové bunky, inhibujú mitogenickú aktivitu a navodzujú apoptózu. Okrem toho majú inhibičný vplyv na angiogenézu blokovaním tvorby VEGF (vascular endothelial growth factor) a iných rastových faktorov [5,6]. Ich účinok je daný exprimáciou somatostatínových receptorov (SSTR), pričom podtyp SSTR 2 býva u NET exprimovaný najčastejšie. Zaujímavosťou je, že pozorujeme rozdiely v expresii SSTR nielen medzi rôznymi typmi NET, ale aj medzi NET toho istého typu. Vo všeobecnosti platí, že zle diferencované neuroendokrinné karcinómy (NEC – neuroendocrine carcinomas) (G3) majú nižšiu expresiu k SSTR ako dobre diferencované NEN (G1, G2). SSA sú štandardnou liečebnou metódou dľa odporúčaní ENETS (Europe Neuroendocrine Tumor Society). Indikovaná je u pacientov s midgut karcinoidmi na zvládnutie karcinoidového syndrómu, s funkčnými GEP-NET, s pokročilými neuroendokrinnými midgut tumormi alebo tumormi s neznámou lokalizáciou [7–10]. V súčasnosti máme k dispozícií dva preparáty používané v liečbe NET – oktreotid a lanreotid v depotnej forme podávané subkutánne 1× mesačne. Pasireotid je u nás registrovaný len v indikácií akromegálie. V našej práci sme sa rozhodli analyzovať potencionálne nežiaduce účinky liečby SSA u pacientov s NET podstupujúcich ambulantnú liečbu.

Súbor pacientov a metodika

Súbor pacientov tvorili pacienti Internej kliniky gastroenterologickej Jesseniovej lekárskej fakulty Univerzity Komenského (JLF UK) a Univerzitnej nemocnice Martin (UN Martin), ktorí aktívne podstupujú liečbu SSA ambulantnou formou a sú dispenzarizovaní v gastroenterologickej ambulancii našej kliniky. Pred zaradením do súboru bol pacientom dôkladne vysvetlený postup všetkých vyšetrení a všetci pacienti podpísali informovaný súhlas schválený etickou komisiou JLF UK. V prvom bode pacienti podstúpili dôkladný odber anamnézy so zameraním sa na dĺžku trvania ochorenia, dátum stanovenia dia­gnózy, dátum začiatku liečby SSA a typ preparátu SSA. Taktiež nás zaujímal čas do stanovenia správnej dia­gnózy. Tieto údaje boli doplnené o konkrétny typ NEN, rozsah pokročilosti ochorenia, stupeň diferenciácie nádoru (G1, event. G2) a informácie získané z histologického vyšetrenia. Následne pacienti podstúpili vyšetrenie hladiny vitamínu D a glykémie. Odoberali sme 15 ml natívnej krvi pacientovi po 10 – 12 hod. lačnení. Vitamín D sme stanovovali metódou ECL (Roche). Vzorky sme expedovali na vyhodnotenie do bio­chemického a hematologického laboratória UN Martin. Po obdàžaní výsledkov sme získané výsledky hodnotili podľa referenčných hodnôt našich laboratórií.

Výsledky

Celkový počet pacientov podstupujúcich ambulantnú liečbu SSA na našej ambulancii bolo 16, z toho 8 žien a 8 mužov. Charakteristika pacientov je sumárne uvedená v tab. 1. Priemerný vek bol 61 rokov (43 – 82 rokov). Pacienti boli podľa typu konkrétneho NET nastavení na liečbu depotným lanreotidom (n = 7) alebo oktreotidom (n = 9). Zastúpenie jednotlivých typov NET je znázornené v grafe 1. Najčastejšie sa vyskytujúcim NET u našich pacientov je NET tenkého čreva (n = 5). Na druhom mieste sú zhodne NET pankreasu, NET duodena a NET neznámeho origa. Čo sa bio­logickej povahy ochorenia týka, drvivá väčšina pacientov (n = 11) mala NET histopatologický, zaradený do skupiny G1, teda Ki-67 index bol < 2 %. Štyria pacienti majú NET G2, čo znamená že Ki-67 index bol stanovený v rozmedzí 2 – 20 %. U jedného pacienta sa presná bio­logická povaha nádoru nedala určiť. V tomto súbore pacientov podstúpilo chirurgickú liečbu väčšina z nich, celkovo 14 pacientov, z toho niektorí dokonca opakovane.


Najčastejším nežiadúcim účinkom v súbore našich pacientov bola hnačka (u 9 pacientov), ktorá ale odoznela pár dní po podaní SSA. Menej často sa vyskytovali prechodné bolesti brucha (u 5 pacientov). Čo sa týka prítomnosti cholecystolitiázy, 13 pacientov v období pred dia­gnostikovaním NET podstúpilo cholecystektómiu. Zvyšní traja podstúpili  ultrasonografiu, u jedného bola prítomná asymptomatická cholecystolitiáza.

Dĺžku liečby sme stanovovali k februáru 2019. Priemerná dĺžka liečby SSA v našom súbore je 38,6 mesiaca. Najdlhšie liečený pacient v našom súbore je úspešne nastavený na liečbu od januára roku 2009. Čo sa týka dĺžky klinických prejavov od začiatku ochorenia po stanovenie dia­gnózy, priemerný čas bol u našich pacientov 10,5 mesiacov. Najdlhšie obdobie trvania dia­gnostického procesu bolo 3 roky. Naopak najkratšie obdobie bolo 0 mesiacov, teda bezpríznakový priebeh konkrétne u troch pacientov, ktorým sa ochorenie zistilo náhodne pri vyšetrovaní pacienta z iných príčin. Hladina vitamínu D sa u našich pacientov pohybovala v rozmedzí  12,2 – 55,8 ng/ml. Iba u troch pacientov bola prítomná normálna (referenčná) hladina vitamínu D. U 13 pacientov (81,25 %) bola prítomná hypovitaminóza vitamínu D rôzneho stupňa. Hladiny vitamínu D u pacientov v našom súbore znázorňuje graf 2. Žiadny z týchto pacientov nemal v predchorobí dia­gnostikovanú osteoporózu, v anamnéze sa nevyskytla prítomnosť patologických zlomenín.


Ďalším vyšetrovaným parametrom bola hladina glykémie nalačno. Tá sa pohybovala v našom súbore v rozmedzí  4,5 – 7,6 mmol/l (graf 3). Celkovo sedem  pacientov malo zvýšenú hladinu glykémie v krvi nalačno. Týmto pacientom bolo doporučené odborné vyšetrenie s doplnením gamaglutamyltransferázy.

Diskusia

Liečba SSA je vo všeobecnosti považovaná za bezpečnú a dobre tolerovanú. Preukázať jej vplyv na ľudský organizmus bolo jedným z cieľov našej práce. Najčastejšie nežiadúce účinky SSA bývajú hnačka, flatulencia, steatorea, bolesti brucha, rozvoj cholecystolitiázy. Týmito nežiadúcimi účinkami sme sa v našej práci zaoberali len okrajovo. Celkovo sme získali dáta od 16 pacientov podstupujúcich aktívne ambulantnú liečbu depotnými SSA. Najčastejším NET u našich pacientov bol NET tenkého čreva. Histopatologicky, v zmysle diferenciácie nádoru a proliferačnej aktivity hodnotenej Ki-67 indexom, sa jednalo väčšinou o nádory G1, v G2 skupine sa nachádzali štyri pacienti. To zodpovedá zloženiu pacientov vo svetových randomizovaných štúdiách zaberajúcich sa liečbou jednotlivými SSA, ako PROMID a CLARINET [11–13]. Najčastejším nežiadúcim účinkom v súbore našich pacientov bola hnačka, ktorá ale odoznela pár dní po podaní SSA. Čo sa týka prítomnosti cholecystolitiázy, 13 pacientov v období pred dia­gnostikovaním NET podstúpilo cholecystektómiu. Zvyšní traja podstúpili ultrasonografiu, u jedného bola prítomná asymptomatická cholecystolitiáza.

Vo svetovej literatúre je dostupných niekoľko štúdií zaoberajúcich sa trvaním dia­gnostického procesu. Napr. v štúdií Basuroya et al stanovili priemernú dobu od objavenia sa prvých príznakov po stanovenie správnej dia­gnózy 53,8 mesiacov. V tejto štúdií vyšetrili 229 pacientov s NET [13]. V ďalšej štúdii realizovanej Basuroyom porovnávali dĺžku dia­gnostického procesu u pacientov s pankreatickými NET oproti pacientom s inými gastrointestinálnymi NET. U pacientov s pankreatickými NET bol medián trvania 24 mesiacov, u pacientov s ostatnými typmi NET to bolo 36 mesiacov [14].

Priemerná dĺžka trvania dia­gnostic­kého procesu v našom súbore bola 10,5 me­siaca. Najdlhší interval trval 3 roky. Najkratší bol u náhodne zistených nádoroch, resp. metastáz u asymptomatických pacientov, ktorým sa dia­gnostickým procesom podarilo stanoviť origo NET. To je pravdepodobne príčina kratšieho trvania dia­gnostického procesu v porovnaní s údajmi udávanými vo svetovej literatúre.

Ďalšou z hypotéz bolo, že SSA inhibičným vplyvom na gastrointestinálne hormóny znižujú vstrebávanie vitamínov rozpustných v tukoch. Najprv sme sa zamerali na vitamín D. Vyšetrili sme celkovo 16 našich pacientov. Hladina vitamínu D sa pohybovala v rozmedzí 12,2 – 55,8 ng/ml. U 13 (81,25 %) pacientov bola prítomná hypovitaminóza vitamínu D. Vzhľadom k týmto výsledkom sme teda ďalej predpokladali, že ak je u pacientov prítomná hypovitaminóza vitamínu D, môže byť u týchto pacientov narušená aj rovnováha kalciovo-fosfátového metabolizmu. Vyšetrili sme teda hladinu kalcia, fosforu a parathormónu u všetkých našich pacientov. Tieto hladiny však boli normálne u všetkých našich pacientov, a teda túto hypotézu sme nepotvrdili.
O vzťahu deficitu vitamínov rozpustných v tukoch a liečby SSA je dostupný len jeden článok publikovaný v Aliment Pharmacol Ther. V tejto Fiebrichovej et al štúdii sa zamerali na pacientov s akromegáliou a karcinoidovým syndrómom liečených dlhodobými SSA. Do štúdie zahrnuli 54 pacientov, 19 s akromegáliou a 35 s karcinoidovým syndrómom. U pacientov vyšetrovali plazmatické koncentrácie vitamínu A (retinolu), D, E a K. Priemerná doba liečby SSA bola 48 mesiacov, min. však museli byť pacienti nastavení na túto liečbu 18 mesiacov. Výsledky boli prekvapivé. Abnormálne nízka hladina aspoň jedného zo štyroch vitamínov rozpustných v tukoch bola prítomná u 78 % pacientov. Najčastejšie bol prítomný deficit vitamínu K1. Deficit vitamínu D bol prítomný u 28 % pacientov. U 12 % pacientov s prítomným deficitom vitamínu K1 bol prítomný predĺžený protrombínový čas. Vzťah medzi dĺžkou liečby, dávkou SSA a závažnosť deficitu vitamínov sa nepreukázal [15].

Problémom v našej práci bolo, že v bio­chemickom laboratóriu UN Martin nemáme k dispozícii stanovenie hladiny vitamínu K, A a E. Deficit vitamínu A ani E sme sa rozhodli neskúmať a nezahrnuli sme ich do našej práce. Čo sa týka prevalencie deficitu vitamínu D, tá bola v našom súbore značne vyššia.

Posledným cieľom bolo stanovenie prevalencie poruchy glukózového metabolizmu (hladiny glykémie nalačno) u pacientov liečených SSA. Hladina glykémie nalačno sa u našich pacientov pohybovala od 4,5 po 7,6 mmol/l. Celkovo sedem (teda 43,76 %) pacientov z nášho súboru malo zvýšenú hladinu glukózy v krvi.

V dostupnej literatúre sa porucha glukózovej tolerancie a rozvoj diabetes mellitus pokladá za veľmi zriedkavý nežiadúci účinok liečby SSA. Mechanizmus tohto účinku vyplýva z prechodnej inhibície inzulínovej sekrécie [16,17].

Limitácie našej práce spočívajú v relatívne malom počte pacientov, heterogenite súboru a absencie kontrolnej skupiny k porovnaniu hladín vitamínu D a glykémií.

Záver

SSA sú bežne používané v paliatívnej liečbe GEP-NET. Z výsledkov našej práce vyplýva, že pacienti s NET liečenými SSA sú pacienti, ktorí pri dobrej odpovedi na liečbu prežívajú relatívne dlho. Liečba týmito preparátmi prináša určité úskalia, na ktoré treba myslieť. Preto by títo pacienti mali byť pravidelne dispenzarizovaní u internistov, gastroenterológov a onkológov. Výsledky našej práce poukázali na relatívne vysokú prevalenciu hypovitaminózy D (u 81,25 % pacientov). Taktiež sme u značnej časti pacientov dokázali zvýšenú hladinu glykémie nalačno.
Vo všeobecnosti sa však dá povedať, že liečba SSA je bezpečná a má minimálne nežiaduce účinky. Najdôležitejšie je na možnosť týchto nežiaducich účinkov myslieť, preto by pacienti nastavení na liečbu SSA mali aspoň 1× ročne podstúpiť štandardné bio­chemické vyšetrenie krvi, vyšetrenie hladiny vitamínu D, elektrokardiografické vyšetrenie a abdominálnu ultrasonografiu.
 
 
Doručené/Submitted: 12. 6. 2020
Prijaté/Accepted: 15. 7. 2020
 
MUDr. Peter Bánovčin, PhD.
Interná klinika gastroenterologická
JLF UK a UN Martin
Kollárova 2
036 01 Martin
Slovenská republika
pbanovcin@gmail.com

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Literatura

1. Kloppel G, Perren A, Heitz PU et al. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors: the WHO classification. Ann N Y Acad Sci 2004; 1014: 13–27. doi: 10.1196/annals.1294.002.
2. Hyrdel R. Endokrinné nádory tráviaceho traktu. In: Hrnčiar J et al. Endokrinné a hormonálno-metabolické choroby: ich racionálna dia­gnostika a komplexná liečba. Banská Bystrica: CentroMedian 2000: 171–194.
3. Yao JC, Hassan M, Phan A et al. One hundred years after “carcinoid” epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008; 26 (18): 3063–3072. doi: 10.1200/JCO.2007.15.4377.
4. Lamberts SW, Krenning E, Reubi JC. The role of somatostatin and its analogs in the dia­gnosis and tretamnet of tumors. Endocr Rev 1991; 12 (4): 450–482. doi: 10.1210/edrv-12-4-450.
5. Oberg K. Somatostatin analog octreotide LAR in gastro-entero-pancreatic tumors. Expert Rev Anticancer Ther 2009; 9 (5): 557–566. doi: 10.1586/era.09.26.
6. Öberg K, Ferone D, Kaltsas G et al. ENETS consensus guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors: bio­therapy. Neuroendocrinology 2009; 90 (2): 209–213. doi: 10.1159/000183751.
7. Caplin ME, Pavel M, Ćwikła JB et al. Anti-tumour effects of lanreotide for pancreatic and intestinal neuroendocrine tumours: the CLARINET open-label extension study. Endocr Relat Cancer 2016; 23 (3): 191–199. doi: 10.1530/ERC-15-0490.
8. Kulke MH. Somatostatin analogues in neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw 2016; 14 (3): 241–242. doi: 10.6004/jnccn.2016.0029.
9. Modlin IM, Pavel M, Kidd M et al. Review article: somatostatin analogues in the treatment of the gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31 (2): 169–188. doi: 10.1111/j.1365- 2036.2009.04174.x.
10. Massironi S, Conte D, Rossi RE. Somatostatin analogues in functioning gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: literature review, clinical recommendations and schedules. Scand J Gastroenterol 2015; 51 (1): 513–523. doi: 10.3109/00365521.2015.1115117.
11. Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009; 27 (28): 4656–4663. doi: 10.1200/JCO.2009.22.8510.
12. Rubin J, Ajani J, Schirmer W et al. Octreotide acetate long-acting formulation versus open-label subcutaneous octreotide acetate in malignant carcinoid syndrome. J Clin Oncol 1999; 17 (2): 600–606. doi: 10.1200/JCO.1999.17. 2.600.
13. Basuroy R, Bouvier C, Ramage JK et al. Delays and routes to dia­gnosis of neuroendocrine tumours. BMC Cancer 2018; 18 (1): 1122. doi: 10.1186/s12885-018-5057-3.
14. Basuroy R, Bouvier C, Ramage JK et al. Presenting symptoms and delay in dia­gnosis of gastrointestinal and pancreatic neuroendocrine tumours. Neuroendocrinology 2018; 107 (1):  42–49. doi: 10.1159/000488510.
15. Fiebrich HB, van den Berg G, Kema IP et al. Deficiencies in fat-soluble vitamins in long-term users of somatostatin analogue.  Aliment Pharmacol Ther 2010; 32 (11–12):  1398–1404. doi: 10.1111/j.1365-2036.2010.044 79.x.
16. Grasso LF, Auriemma RS, Pivonello R et al. Adverse events associated with somatostatin analogs in acromegaly. Expert Opin Drug Saf 2015; 14 (8): 121–126. doi: 10.1517/14740338.2 015.1059817.
17. O’Toole D, Ducreux M, Bommelaer G et al. Treatment of carcinoid syndrome: a prospective crossover evaluation of lanreotide versus octreotide in terms of efficacy, patient acceptability, and tolerance. Cancer 2000; 88 (4): 770–776. doi: 10.1002/ (sici) 1097-0142 (20000215) 88: 4<770:: aid-cncr6>3.0.co; 2-0.