Guselkumab v terapii idiopatických střevních zánětů
Milan Lukáš1
+ Pracoviště
Souhrn
Guselkumab je humánní monoklonální protilátka IgG1 s duálním protizánětlivým mechanizmem účinku spočívajícím ve vazbě na IL-23p19 podjednotku a v inhibici produkce IL-23 v myeloidních buňkách vazbou na CD64 receptor. Pozitivní výsledky v registračních studií QUASAR a GALAXI vedly k povolení guselkumabu do klinické praxe u nemocných se středně těžkou až těžkou formou ulcerózní kolitidy a Crohnovou nemocí. V těchto studiích byla také potvrzena vysoká bezpečnost léčby. Stejné dávkování u obou chorob a možnost subkutánní indukce významně odlišují guselkumab od ostatních monoklonálních protilátek této lékové skupiny.
Klíčová slova
guselkumab, anti-IL-23 terapie, idiopatické střevní záněty, ulcerózní kolitida, Crohnova nemoc
Úvod
Medikamentózní léčba u idiopatických střevních zánětů (IBD), ulcerózní kolitidy (UC) a Crohnovy nemoci (CN) prodělala v posledních 20 letech dramatický a netušený vývoj, a to především v oblasti pokročilé centrové léčby. Vedle monoklonálních protilátek byla do terapie zavedena také nová perorální léčiva: JAK inhibitory (filgotinib, tofacitinib, upadacitinib) a blokátory S1P receptoru (ozanimod, etrasimod). Vedle klinickou praxí osvědčených monoklonálních protilátek ze skupiny anti-TNFα (infliximab, golimumab, adalimumab) se ve druhé dekádě tohoto století objevily další dvě skupiny léčiv, antiintegriny (vedolizumab) a anticytokiny (ustekinumab), které se používají u obou nemocí. I když se pokročilá (AT – advanced therapy) léčba IBD významně rozšířila, přesto její efektivita není ideální, protože 30 % nemocných na ni neodpovídá vůbec a 30 % nemocných ztrácí klinickou odpověď v průběhu léčby. Hledání nových možností terapie s vyšší účinností, setrvalým efektem, vysokou bezpečností a modifikující přirozený klinický průběh IBD je stálou nutností i ve třetím decenniu tohoto století.
Teoretické poznámky
Přesně před čtvrtstoletím byl objeven nový cytokin označený jako interleukin-23 (IL-23), který se později ukázal být klíčovým v patogenezi IBD. Je logické, že právě struktura IL-23 dobře zapadá do konceptu cílené terapie u imunitně zprostředkovaných zánětlivých onemocnění. IL-23 představuje dominantní regulační cytokin schopný přeprogramovat imunitní buňky k vyvolání a udržení vysoce prozánětlivého stavu. Působí jako „hlavní spínač“ při vývoji a přetrvávání některých imunitně zprostředkovaných nemocí, především psoriatické nemoci (psoriázy a psoriatické artritidy) a IBD (Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy). Tento cytokin patří do rodiny interleukinu-12, skládá se ze dvou podjednotek IL-23p19 a IL-23p40. Myeloidní buňky, mezi které počítáme monocyty, makrofágy, dendritické buňky a kožní Langerhansovy buňky, jsou nejdůležitějšími přirozenými zdroji IL-23, které jej vytváří po aktivaci TLR (tool-like receptor) antigeny. Biologický účinek IL-23 je zajištěn vazbou na heterodimerický povrchový buněčný receptor IL-23R a IL-12Rb1. Podjednotka IL-23p19 se váže na část IL-23R, kdežto podjednotka IL-23p40 na část IL-12Rb1. Po vazbě na receptor dochází k aktivizaci signálních molekul intracelulárně především systému JAK a STAT 3/4 s následnou tvorbou prozánětlivých cytokinů („downstream signaling“). Hlavní biologické účinky IL-23 spočívají k expanzi klonu Th17 lymfocytů v poškozených tkáních (kůže, střevo) a ve zvýšené tvorbě některých prozánětlivých cytokinů IL-17A, IL-17F a IL-22. Navíc IL-23 zabraňuje diferenciaci T-regulačních lymfocytů v místě zánětu a potencuje přežívání paměťových T-buněk, a tím přispívá k chronicitě probíhajícího zánětu. Myeloidní buňky se zvýšeně vyskytují v kožních psoriatických ložiscích, v synovii kloubů u psoriatické artritidy a také ve střevní sliznici v místě aktivity IBD. Průtoková cytometrická analýza myeloidních buněk z tkáně tlustého střeva s CD i UC identifikovala CD64+ myeloidní buňky jako primární zdroj IL-23 v zanícené tkáni. Myeloidní buňky produkující IL-23 a exprimující CD64 jsou ve zvýšeném množství v zaníceném střevě a jejich počet koreluje se závažností onemocnění.
Guselkumab je plně humánní IgG1-l monoklonální protilátka obsahující nemutovaný přirozený Fc fragment. Celkový protizánětlivý účinek guselkumabu je zajištěn jednak vazbou jeho Fab fragmentu na IL-23p19, a také vazbou Fc části imunoglobulinu na FcgRI (CD64) imunokompetentních buněk. Ve studiích in vitro bylo zjištěno, že se guselkumab váže na CD64+ myeloidních buněk (monocytů a makrofágů) produkujících IL-23 zachytává uvolněný IL-23 v místě vzniku, zprostředkovává internalizaci IL-23 do kyselých intracelulárních kompartmentů, což může vést k degradaci IL-23, a tak snižuje množství tohoto regulačního cytokinu uvolňovaného extracelulárně do tkáně. Po navázání guselkumabu na CD64 dochází k internalizaci tohoto komplexu a k následné degradaci v lyzozomech. Vazba guselkumabu na CD64 neindukuje sekreci cytokinů CD64+ myeloidními buňkami.
Ačkoli všechny anti-IL-23 protilátky mají výrazný inhibiční efekt na IL-23, vykazují určité strukturální odlišnosti. Guselkumab je plně humánní IgG1 monoklonální protilátka s nativním Fc fragmentem, zatímco risankizumab a mirikizumab jsou humanizované IgG1 a IgG4 protilátky s mutovaným Fc fragmentem. Vazbu na CD64 má pouze guselkumab, kdežto risankizumab (IgG1) nebo mirikizumab (IgG4) nejsou schopny se na uvedený receptor navázat. Ve farmakokinetických studiích bylo zjištěno, že koncentrace guselkumabu ve střevě a v kůži odpovídá cca 5–15,7 % plazmatické koncentrace léčiva a maximální plazmatická koncentrace léčiva byla 8,09 mmol/ml a minimální hladina (Ctrough level) byla 1,2 mg/ml [1].
Zjištění z in vitro studií rozlišují guselkumab a risankizumab na základě jejich schopnosti vázat se na CD64. Vazba na CD64 umožnila guselkumabu dosáhnout jedinečných funkčních schopností závislých na Fc, což v konečném důsledku vedlo ke zvýšené účinnosti inhibice IL-23. Tato in vitro data podporují hypotézu, že prostřednictvím vazby na CD64 může být část dostupného guselkumabu ideálně umístěna v mikroprostředí zanícené tkáně, kde je zvýšený počet CD64+ myeloidních buněk produkujících IL-23, aby účinně neutralizovala sekreci IL-23 v jeho buněčném zdroji. Prostřednictvím vazby na CD64 může být guselkumab optimálně umístěn na rozhraní mezi buňkami produkujícími IL-23 a buňkami reagujícími na IL-23, aby se zvýšila inhibice signalizace IL-23 při léčbě imunitně zprostředkovaných onemocnění. Je náročné přímo extrapolovat in vitro pozorování na klinicky významné rozdíly u pacientů, protože neexistují žádná přímá srovnání guselkumabu a risankizumabu v klinických studiích.
Crohnova nemoc
GALAXI-2 a GALAXI-3 byly identické studie fáze 3, randomizované, dvojitě zaslepené, triple-dummy, registrační studie s head-to-head srovnáním s aktivním komparátorem (ustekinumabem) a placebem s treat-through designem u dospělých pacientů se středně až závažnou aktivní CN na 257 místech ve 40 zemích. V obou studiích byl užit tzv. treat-through design, který spočívá v tom, že odpadá re-randomizace v týdnu 12 po ukončení indukční fáze léčby. V případě „treat-through“ jsou všichni nemocní exponovaní účinné látce převedeni do udržovací fáze léčby, bez ohledu na to, zda dosáhli, nebo nedosáhli klinické odpovědi v indukční fázi léčby. Výsledky na konci studie jsou tak velmi blízké klinické praxi a také umožňují posoudit nemocné, kteří mají opožděnou terapeutickou odpověď na indukční léčbu. Zařazení pacientů do studie probíhalo randomizovaně (poměr 2: 2: 2: 1) do jedné ze čtyř léčebných skupin:
- 1. guselkumab 200 mg intravenózně v týdnech 0, 4 a 8, následně 200 mg subkutánně každé 4 týdny od týdne 12 do týdne 44;
- 2. guselkumab 200 mg intravenózně v týdnech 0, 4 a 8, pak 100 mg subkutánně každých 8 týdnů od týdne 16 do týdne 40;
- 3. ustekinumab přibližně 6 mg/kg intravenózně v týdnu 0, následně 90 mg subkutánně každých 8 týdnů od týdne 8 do týdne 40;
- 4. placebo intravenózně každé 4 týdny v týdnech 0, 4 a 8. V týdnu 12, pokud účastníci neměli klinickou odpověď na placebo, dostali zakrytou rescue terapii ustekinumabem; ostatní účastníci zůstali na svém přiřazeném režimu bez ohledu na odpověď v týdnu 12.
Do obou studií bylo zařazeno 1 048 pacientů, z nichž 1021 splnilo endoskopická kritéria (SES-CD ≥ 6) a bylo finálně hodnoceno. Celkem 10 % nemocných ze studie GALAXI-2 a 17 % pacientů ze studie GALAXI-3 předčasně (před týdnem 44) ukončilo účast ve studii. Více než polovina pacientů byla v minulosti exponována biologické léčbě a 25 % z nich mělo minimálně dva a více biologických preparátů. Primárními cíli studie byly dva kompozitní endpointy hodnotící krátkodobý a dlouhodobý efekt guselkumabu: první z nich zahrnoval klinickou odpověď v týdnu 12 a klinickou remisi v týdnu 44. Rozdíl od placeba byl ve studii GALAXI-2 43 % pro dávku guselkumabu 200 mg s.c. po 4 týdnech a pro dávku 100 mg s.c po 8 týdnech byl rozdíl 38 %. Ve studii GALAXI-3 byl rozdíl u obou režimů 35 %. Podobně oba režimy s guselkumabem byly statisticky významně lepší ve srovnání s placebem v dosažení druhého primárního kompozitního cíle – klinické odpovědi v týdnu 12 a endoskopické odpovědi v týdnu 48, rozdíl oproti placebu byl 33 %, resp. 34 % ve studii GALAXI-2 a 31 %, resp. 28 % ve studii GALAXI-3. Významné klinické zlepšení bylo dosaženo již od 4. týdne po zavedení terapie guselkumabem a v týdnu 12 došlo také k signifikantnímu ústupu únavy. Vysoká míra klinické remise byla dosažena u 70 % pacientů na léčbě guselkumabem po dobu 1 roku u celkové populace, a to v subpopulacích bio-naivních pacientů 77 % a pacientů selhaných na biologické léčbě 64 %. Hluboká remise u CN je spojena s menší nutností změny terapie, hospitalizací a chirurgických zákroků a lepší kvalitou života a může být jediným způsobem, jak změnit průběh onemocnění. Ve studii GALAXI-2 a -3 byla přibližně jedna třetina pacientů v hluboké remisi, tj. měla současnou klinickou remisi a endoskopickou remisi 1 rok po léčbě guselkumabem v obou dávkách.
Dvojitě zaslepené head-to-head srovnání guselkumabu a ustekinumabu potvrdilo, že oba léčebné režimy guselkumabu byly statisticky signifikantně účinnější v porovnání s ustekinumabem v týdnu 48 ve všech endoskopických endpointech u pacientů naivních i biologicky selhaných. Ve všech ohledech kompozitního cíle klinické remise a endoskopického zlepšení a také kompozitního skóre hluboké remise definované klinickou remisí a současně endoskopickou remisí. Oba režimy guselkumabu byly účinnější než ustekinumab v týdnu 48, když se srovnávalo dosažení endoskopické odpovědi a endoskopické remise. Guselkumab byl také v obou režimech efektivnější než ustekinumab u nemocných, kteří selhali nebo byli intolerantní k biologické léčbě, diference mezi účinností guselkumabu byla 15 %, resp. 11 % pro klinickou remisi v týdnu 48 a 8 % při hodnocení kompozitního skóre klinické remise a endoskopické remise [2].
Porovnání efektivity inhibitorů IL-23p19 s ustekinumabem byly provedeny celkem ve třech klinických studiích. Mimo GALAXI-2 a -3 tomu bylo v registrační studii s mirikizumabem (VIVID-1) s velmi podobným designem jako GALAXI, bohužel výsledky nepotvrdily vyšší účinnost mirikizumabu v porovnání s ustekinumabem. V otevřené studii SEQUENCE byl porovnán efekt risankizumabu s ustekinumabem u nemocných, kteří selhali na anti-TNF terapii. Studie potvrdila vyšší účinnost risankizumabu v týdnu 48 s ohledem na dosažení endoskopické a klinické remise [3].
V analýze subpopulací studie GALAXI získali pacienti s vysokou zánětlivou zátěží po dokončení indukce přínosy z léčby guselkumabem 200 mg s.c. každé 4 týdny. Mezi dvěma skupinami, kterým se podával guselkumab, byl u pacientů, kteří po dokončení indukce měli hladiny CRP > 5 mg/l, pozorován klinicky významný rozdíl, pokud jde o klinickou remisi v týdnu 48 (100 mg s.c. q8w: 54,1 % vs. 200 mg s.c. q4w: 71,0 %); endoskopickou odpověď v týdnu 48 (100 mg s.c. q8w: 36,5 % vs. 200 mg s.c. q4w: 50,5 %) a PRO-2 remise v týdnu 48 (100 mg s.c. q8w: 51,8 % vs. 200 mg s.c. q4w: 61,7 %) [4]. Výskyt nežádoucích účinků včetně závažných infekcí se v obou léčebných režimech rovněž neodlišoval [2].
Ve studii GALAXI byla účinnost a bezpečnost guselkumabu konzistentně prokázána bez ohledu na věk, pohlaví, rasu a tělesnou hmotnost.
Studie GRAVITI ověřovala, zda bude možné využít guselkumab v indukční fázi také v podkožním podávání. Do studie bylo zařazeno celkem 347 pacientů se středně těžkou až těžkou CN a více než polovina probandů byla v minulosti exponována biologické léčbě a přibližně jedna třetina z nich měla dvě a více biologických léčiv, nejčastěji anti-TNF preparáty. Jednalo se o dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou „treat-through“ studii. Nemocní byli randomizováni do jedné ze třech větví: první zahrnovala indukci 400 mg guselkumabu s.c. v týdnu 0, 4 a 8 a pak 200 mg s.c po 4 týdnech, nebo do druhé větve s guselkumabem 400 mg s.c. v indukci a poté guselkumab 100 mg s.c. po 8 týdnech a ve třetí větvi byli nemocní na placebu s tím, že při prokazatelném zhoršení stavu jim bude od 16. týdne poskytnuta záchranná terapie guselkumabem. To nakonec bylo provedeno u 37 % nemocných randomizovaných k terapii placebem. Koprimárním cílem bylo zjistit podíl nemocných dosahujících klinickou remisi a endoskopické zlepšení v týdnu 12; další cíle byly klinická odpověď a remise, endoskopické zlepšení a endoskopická remise v týdnech 24 a 48 a hluboká remise, tj. klinická remise a endoskopická remise v týdnu 48. Klinická remise v týdnu 12 byla v aktivním ramenu dosažena u 56,1 % a rozdíl oproti placebové větvi byl 34,9 %; endoskopická odpověď byla dosažena v týdnu 12 u 41,3 % a rozdíl proti placebu byl 19,9 %. V týdnu 48 dosáhl statisticky signifikantně vyšší počet nemocných v obou léčených větvích klinické remise 66,1 %, resp. 60,0 % a v porovnání s placebem byl rozdíl byl 48,9 %, resp. 42,8 %. Endoskopická odpověď byla zjištěna v týdnu 48 u 44,3 %, resp. 44,6 % v léčených větvích a rozdíl oproti placebu byl 37,5 %, resp. 44,6 %. Výskyt závažných nežádoucích účinků byl minimální a nejčastěji se jednalo o aktivizaci CN nebo infekci covidem-19. Lokální aplikace léku předplněnými stříkačkami nebo předplněným perem byl bez závažných nežádoucích účinků a nežádoucích reakcí v místě vpichu. Výskyt protilátek proti guselkumabu byl kolem 8 % [5].
Výsledky studie byly vysloveně pozitivní a umožnily registraci subkutánního podávání guselkumabu v indukční fázi do klinice praxe. Z celé skupiny anti-IL-23 monoklonálních protilátek je guselkumab jediným léčivem, který má tento flexibilní indukční režim v podobě intravenózní nebo subkutánní aplikace založené především na preferenci pacienta.
Ulcerózní kolitida
V letošním roce byla publikována studie QUASAR, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná indukční studie (n = 701) a udržovací studie (n = 568) u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní UC, kteří měli nedostatečnou odpověď, ztrátu odpovědi nebo intoleranci na kortikosteroidy, konvenční imunomodulátory, biologickou terapii (blokátory TNF, vedolizumab) a/nebo inhibitor Janusovy kinázy (JAK). Celkem 49 % pacientů zařazených do studie selhalo nebo bylo intolerantní minimálně k jedné biologické léčbě nebo JAK inhibitoru, z nichž polovina užívala v minulosti minimálně dvě linie pokročilé terapie. Celkem 48 % (339 pacientů) bylo biologicky naivních a JAK inhibitor naivních. Průměrná délka trvání UC byla 7,5 (SD 7,3) let. Po stránce klinické aktivity nemoci měly dvě třetiny pacientů vstupní mMayo skóre 7–9 a stejný podíl nemocných měl těžký endoskopický nález (eMayo-3).
Hlavními cíli studie byly klinická remise v týdnu 12 v indukční fázi studie a klinická remise v týdnu 44 v udržovací fázi studie. V indukční studii fáze 2b byli pacienti randomizování (1: 1: 1) k podávání guselkumabu (200 mg, nebo 400 mg podávaných intravenózně), nebo placeba podávaného intravenózně během indukčních týdnů 0, 4 a 8. Na základě odpovědi ve fázi 2b indukční studie byla pro fázi 3 indukční studie zvolena dávka 200 mg [6]. Ve fázi 3 indukční studie byli pacienti randomizováni (3: 2) k podávání guselkumabu (200 mg intravenózně), nebo placeba během indukčních týdnů 0, 4 a 8.
Respondéři na intravenózní indukční léčbu guselkumabem ve 12. týdnu indukce z obou indukčních studií byli randomizováni (1: 1: 1) v týdnu 0 udržovací léčby do skupin, které dostávaly udržovací léčbu guselkumabem 200 mg každé 4 týdny podávané subkutánně, guselkumabem 100 mg každých 8 týdnů podávaných subkutánně, nebo placebem (vysazení guselkumabu). Významně vyšší podíl nemocných léčených guselkumabem dosáhl v týdnu 12 klinické remise (23 %), než pacienti exponovaní k podávání placeba (8 %). Rozdíl mezi aktivně léčenými guselkumabem oproti placebu byl statisticky signifikantní (15 %). Symptomatické zlepšení bylo pozorováno již od prvního týdne indukce (první hodnoticí časový bod) s vyšším podílem pacientů léčených guselkumabem ve srovnání s pacienty léčenými placebem. V udržovací fázi studie dosáhlo remise (týden 44) 50 % pacientů na terapii guselkumabem 1× za 4 týdny 200 mg s.c, resp. 45 % nemocných na terapii guselkumabem 100 mg 1× za 8 týdnů. Diference mezi aktivně léčenými pacienty oproti placebové větvi byl 30, resp. 25 %, což bylo v obou případech rovněž statisticky vysoce významné. Ve studii QUASAR si mezi pacienty, kteří odpověděli na indukční léčbu, 73 % udrželo remisi ve 44. týdnu; remise byla udržena u pacientů, kteří dostávali 200 mg guselkumabu každé 4 týdny. Pacienti, kteří dostávali 100 mg guselkumabu každých 8 týdnů, měli 61% míru udržení klinické remise. Celkem 35 % pacientů dosáhlo endoskopické normalizace (eMayo subskóre = 0) a 60 % pacientů dosáhlo histologické remise ve 44. týdnu udržovací léčby v obou dávkách guselkumabem. Studie QUASAR vedle vysoké protizánětlivé účinnosti guselkumabu prokázala také velkou bezpečnost léčby, v indukční fázi byl výskyt závažných nežádoucích účinků pozorován u 3 % probandů v porovnání s placebem, u něhož byl výskyt dvojnásobný (7 %). V udržovací fázi léčby byl mezi skupinami s guselkumabem a placebem výskyt závažných nežádoucích účinků velmi podobný. Nejčastějšími závažnými nežádoucí účinky byla aktivizace UC, infekce covidem-19 a artralgie. Napříč programem QUASAR byly výsledky bezpečnosti v souladu s již známým a příznivým bezpečnostním profilem guselkumabu v jeho schválených indikacích.
Nepřímými známkami efektivity v udržovací fázi léčby je zjištění, že více než třetina pacientů randomizovaných do udržovací fáze k placebu musela podstoupit záchrannou terapii guselkumabem pro aktivizaci UC. Předčasné ukončení léčby bylo zaznamenáno u 10 %, resp. 16 % nemocných v aktivních ramenech udržovací terapie, v placebové větvi ukončilo studii před týdnem 44 celkem 36 % probandů. Ze sekundárních endpointů studie je důležité zmínit, že podíl nemocných dosahujících symptomatickou remisi v týdnu 4 a 12 byl signifikantně vyšší v léčebných skupinách v porovnání s placebem. Guselkumab byl účinný u nemocných, kteří byli již exponováni pokročilé terapii. Rozdíly proti placebu v týdnu 12 byly v obou skupinách statisticky signifikantně významné. Rozdíl mezi klinickou remisí v týdnů 12 oproti placebové skupině u naivních pacientů byl 20 % a u exponovaných pacientů 9 %. Klinická odpověď byla zjištěna u 36 % naivních a 32 % u exponovaných pacientů. V udržovací fázi studie nebyl zjištěn žádný signifikantní rozdíl mezi dávkou 100 mg s.c. po 8 týdnech v porovnání s dávkou guselkumabu 200 mg s.c. po 4 týdnech. Ostatní sekundární endpointy byly rovněž splněny a vykazovaly významné rozdíly v léčené skupině oproti placebu (endoskopické zlepšení a endoskopická remise, histologické zlepšení a histologická remise a histologicko-endoskopické zlepšení). Ze všech nemocných, kteří dosáhli v týdnu 44 remise onemocnění, mělo 70 % z nich také remisi endoskopickou a 99 % pacientů v klinické remisi nemělo minimálně 8 týdnů před týdnem 44 kortikosteroidy [6].
Ve studii QUASAR měli pacienti s vysokou zánětlivou zátěží po dokončení indukce přínos z podávání guselkumabu v dávce 200 mg s.c. každé 4 týdny. Ve 44. týdnu byly mezi dvěma skupinami dávkování guselkumabu u pacientů s hladinou CRP > 3 mg/l po dokončení indukce pozorovány klinicky významné numerické rozdíly > 15 % pro následující cíle: klinická remise (48 % 200 mg q4w vs. 30 % 100 mg q8w), udržení klinické remise (88 % 200 mg q4w vs. 50 % 100 mg q8w), klinická remise bez kortikosteroidů (46 % 200 mg q4w vs. 30 % 100 mg q8w), endoskopické hojení (52 % 200 mg q4w vs. 35 % 100 mg q8w) a histologicko-endoskopické hojení sliznice (46 % 200 mg q4w vs. 29 % 100 mg q8w) [4].
Ve studii QUASAR byla účinnost a bezpečnost guselkumabu prokázána konzistentně bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, tělesnou hmotnost a předchozí terapii biologikami nebo JAK inhibitorem.
V probíhající studii QUASAR LTE oba udržovací režimy s guselkumabem prokázaly udržitelnou klinickou, endoskopickou a histologickou účinnost po dobu 92 týdnů, bez ohledu na předchozí anamnézu léčby biologiky a/nebo JAK ihibitory a bez nových bezpečnostních signálů. Celkem 99,5 % pacientů v klinické remisi v týdnu 92 bylo minimálně 8 týdnů před týdnem 92 bez kortikosteroidů [7].
Výstupy pro klinickou praxi
- Provedený klinický výzkum přinesl několik důležitých poznatků, které se mohou dobře využít v klinické praxi.
- Bylo potvrzeno, že guselkumab je vysoce efektivní léčbou u nemocných se středně těžkou až těžkou formou UC a CN, a to jak u naivních pacientů, tak u pacientů, kteří již byli exponováni biologické léčbě.
- Rychlost nástupu protizánětlivého účinku během prvního týdne po zavedení terapie a snížení zánětlivých biologických parametrů ve 4. týdnu je z klinického hlediska velmi důležitý.
- Indukční terapie guselkumabem u CN v týdnu 12 vykazovala stejný efekt na dosažení remise při s.c. (56,1 %) podání jako při aplikaci i.v. (47,1 %). Průkaz endoskopické odpovědi, nejdůležitějšího objektivního parametru účinnosti léčby, po ukončení indukce byl rovněž velmi podobný u s.c. (41,3 %) a i.v. aplikace (36,9 %).
- Byla potvrzena vysoká bezpečnost léčby guselkumabem, v žádné z výše uvedených studiích se neobjevily žádné negativní bezpečnostní signály včetně závažných infekcí. Imunogenicita preparátu byla velmi nízká, vznik neutralizačních protilátek je z klinického hlediska zanedbatelný a neovlivnil efektivitu léčby. Z toho také vyplývá, že současné podávání imunosupresivní terapie (azathioprin) nebude mít větší význam pro zvýšení efektivity léčby a prodloužení perzistence na terapii. Praktickou výhodou guselkumabu je jednotnost v dávkovacích schématech pro obě nemoci, což se významně odlišuje od ostatních monoklonálních anti-IL-23 protilátek (risankizumab a mirikizumab).
- Možnost subkutánní indukční terapie je další velkou výhodou pro pacienty, kteří mají špatný žilní přístup, kteří jsou ochotni k aplikaci léčby samostatně. V současné době se subkutánní indukční terapie uplatňuje u CN.
- Pro klinickou praxi je důležité ověřit, zda bude duální efekt guselkumabu také transponován do vyšší klinické, laboratorní a endoskopické účinnosti a zda bude mít významný chorobu modifikující vliv v porovnání s ostatními léčivy této skupiny. Výsledky jednotlivých studií s ostatními léčivy této skupiny nelze z řady důvodů jednoduše porovnávat, nicméně studie GALAXI, GRAVITI a QUASAR naznačily, že by duální protizánětlivý mechanizmus guselkumabu mohl být spojen s vyšší účinností v porovnání s ostatními anti-IL-23p19 protilátkami. Po dokončení indukce je doporučená udržovací dávka začínající v 16. týdnu 100 mg guselkumabu s.c. každých 8 týdnů. U pacientů, kteří podle klinického posouzení nevykazují odpovídající terapeutický přínos indukční léčby, lze zvážit udržovací dávku 200 mg guselkumabu s.c. od 12. týdne každé 4 týdny [2]. V projektu GRAVITI vyšší dávkování 200 mg s.c každé 4 týdny mělo nejlepší efekt u nemocných selhaných na předcházející biologickou léčbu, což podporuje i letitá klinická zkušenost s jinými molekulami (infliximab, vedolizumab, ustekinumab), která ukázala, že u pacientů s opakovaným selháním předcházející biologické terapie je nutné k dosažení efektu použit vyšší dávkování. Monitorování plazmatické hladiny guselkumabu s predikcí terapeutické odpovědi zůstává velkou neznámou, avšak dosavadní zprávy z klinických studií spíše ukazují, že tento přístup nebude přínosný, ani prakticky využitelný.
- Před několika lety byla objevena jedna z cest, která je odpovědná za ztrátu odpovědi na infliximab u pacientů s CN. Schmitt et al. objevili, že u nemocných s mechanistickým (neimunogenním) selháním dochází k selekci imunokompetentních buněk ve sliznici tlustého střeva (CD14 makrofágy), které exprimují receptor IL-23R na svém povrchu [8]. Zavedení cílené terapie anti-IL-23p19 by mohlo být u těchto nemocných řešením sekundární ztráty odpovědi na terapii anti-TNF preparáty.
ORCID autora
M. Lukáš 0000-0002-1463-3840.
Korespondenční autor
prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., AGAF
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty
Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK Praha
Českomoravská 19
190 00 Praha 9
milan.lukas@email.cz
Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.
Výhody pro předplatitele
Výhody pro přihlášené
Literatura
1. Sachen KL, Hammaker D, Sarabia I et al. Guselkumab binding to CD64 IL-23-producing myleoid cells enhances potency for neutralizing IL-23 signaling. Front Immunol 2025; 16: 1532852. doi: 10.3389/fimmu.2025.1532852.
2. Panaccione R, Feagan BG, Afzali A et al. Efficacy and safety of intravenous induction and subcutaneous maintenance therapy with guselkumab for patients with Crohn‘s disease (GALAXI-2 and GALAXI-3): 48 week results from two phase 3, randomized, placebo and active comparator-controlled, double blind, triple dummy trial. Lancet 2025; 406(10501): 358–375. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00681-6.
3. Pugliano CL, Fueng-Hin Liang R, Ruffa A et al. Practical considerations for the use of IL-23p19 inhibitors in inflammatory bowel disease: how to choose between them and why is matters? J Crohns Colitis 2025; jjaf144. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjaf144.
4. SmPC Tremfya, datum revize textu 24. 7. 2025.
5. Hart A, Panaccione R, Steinwurz F et al. Efficacy and safety of guselkumab subcutaneous induction and maintenance in participants with moderately to severely active Crohn‘s disease: results from the phase 3 GRAVITI study. Gastroenterology 2025; 169(2): 308–325. doi: 10.1053/j.gastro.2025.02.033.
6. Rubin DT, Allegretti JR, Panés J et al. Guselkumab in patients with moderately to severely active ulcerative colitis (QUASAR): phase 3 double-blind, randomised, placebo-controlled induction and maintenace studies. Lancet 2025; 405(10472): 33–49. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01927-5.
7. Lichtenstein GR, Allegrettl JR, Rubin DT et al. Efficacy and safety of guselkumab for ulcerative colitis through week 92 during the QUASAR long-term extension study. 2025 [online]. Dostupné z: https: //www.jnjmedicalcloud.ch/assets/blt34dccb4f0c7ab035/blt54557d603c3a767d/68400744868ed3634939c63b/ DDW_2025_Reflow_JnJ_Data_Deck.pdf.
8. Schmitt H, Billmeier U, Dieterich W et al. Expansion of IL-23 receptor bearing TNFR2+ T cells is asscociated with molecular resistence to anti-TNF therapy in Crohn‘s disease. Gut 2019; 68 (5): 814–828. doi: 10.1136/gutjnl-2017-315671.