Anonymous User
Login / Registration

Gastroenterologie
a hepatologie

Gastroenterology and Hepatology

Čes a Slov Gastroent a Hepatol 2007; 61(4): 217-220.

Tumorous marker M2-pyruvate kinase in diferential diagnosis of chronic pancreatitis and pancreatic carcinoma

Ivo Novotný1, Petr Dítě Orcid.org  2,3, Milan Dastych Orcid.org  4, Anna Žáková Orcid.org  5, Jan Trna Orcid.org  4, Hana Novotná Orcid.org  6, Hana Nechutová Orcid.org  5

+ Affiliation

Summary

Summary

Novotný I, Dítě P, Dastych M, Žákova A, Trna J, Novotná H, Nechutová H. Tumorous marker M2-pyruvate kinase in diferential diagnosis of chronic pancreatitis and pancreatic carcinoma

Introduction: The aim of this paper is a contribution to the difficult diferential diagnosis between chronic pancreatitis and pancreatic carcinoma particularly in cases when pancreatic carcinoma grows in the field of chronic pancreatitis.

The aim of the study: The most useful diagnostic approach is a combination of imaging methods and EUS guided pancreatic biopsybut, negative results does not exclude cancer. This invasive procedure needs to be fulfiled by 1 criteria for endoscopy and biopsy.

Material and methods: Serum tumorous markers are often used for diagnosis but they have limited sensitrivity to 60-70 %. M2-pyruvate kinase is presented in various types of gastrointestinal tumours. M2PK was estimated in a group of chronic pancreatitis, further in a group of pancreatic carcinoma with different grading and in group of pancreatic carcinoma on the basis of chronic pancreatitis. Significant increasing of M2PK was found in advanced cases of pancreatic carcinoma and in pancreatic cancer on the basis of chronic pancreatitis on the contrary only to the chronic pancreatitis as well.

Conclusion: M2PK estimation is a contribution to the diferentiation between pancreatic cancer and chronic pancreatitis above all when the pancreatic changes are focal and looks like pancreatic carcinoma.

Key words: chronic pancreatitis - pancreatic cancer - M2-pyruvate kinase.

Diagnostika časných stadií pankreatického karcinomu je stále neobyčejně svízelná, stejně tak jako rozlišení mezi chronickou pankreatitidou a karcinomem pankreatu. Ve světě, Českou republiku nevyjímaje, patří nádory zažívacího traktu mezi nádory nejčastější. I když incidence a prevalence pankreatického karcinomu je výrazně nižší, než je tomu u karcinomu například kolorektálního, procento osob přežívajících 5 let od stanovení diagnózy je u nemocných s pankreatickým karcinomem velice nízké. Přitom požadavek časné a přesné diagnózy onemocnění je jedním ze základních faktorů jak výše uvedené nepříznivé skutečnosti ovlivnit.

Jednou z teoretických možností je využívat v diagnostickému armamentariu nádorové markery, avšak využití limituje jejich nízká senzitivita. Proto v diagnostice největší výtěžnost mají ty metody, které odhalují morfologicky rozsahem nejmenší nádorová ložiska a umožňují cílenýbioptický odběr tkáně. Mezi tyto metody nepochybně patří endoskopická ultrasonografie s cílenou biopsií. Limitací je velikost nádoru, leze menší 1,0 cm v průměru a jsou již obtížně průkazné.

Chronická pankreatitida patří mezi onemocnění, která byla jednoznačně zařazena mezi rizikové faktory pankreatického karcinomu. V praxi to znamená, že se setkáváme s nemocnými, u nichž v terénu chronické pankreatitidy vznikl pankreatický karcinom. Z tohoto pohledu diferenciální diagnostika mezi chronickou pankreatitidou a pankreatickým karcinomem je zásadní, avšak realizace tohoto rozlišení je nadmíru obtížná.

Mezi nádorové markery, které jsou zvýšeny u osob s karcinomem slinivky břišní, patří M2-pyruvát kináza (M2-PK), poprvé popsaná již v roce 1985 Eigenbrodtem(1,2) jako tzv. tumor-metabolom, charakterizovaný závislostí své exprese na metabolických změnách buněk. M2-PK je identifikovatelná ve všech proliferujících buňkách, jako jsou embryonální i dospělé kmenové buňky, zvláště pak buňky nádorové(4). Tetramerická forma PK je součástí nitrobuněčného glykolytického komplexu, který vede ke konverzi glukózy na laktát(5). V nádorových buňkách je vždy predominantní forma dimerická, a právě tato forma je označena jako M2-PK. Dimerická forma je přeměněna na tetramerickou formu jako důsledek pochodů glykolytických, glutaminolýzy, degradace glutaminu na laktát a zvýšené přítomnosti změn metabolizmu fosfátů(6).

Při nedostatku kyslíku v tkáni je M2-PK reaktivnována na formu tetramerickou inhibici metabolizmu glutaminu.

Z tohoto pohledu může M2-PK být citlivým senzorem, který reaguje a umožňuje nádorovým buňkám přizpůsobit se různým nutričním a oxidativním stimulům(7).

Stanovení M2-PK je možné jednak v krevní plazmě, kdy krev je odebrána do EDTA, anebo ve stolici(8).

Řada studií popsala zvýšení M2-PK u nemocných s pankreatickým karcinomem(9-12). Cílem prospektivní studie bylo pokusit se využít tohoto nádorového markeru u osob s chronickou pankreatitidou a pankreatickým karcinomem jako markeru diferenciální diagnostiky.

Materiál a metodika

Do hodnoceného souboru bylo zařazeno celkem 133 osob, z nichž 20 osob tvořilo kontrolní skupinu zdravých jedinců, u 20 osob byla dle ERCP a Cambridgské klasifikace diagnostikována chronická pankreatitida III.-IV. , u 31 osob byl histologicky verifikován karcinom slinivky břišní I. až II. a u 40 osob pankreatický karcinom III. až IV . U 12 osob, které byly dlouhodobě sledovány jako chronická pankreatitida (minimálně po dobu 5 let), došlo terminálně ke vzniku pankreatického karcinomu. Diagnóza pankreatického karcinomu byla u všech nemocných verifikována histologicky vesměs se jednalo o duktální typ karcinomu. Průměrný věk souboru činil 62 let (± 14 let).

V souboru nebyly vyhodnoceny vzorky krevní plazmy se zřejmou hemolýzou, která výsledek stanovení M2-PK ovlivňuje, stejně tak jako hyperlipidémie. V hodnoceném souboru nebyly zařazeny osoby s diabetickou nefropatií, chronickým kardiálním selháním, revmatickými nemocemi nebo nespecifickými střevními záněty. M2-PK byla stanovena v EDTA krevním séru metodou imunoassay(2). Statistické hodnocení bylo provedeno testem Wilcoxonovým a testem Manna-Whitney.

Výsledky
CSGH

M2-PK v EDTA krevním séru byla nalezena u osob s pankreatickým karcinomem a vzdálenými metastázemi grade III.- IV. činila 96 U/ml, s rozptylem ±19,1 U/ml. U nemocných s pankreatickým karcinomem stadia I.-II. nalezli statisticky významně nižší hladinu - 39 ± 21,3 U/ml, statistická odlišnost byla na hladině významnosti p < 0,01. Hladina M2-PK u osob s chronickou pankreatitidou byla statisticky významně nižší než u osob s karcinomem pankreatu grade III.-IV., činila 44 ± 19,9 U/ml (p < 0,01), ale nelišila se od osob s karcinomem pankreatu grade I.-II. osob vyšetřených jako kontrolní skupina hladina M2-PK činila 10,0 ± 17,4 U/ml a statisticky se odlišovala jak od osob s karcinomem pankreatu grade III.-IV. (p < 0,001), tak od osob s karcinomem pankreatu grade I.-II. s chronickou pankreatitidou (p < 0,05).

U osob s diagnózou karcinomu pankreatu v terénu chronické pankreatitidy byla průměrná hladina M2-PK vysoká, činila 74,0 ± 22,4 U/ml, nelišila se statisticky však od pankreatického karcinomu grade III.-IV (tab. 1).

Diskuze

Řada prací(11,12) prokázala existenci dobré specificity (90 %) i senzitivity (80 %) zvýšené hladiny M2-PK u osob s pankreatickým karcinomem, ale i obecně u gastrointestinálních nádorů(13-16). Diagnostickým problémem bývá odlišení mezi zánětlivým a nádorovým postižením slinivky břišní, zvláště pak rozlišení těchto stavů u osob, kde nádor vznikl v terénu chronického zánětu.

Cerwenka et al. (9) v roce 1999 popsali změny M2-PK u osob s nádorovým onemocněním pankreatu v závislosti na gradingu nádoru. Nemocní s nálezem pankreatického karcinomu grade III. až IV, tj. s metastázami měli vyšší hladinu M2-PK než nemocní bez metastáz. Přitom neprokázali takovouto korelaci při stanovení CA 19-9, resp. CEA antigenu. Hardt et al.(17) sledovali plazmatickou hladinu M2-PK u osob s chronickou pankreatitidou a u osob s pankreatickým karcinomem. Nalezli významnou statistickou odlišnost mezi osobami s karcinomem pankreatu a kontrolní skupinou zdravých osob i ve srovnání s osobami s chronickou pankreatitidou. Nevýhodou uvedených studií jsou malé počty vyšetřených osob - pouze 14 osob s karcinomem pankreatu.

Podobně vysokou statistickou rozdílností hladin M2-PK u osob s cholecystolithiázou a osob s karcinomem pankreatu nalezl Siriwardanou et al.(10), který nálezy koreloval se změnou CA 19-9. Autor doporučuje kombinaci těchto dvou stanovení, čímž lze dosáhnout vyšší diagnostické přesnosti karcinomu pankreatu. Ventrucci et al.(12) sice nalezl velmi nízkou specificitu M2-PK, avšak tento marker byl hodnocen i u osob s akutní pankreatitidou, chronickou pankreatitidou, cystickým nádory, neuroendokrinními nádory a řadou benigních nemocí, které sloužily jako kontrolní skupina.

V naší studii jsme potvrdili nálezy těch autorů, kteří zjistili statisticky významnou odlišnost hladiny M2-PK mezi kontrolní skupinou zdravých osob a nemocnými s pankreatickým karcinomem, resp. mezi kontrolní skupinou a nemocnými s chronickou pankreatitidou. Stanovení M2-PK však statisticky významně odlišuje nemocné s pankreatickým karcinomem dle stadia nádoru, nemocní s metastázami mají nejvyšší hladiny M2-PK, od osob s chronickou pankreatitidou. Konečně prioritním je naše zjištění u osob, které byly minimálně 5 let léčeny jako chronická pankreatitida a u nichž byl terminálně prokázán pankreatický karcinom, že u těchto osob dochází k dramatickému zvýšení M2-PK, tj. M2-PK je vhodným markerem při sledování dynamiky případné karcinogeneze u osob s dlouhodobě diagnostikovanou chronickou pankreatitidou.

V současné době neexistuje efektivní screening pankreatického karcinomu. Pozornost se proto obrací na vyhledávání a depistáž rizikových skupin obyvatelstva.

Mezi rizikové stavy patří chronická pankreatitida. Proto systematické sledování osob s chronickou pankreatitidou metodami morfologickými i biochemickými je středem zájmu pankreatologů. Nádorový marker M2-PK, sledování jeho dynamiky je jedním z možných markerů sledování vývoje změn od chronické pankreatitidy do eventuálního stadia pankreatického karcinomu. Naše nálezy svědčí pro významně rozdílné hodnoty M2-PK v plazmě u osob s chronickou pankreatitidou a karcinomem pankreatu, proto se nám jeví jako užitečné jednoroční intervaly sledování osob s chronickou pankreatitidou včetně stanovení markeru M2-PK.

Literatura
  • 1. Egenbrodt E , Reinacher M , Scheefers-Borchel U, et al. Double role for pyruvate kinase type M2 in the expansion of phosphometabolite pools found in tumour cells. Critical Rev Oncogenesis 1992; 3: 91-115.
  • 2. Eigenbrodt E, Basenau D, Holthusen S, et al. Quantification of Tumour type M2 pyruvate kinase (TUM2-PK) in human carcinomas. Anticancer Res 1997; 17: 3153-3156.
  • 3. Eigenbrodt E, Gerbracht U, Mazurek S, et al. Carbohydrate metabolism and neoplasia: new perspectives for diagnosis and therapy. In: Prestlow T, editors. Biochemical and molecular aspects of selected cancers. New York: Academic Press 1994; 11-385.
  • 4. Becker ME, Stracke ML, Liotta LA, Schiflfmann E. Glycolysis as primary energy source in tumour cell chemotaxis. J Natl. Cancer Inst 1990; 82: 1836-1840.
  • 5. Board M, Humm S, Newsholme EA. Maximum activities of key enzymes of glycolysis, glutaminolysis, pentose phosphate pathway and tricarboxylic acid cycle in normal, neoplastic and suppressed cells. Biochem J 1990; 265: 503-509.
  • 6. McKeehan WL. Glycolysis, glutaminolysis and cell proliferation. Cell Biol Int Rep 1982; 6: 635-650.
  • 7. Kumar Y, Tapuria N, Kirmani N, Davidson BR. Tumor M2-pyruvate kinase: a gastrointestinal cancer marker. Europ J Gastroenterol and Hepatol 2007; 19: 265-276.
  • 8. Oremek GM, Gerstmeier F, Sauer-Eppel H, et al. Preanalytical problems in the measurement of tumour type pyruvate kinase (tumour M2-PK). Anticancer Res 2003; 23: 1127-1130.
  • 9. Cerwenka H, Aigner R, Bacher H. et al. TUM2-PK (pyruvate kinase type tumour M2), CA 19-9 and CEA in patients with benign, malignant and meta-stasizing pancreatic lesions. Anticancer Res 1999; 19: 849-852.
  • 10. Siriwardana HPP, King NKK, France MW. et al. Plasma tumour-M2-pyruvate kinase and serum carbohydrate antigen for the preoperative diagnosis of pancreatic cancer. B J Surg 2005; 92 (Suppl. 1): 100.
  • 11. Oremek GM, Eibenbrodt E, Raedle J, et al. Value of the serum levels of the tumour marker TUM2-PK in pancreatic cancer. Anitcancer Res 1997; 17: 3031-3034.
  • 12. Ventrucci M, Cipolla A, Racchini C, et al. Tumour M2-pyruvate kinase, a new metabolic marker for pancreatic cancer. Dig Dis Sci 2004; 49: 1149-1155.
  • 13. Schneider J., Schultze G. Comparison of tumour M2-pyruvatekinase (tumor M2-PK), carcinoembryonic antigen (CEA), carbohydrate antigen CA 19-9 and CA 72-4 in the diagnosis of gastrointestinal cancer. Anticancer Res 2003; 23: 5089-5094.
  • 14. Schulze O. The tumour marker M2-PK: an application in the diagnosis of gastrointestinal cancer. Anticancer Res 2000; 20: 4961-4964.
  • 15. Zhang B, Chen JY, Chen DD, et al. Tumour type M2 pyruvate kinase expression in gastric cancer, colorectal cancer and controls. World J Gastroenterol 2004; 10: 1643-1646.
  • 16. Hugo F, Fischer G, Eigenbrodt E. Quantitative detection ot tumour M2-PK in serum and plasma. Anticancer Res 1999; 19: 2753-2757.
  • 17. Hardt PD, Ngoumou BK, Rupp J, et al. Tumour M2-pyruvate kinase: a promising tumour marker in the diagnosis of gastro-intestinal cancer. Anticancer Res 2000; 20: 4965-4968.

To read this article in full, please register for free on this website.

Benefits for subscribers

Benefits for logged users

Credited self-teaching test