Nepřihlášený uživatel
přihlásit se / registrovat

Gastroenterologie
a hepatologie

Gastroenterology and Hepatology

Čes a Slov Gastroent a Hepatol 2007; 61(4): 217-220.

Nádorový marker M2-pyruvát kináza v diferenciální diagnostice chronické pankreatitidy a karcinomu pankreatu

Ivo Novotný1, Petr Dítě2,3, Milan Dastych4, Anna Žáková5, Jan Trna4, Hana Novotná6, Hana Nechutová5

+ Pracoviště

Souhrn


Úvod: Předložená práce je příspěvkem k možnosti velice obtížné diferenciální diagnostiky mezi pankreatickým karcinomem a chronickou pankreatitidou, zvláště v případech, kdy karcinom pankreatu vznik v terénu chronické pankreatitidy.

Cíl studie: V současnosti je zřejmě nejpřesnějším diagnostickým přístupem kombinace zobrazovacích metod a pod endosonografií provedená pankreatická biopsie. Avšak ani tento přístup není postupem, kdy negativní nález nádor vylučuje, a nepochybně je postupem invazivním, tj. jeho provedení musí být po splnění kritérií jak endoskopických, tak kritérií umožňujících odběr tkáně bioptickou jehlou.

Materiál a metodika: Nádorové markery krevního séra jsou sice používány, ale i zde je limitací jejich senzitivita, která je většinou v rozmezí 60-70 %. V našem souboru jsme u osob s chronickou pankreatitidou, různým gradingem pankreatického karcinomu a u osob, kde pankreatický karcinom vznikl v terénu chronické pankreatitidy, vyšetřili v krevní plazmě M2-pyruvát kinázu, která jako marker přítomného nádorového bujení se ve zvýšeném množství nachází obecně u nádorů gastrointestinálního traktu. Nalezli jsme její významně zvýšení u pokročilých forem pankreatického nádoru oproti nemocným s chronickou pankreatitidou a stejně tak statisticky významně byla M2-PK zvýšena u osob s karcinomem pankreatu v terénu chronické pankreatitidy.

Závěr: Z našich výsledků lze uzavřít, že stanovení M2-PK napomáhá v rozlišení mezi pankreatickým karcinomem a chronickou pankreatitidou, zvláště v případě, že změny morfologie žlázy jsou fokální, a imitují tak pankreatický karcinom.

Klíčová slova: chronická pankreatitida - pankreatický karcinom - M2-pyruvát kináza.

Diagnostika časných stadií pankreatického karcinomu je stále neobyčejně svízelná, stejně tak jako rozlišení mezi chronickou pankreatitidou a karcinomem pankreatu. Ve světě, Českou republiku nevyjímaje, patří nádory zažívacího traktu mezi nádory nejčastější. I když incidence a prevalence pankreatického karcinomu je výrazně nižší, než je tomu u karcinomu například kolorektálního, procento osob přežívajících 5 let od stanovení diagnózy je u nemocných s pankreatickým karcinomem velice nízké. Přitom požadavek časné a přesné diagnózy onemocnění je jedním ze základních faktorů jak výše uvedené nepříznivé skutečnosti ovlivnit.

Jednou z teoretických možností je využívat v diagnostickému armamentariu nádorové markery, avšak využití limituje jejich nízká senzitivita. Proto v diagnostice největší výtěžnost mají ty metody, které odhalují morfologicky rozsahem nejmenší nádorová ložiska a umožňují cílenýbioptický odběr tkáně. Mezi tyto metody nepochybně patří endoskopická ultrasonografie s cílenou biopsií. Limitací je velikost nádoru, leze menší 1,0 cm v průměru a jsou již obtížně průkazné.

Chronická pankreatitida patří mezi onemocnění, která byla jednoznačně zařazena mezi rizikové faktory pankreatického karcinomu. V praxi to znamená, že se setkáváme s nemocnými, u nichž v terénu chronické pankreatitidy vznikl pankreatický karcinom. Z tohoto pohledu diferenciální diagnostika mezi chronickou pankreatitidou a pankreatickým karcinomem je zásadní, avšak realizace tohoto rozlišení je nadmíru obtížná.

Mezi nádorové markery, které jsou zvýšeny u osob s karcinomem slinivky břišní, patří M2-pyruvát kináza (M2-PK), poprvé popsaná již v roce 1985 Eigenbrodtem(1,2) jako tzv. tumor-metabolom, charakterizovaný závislostí své exprese na metabolických změnách buněk. M2-PK je identifikovatelná ve všech proliferujících buňkách, jako jsou embryonální i dospělé kmenové buňky, zvláště pak buňky nádorové(4). Tetramerická forma PK je součástí nitrobuněčného glykolytického komplexu, který vede ke konverzi glukózy na laktát(5). V nádorových buňkách je vždy predominantní forma dimerická, a právě tato forma je označena jako M2-PK. Dimerická forma je přeměněna na tetramerickou formu jako důsledek pochodů glykolytických, glutaminolýzy, degradace glutaminu na laktát a zvýšené přítomnosti změn metabolizmu fosfátů(6).

Při nedostatku kyslíku v tkáni je M2-PK reaktivnována na formu tetramerickou inhibici metabolizmu glutaminu.

Z tohoto pohledu může M2-PK být citlivým senzorem, který reaguje a umožňuje nádorovým buňkám přizpůsobit se různým nutričním a oxidativním stimulům(7).

Stanovení M2-PK je možné jednak v krevní plazmě, kdy krev je odebrána do EDTA, anebo ve stolici(8).

Řada studií popsala zvýšení M2-PK u nemocných s pankreatickým karcinomem(9-12). Cílem prospektivní studie bylo pokusit se využít tohoto nádorového markeru u osob s chronickou pankreatitidou a pankreatickým karcinomem jako markeru diferenciální diagnostiky.

Materiál a metodika

Do hodnoceného souboru bylo zařazeno celkem 133 osob, z nichž 20 osob tvořilo kontrolní skupinu zdravých jedinců, u 20 osob byla dle ERCP a Cambridgské klasifikace diagnostikována chronická pankreatitida III.-IV. , u 31 osob byl histologicky verifikován karcinom slinivky břišní I. až II. a u 40 osob pankreatický karcinom III. až IV . U 12 osob, které byly dlouhodobě sledovány jako chronická pankreatitida (minimálně po dobu 5 let), došlo terminálně ke vzniku pankreatického karcinomu. Diagnóza pankreatického karcinomu byla u všech nemocných verifikována histologicky vesměs se jednalo o duktální typ karcinomu. Průměrný věk souboru činil 62 let (± 14 let).

V souboru nebyly vyhodnoceny vzorky krevní plazmy se zřejmou hemolýzou, která výsledek stanovení M2-PK ovlivňuje, stejně tak jako hyperlipidémie. V hodnoceném souboru nebyly zařazeny osoby s diabetickou nefropatií, chronickým kardiálním selháním, revmatickými nemocemi nebo nespecifickými střevními záněty. M2-PK byla stanovena v EDTA krevním séru metodou imunoassay(2). Statistické hodnocení bylo provedeno testem Wilcoxonovým a testem Manna-Whitney.

Výsledky
CSGH

M2-PK v EDTA krevním séru byla nalezena u osob s pankreatickým karcinomem a vzdálenými metastázemi grade III.- IV. činila 96 U/ml, s rozptylem ±19,1 U/ml. U nemocných s pankreatickým karcinomem stadia I.-II. nalezli statisticky významně nižší hladinu - 39 ± 21,3 U/ml, statistická odlišnost byla na hladině významnosti p < 0,01. Hladina M2-PK u osob s chronickou pankreatitidou byla statisticky významně nižší než u osob s karcinomem pankreatu grade III.-IV., činila 44 ± 19,9 U/ml (p < 0,01), ale nelišila se od osob s karcinomem pankreatu grade I.-II. osob vyšetřených jako kontrolní skupina hladina M2-PK činila 10,0 ± 17,4 U/ml a statisticky se odlišovala jak od osob s karcinomem pankreatu grade III.-IV. (p < 0,001), tak od osob s karcinomem pankreatu grade I.-II. s chronickou pankreatitidou (p < 0,05).

U osob s diagnózou karcinomu pankreatu v terénu chronické pankreatitidy byla průměrná hladina M2-PK vysoká, činila 74,0 ± 22,4 U/ml, nelišila se statisticky však od pankreatického karcinomu grade III.-IV (tab. 1).

Diskuze

Řada prací(11,12) prokázala existenci dobré specificity (90 %) i senzitivity (80 %) zvýšené hladiny M2-PK u osob s pankreatickým karcinomem, ale i obecně u gastrointestinálních nádorů(13-16). Diagnostickým problémem bývá odlišení mezi zánětlivým a nádorovým postižením slinivky břišní, zvláště pak rozlišení těchto stavů u osob, kde nádor vznikl v terénu chronického zánětu.

Cerwenka et al. (9) v roce 1999 popsali změny M2-PK u osob s nádorovým onemocněním pankreatu v závislosti na gradingu nádoru. Nemocní s nálezem pankreatického karcinomu grade III. až IV, tj. s metastázami měli vyšší hladinu M2-PK než nemocní bez metastáz. Přitom neprokázali takovouto korelaci při stanovení CA 19-9, resp. CEA antigenu. Hardt et al.(17) sledovali plazmatickou hladinu M2-PK u osob s chronickou pankreatitidou a u osob s pankreatickým karcinomem. Nalezli významnou statistickou odlišnost mezi osobami s karcinomem pankreatu a kontrolní skupinou zdravých osob i ve srovnání s osobami s chronickou pankreatitidou. Nevýhodou uvedených studií jsou malé počty vyšetřených osob - pouze 14 osob s karcinomem pankreatu.

Podobně vysokou statistickou rozdílností hladin M2-PK u osob s cholecystolithiázou a osob s karcinomem pankreatu nalezl Siriwardanou et al.(10), který nálezy koreloval se změnou CA 19-9. Autor doporučuje kombinaci těchto dvou stanovení, čímž lze dosáhnout vyšší diagnostické přesnosti karcinomu pankreatu. Ventrucci et al.(12) sice nalezl velmi nízkou specificitu M2-PK, avšak tento marker byl hodnocen i u osob s akutní pankreatitidou, chronickou pankreatitidou, cystickým nádory, neuroendokrinními nádory a řadou benigních nemocí, které sloužily jako kontrolní skupina.

V naší studii jsme potvrdili nálezy těch autorů, kteří zjistili statisticky významnou odlišnost hladiny M2-PK mezi kontrolní skupinou zdravých osob a nemocnými s pankreatickým karcinomem, resp. mezi kontrolní skupinou a nemocnými s chronickou pankreatitidou. Stanovení M2-PK však statisticky významně odlišuje nemocné s pankreatickým karcinomem dle stadia nádoru, nemocní s metastázami mají nejvyšší hladiny M2-PK, od osob s chronickou pankreatitidou. Konečně prioritním je naše zjištění u osob, které byly minimálně 5 let léčeny jako chronická pankreatitida a u nichž byl terminálně prokázán pankreatický karcinom, že u těchto osob dochází k dramatickému zvýšení M2-PK, tj. M2-PK je vhodným markerem při sledování dynamiky případné karcinogeneze u osob s dlouhodobě diagnostikovanou chronickou pankreatitidou.

V současné době neexistuje efektivní screening pankreatického karcinomu. Pozornost se proto obrací na vyhledávání a depistáž rizikových skupin obyvatelstva.

Mezi rizikové stavy patří chronická pankreatitida. Proto systematické sledování osob s chronickou pankreatitidou metodami morfologickými i biochemickými je středem zájmu pankreatologů. Nádorový marker M2-PK, sledování jeho dynamiky je jedním z možných markerů sledování vývoje změn od chronické pankreatitidy do eventuálního stadia pankreatického karcinomu. Naše nálezy svědčí pro významně rozdílné hodnoty M2-PK v plazmě u osob s chronickou pankreatitidou a karcinomem pankreatu, proto se nám jeví jako užitečné jednoroční intervaly sledování osob s chronickou pankreatitidou včetně stanovení markeru M2-PK.

Literatura
  • 1. Egenbrodt E , Reinacher M , Scheefers-Borchel U, et al. Double role for pyruvate kinase type M2 in the expansion of phosphometabolite pools found in tumour cells. Critical Rev Oncogenesis 1992; 3: 91-115.
  • 2. Eigenbrodt E, Basenau D, Holthusen S, et al. Quantification of Tumour type M2 pyruvate kinase (TUM2-PK) in human carcinomas. Anticancer Res 1997; 17: 3153-3156.
  • 3. Eigenbrodt E, Gerbracht U, Mazurek S, et al. Carbohydrate metabolism and neoplasia: new perspectives for diagnosis and therapy. In: Prestlow T, editors. Biochemical and molecular aspects of selected cancers. New York: Academic Press 1994; 11-385.
  • 4. Becker ME, Stracke ML, Liotta LA, Schiflfmann E. Glycolysis as primary energy source in tumour cell chemotaxis. J Natl. Cancer Inst 1990; 82: 1836-1840.
  • 5. Board M, Humm S, Newsholme EA. Maximum activities of key enzymes of glycolysis, glutaminolysis, pentose phosphate pathway and tricarboxylic acid cycle in normal, neoplastic and suppressed cells. Biochem J 1990; 265: 503-509.
  • 6. McKeehan WL. Glycolysis, glutaminolysis and cell proliferation. Cell Biol Int Rep 1982; 6: 635-650.
  • 7. Kumar Y, Tapuria N, Kirmani N, Davidson BR. Tumor M2-pyruvate kinase: a gastrointestinal cancer marker. Europ J Gastroenterol and Hepatol 2007; 19: 265-276.
  • 8. Oremek GM, Gerstmeier F, Sauer-Eppel H, et al. Preanalytical problems in the measurement of tumour type pyruvate kinase (tumour M2-PK). Anticancer Res 2003; 23: 1127-1130.
  • 9. Cerwenka H, Aigner R, Bacher H. et al. TUM2-PK (pyruvate kinase type tumour M2), CA 19-9 and CEA in patients with benign, malignant and meta-stasizing pancreatic lesions. Anticancer Res 1999; 19: 849-852.
  • 10. Siriwardana HPP, King NKK, France MW. et al. Plasma tumour-M2-pyruvate kinase and serum carbohydrate antigen for the preoperative diagnosis of pancreatic cancer. B J Surg 2005; 92 (Suppl. 1): 100.
  • 11. Oremek GM, Eibenbrodt E, Raedle J, et al. Value of the serum levels of the tumour marker TUM2-PK in pancreatic cancer. Anitcancer Res 1997; 17: 3031-3034.
  • 12. Ventrucci M, Cipolla A, Racchini C, et al. Tumour M2-pyruvate kinase, a new metabolic marker for pancreatic cancer. Dig Dis Sci 2004; 49: 1149-1155.
  • 13. Schneider J., Schultze G. Comparison of tumour M2-pyruvatekinase (tumor M2-PK), carcinoembryonic antigen (CEA), carbohydrate antigen CA 19-9 and CA 72-4 in the diagnosis of gastrointestinal cancer. Anticancer Res 2003; 23: 5089-5094.
  • 14. Schulze O. The tumour marker M2-PK: an application in the diagnosis of gastrointestinal cancer. Anticancer Res 2000; 20: 4961-4964.
  • 15. Zhang B, Chen JY, Chen DD, et al. Tumour type M2 pyruvate kinase expression in gastric cancer, colorectal cancer and controls. World J Gastroenterol 2004; 10: 1643-1646.
  • 16. Hugo F, Fischer G, Eigenbrodt E. Quantitative detection ot tumour M2-PK in serum and plasma. Anticancer Res 1999; 19: 2753-2757.
  • 17. Hardt PD, Ngoumou BK, Rupp J, et al. Tumour M2-pyruvate kinase: a promising tumour marker in the diagnosis of gastro-intestinal cancer. Anticancer Res 2000; 20: 4965-4968.

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Kreditovaný autodidaktický test