Nepřihlášený uživatel
přihlásit se / registrovat

Gastroenterologie
a hepatologie

Gastroenterology and Hepatology

Čes a Slov Gastroent a Hepatol 2008; 62(2): 69-73.

Výskyt diabetes mellitus u pacientů s karcinomem slinivky břišní

Jan Trna Orcid.org  1, Petr Dítě2,3, Markéta Hermanová Orcid.org  4, Arona Adamcová Orcid.org  

+ Pracoviště

Souhrn


Cíl studie: Retrospektivní studie s cílem posoudit vztah karcinomu pankreatu a diabetes mellitus II. typu.

Materiál a metodika: Retrospektivně byly hodnoceny pitevní nálezy a související dokumentace včetně závěrečných zpráv 182 osob s karcinomem pankreatu v regionu Jihomoravského kraje z let 2001 až 2005. Hodnocena byla přítomnost diabetes a interval mezi průkazem diabetes a stanovením diagnózy nádoru pankreatu.

Výsledky: Diabetes mellitus II. typu byl přítomen u 64 osob (35,2%) s karcinomem pankreatu. Průměrná délka trvání diabetů před stanovením diagnózy tumoru pankreatu byla 8,2 let (rozmezí od 1 do 23 let). U 18 pacientů (8 mužů, 10 žen) předcházelo stanovení diabetů průkaz tumoru pankreatu o méně než 3 roky, což představuje 28,1 % osob s diabetem a 9,9 % celého sledovaného souboru.

Závěr: Byla prokázána významně vyšší prevalence diabetiků II. typu v našem vyšetřeném souboru než v obecné populaci České republiky. Diabetes mellitus, objevující se krátce před diagnózou karcinomu pankreatu, vzniká nejspíše působením vlastní malignity a v některých případech je jejím prvním symptomem. Cílené vyšetření osob vyššího věku s nově diagnostikovaným atypickým diabetes může vést ke zlepšení záchytu časných stadií karcinomu pankreatu, a tím k lepším terapeutickým výsledkům.

Klíčová slova: atypický diabetes - diabetes mellitus II. typu - karcinom pankreatu - rizikové faktory - screening karcinomu pankreatu.

ÚVOD

Karcinom pankreatu představuje v současnosti čtvrté až páté nejčastější nádorové onemocnění a jeho incidence neustále vzrůstá. Navzdory snahám o zlepšení diagnostiky a terapie tohoto onemocnění je výsledná prognóza pacientů s karcinomem slinivky břišní nepříznivá - 5leté přežití se udává většinou kolem 5 %(1-3). Důvodem pro tato nepříznivá statistická data je především dlouhá bezpříznakovost, pro kterou je nemoc v době stanovení diagnózy většinou v pokročilém stadiu a kurativní chirurgický výkon již není možný. Invazivní růst, časné metastazování a rezistence k radio- a chemoterapii jsou dalšími důvody pro celkově neuspokojivou situaci.

Vzhledem k těmto skutečnostem se pankreatologický výzkum, kromě samozřejmé snahy o nalezení účinnějších terapeutických modalit (moderní cytostatika, chemoprofylaxe atd.), soustředí především na stanovení rizikových faktorů a určení rizikových skupin s možností jejich screeningu, a tím časné diagnostiky karcinomu pankreatu.

Jedním z dlouhodobě diskutovaných faktorů je diabetes mellitus. Významná spojitost mezi karcinomem pankreatu a diabetem je známa již dlouhou dobu, etiologické souvislosti však stále nejsou jednoznačně vyřešeny. Zatímco starší studie(4-6) se snažily prokázat, že diabetes je rizikovým faktorem pro rozvoj karcinomu pankreatu, práce z poslední doby se zaměřují na diabetes objevující se relativně krátkou dobu před stanovením diagnózy tumoru pankreatu a použitelnost této situace pro dřívější rozpoznání malignity pankreatu(7-11). Není bez zajímavosti, že i v souborech starších studií převažují pacienti, u nichž diabetes předcházel relativně krátce diagnóze karcinomu pankreatu. Při použití moderních statistických metod jsou i tyto studie v podstatě ve shodě s pracemi novějšími(12).

DIABETES JAKO RIZIKOVÝ FAKTOR KARCINOMU PANKREATU

Diabetes mellitus je spojován s rizikem rozvoje karcinomu pankreatu již dlouhou dobu(4-6).

Představa maligní transformace buněk exokrinní tkáně pankreatu při postižení buněk tkáně endokrinní je založena na představě, že zvýšená inzulínová rezistence u non-insulin dependentního diabetů (NIDDM, diabetes mellitus II. typu) následovaná zvýšenou produkcí inzulínu beta buňkami Langerhansových ostrůvků vede jednak k vyčerpání beta buněk (vlastní NIDDM), ale zároveň i k vyšší lokální koncentraci růstových a stimulačních působků, které - a to nejspíše včetně vlastního inzulínu(13) - vedou k malignímu zvratu buněk okolní exokrinní tkáně(14).

Tato představa má jistě logické opodstatnění a existují práce prokazující častější výskyt karcinomu pankreatu u pacientů s dlouholetou anamnézou diabetes mellitus(7,15-17) s relativním rizikem v širokém rozmezí mezi 1,3 až 7,2 (metaanalýza z roku 1995(18) udává RR 2,1). Zvýšení relativního rizika je však nejspíše nižší, než se dříve předpokládalo. V případě některých studií se dokonce stává statisticky nesignifikantním, pokud ze souboru pacientů vyřadíme ty, u kterých předcházel diabetes krátkou dobu (2 až 3 roky) stanovení diagnózy karcinomu pankreatu(11,19).

Předpokládá se proto existence 2 podskupin pacientů se současně se vyskytujícím diabetes a karcinomem pankreatu(20): Ti, u kterých je diabetes geneticky a prostředím podmíněné základní onemocnění a u nichž se karcinom pankreatu objevuje po dlouholeté anamnéze, a» již skutečně na podkladě endokrinního postižení, jak bylo popsáno výše, či bez přímé závislosti na diabetů (společné rizikové faktory obou chorob jako např. nadváha, kouření, chronická pankreatitida(21), prostá stochastika, kombinace atd.). Druhou skupinu tvoří pacienti s diabetem krátkého trvání (2 až 3 roky) před stanovením diagnózy karcinomu pankreatu. U těchto pacientů se často jedná o první projev jinak bezpříznakově probíhající malignity a diabetes je přímým následkem působení buněk karcinomu pankreatu, jak bude vysvětleno níže.

DIABETES MELLITUS JAKO PROJEV KARCINOMU PANKREATU

Již v roce 1963 publikovali Murphy a Smith studii popisující porušený metabolismus glukózy u pacientů s adenokarcinomem pankreatu a předpokládali možnost diagnostického použití(12).

Práce různých autorů provedené v následujících desetiletích stanovily přítomnost diabetů u pacientů s karcinomem pankreatu v širokém rozmezí mezi 8,5 % a 40 %(7,9-12). Počet pacientů, u kterých předcházel diabetes mellitus stanovení diagnózy karcinomu pankreatu o méně než 2 roky, se pohyboval v jednotlivých studiích mezi 52 % až 100 % všech diabetiků(11,12,18,20). V italské case-control studii z roku 2003 bylo relativní riziko rozvoje karcinomu pankreatu u subjektů s diabetem do délky trvání 2 let stanoveno na 4,76(7). Populační studie z Mayo kliniky publikovaná v roce 2005 udává relativní riziko u pacientů do délky trvání diabetů 3 roky dokonce 7,94(22). Ve švédské kohortní studii zahrnující více než 51 tisíc pacientů hospitalizovaných z důvodu nově diagnostikovaného diabetes mellitus byla prokázána 7 až 9násobně zvýšená incidence karcinomu pankreatu v prvním roce sledování(23).

Ve většině výše zmíněných pracích se jednalo o jedince, kteří v době stanovení diagnózy diabetů neměli jiné symptomy karcinomu pankreatu, a diabetes mellitus tak lze považovat za první příznak této malignity(24).

PŘEDPOKLÁDANÉ MECHANISMY, KTERÝMI KARCINOM PANKREATU ZPŮSOBUJE DIABETES MELLITUS

Přesné mechanismy, kterými buňky karcinomu pankreatu vyvolávají poruchu glukózové tolerance a diabetes mellitus, jsou nejasné. Mnohé z dřívějších hypotéz (např. destrukce Langerhansových ostrůvků rostoucím tumorem, fibrotické změny blokující sekreci inzulínu do systémové cirkulace) nebyly pozdějšími výzkumy potvrzeny.

V pokusech s nitrosaminy vyvolaným karcinomem pankreatu u křečků dochází k rozvoji hyperglykémie po objevení se nádorového bujení(11). V klinické praxi existují případy, kdy po kurativní resekci karcinomu pankreatu dochází ke zlepšení či úplnému vymizení diabetu(25).

U mnoha malignit doprovázených kachexií byla prokázána zvýšená periferní inzulínová rezistence k normálním hladinám inzulínu(26). U karcinomu pankreatu je přítomna jak zvýšená inzulínová rezistence, tak snížená produkce inzulínu beta buňkami(27). Na základě těchto poznatků se předpokládá přímé působení buněk karcinomu pankreatu na metabolismus glukózy sekrecí diabetogenních působků. Bylo již objeveno několik molekul s předpokládaným diabetogenním potenciálem (islet amyloid polypeptide - IAPP, 2030 MW peptide), jejich skutečný význam však musí být potvrzen dalšími výzkumy(28,29).

DEFINICE RIZIKOVÝCH SKUPIN A MOŽNOSTI ÚČINNÉHO SCREENINGU

Karcinom pankreatu je onemocnění s velmi nepříznivou prognózou a jednoroční mortalitou téměř rovnou incidenci(1-2). Za hlavní důvod této nepříznivé situace lze považovat především dlouhou bezpříznakovost, pro kterou je nemoc v době stanovení diagnózy většinou již v pokročilém stadiu. Pokud chceme zachytit karcinom pankreatu v časném stadiu, kdy lze očekávat kurativní chirurgický výkon, musí vyšetřovací algoritmus a diagnóza proběhnout u jedinců stran tohoto onemocnění asymptomatických. Abdominální sonografie a stanovení nádorových markerů v séru u asymptomatických jedinců v obecné populaci nepřinesly očekávané výsledky(11,30). Pro efektivní a ekonomicky přijatelný screening je nutné určit rizikové faktory a následně vyšetřovat skupiny s vysokým rizikem rozvoje karcinomu pankreatu.

V současnosti již probíhá endosonografický screening osob s geneticky podmíněními chorobami pankreatu (např. některé mutace v rámci hereditární chronické pankreatitidy), u kterých je prokázané vysoké riziko progrese do karcinomu(31). Rizikové skupiny v obecné populaci však stále nejsou dostatečně definovány.

Za jistých okolností může být nově se objevující diabetes mellitus prvním příznakem jinak asymptomatického karcinomu pankreatu. Dle literárních údajů je porucha metabolismu glukózy přítomna až u 80 % pacientů s karcinomem pankreatu, anamnesticky často předchází jen krátce a po resekci tumoru se zlepšuje či plně upravuje(25,27). Dle retrospektivních studií se karcinom pankreatu objeví do 3 let u cca 1 procenta nově diagnostikovaných diabetiků(22). Vzhledem k počtům nově diagnostikovaných diabetiků však nelze ani tuto skupinu jako celek podrobit sofistikovanému screeningu moderními diagnostickými metodami. Různými autory byla vypracována kriteria k odlišení od „běžného" diabetes mellitus II. typu(12,22,32). Sekundární diabetes mellitus spojený s karcinomem pankreatu se objevuje náhle ve vyšším věku, bývá atypický včetně negativní rodinné anamnézy, absence obezity a rychlé progrese k potřebě léčby inzulínem. Častá je též nestabilita diabetů s opakovanými hyperglykémiemi, s tendencí ke ketoacidóze a kachektizaci(24). Jako odlišující faktor jsou též zmiňovány opakující se infekce včetně kvasinkových jako známka paraneoplastického postižení imunitního systému(12). Použitím těchto kritérií se zvyšuje procento záchytu pacientů s karcinomem pankreatu a celý systém se stává efektivnějším. Jedná se však o částečně subjektivní kritéria hodnocení, při jejichž použití velmi závisí na klinické zkušenosti rozhodujícího lékaře, a proto tento systém není pro screening zdaleka ideální. Odlišení obou typů diabetů by mohlo usnadnit stanovování některých z předpokládaných diabetogenních faktorů produkovaných buňkami karcinomu(28,29). Naděje byly vkládány do islet amyloid polypeptide (IAPP), poslední výzkumy však přinesly zklamání(33). Použitelnost nověji objeveného peptidu o molekulové hmotnosti 2030 kD (2030 MW peptide) musí být ověřena v dalších výzkumech(29).

Zajímavou práci s extrémně vysokým (přes 7 %) záchytem karcinomu pankreatu ve studované skupině 86 diabetiků publikovali v roce 2002 japonští autoři(32). Na základě vlastních kritérií (náhle vzniklý diabetes ve věku nad 55 let, negativní rodinná anamnéza, nepřítomnost obezity, zhoršení kompenzace diabetů a váhový propad nad 5 kg za 3 měsíce přes intenzivní léčbu, elevace sérové amylázy či CA19-9, abnormality na pankreatobiliárním systému prokázané abdominální sonografií) diagnostikovali za použití ERCP karcinom pankreatu u 7 % všech vyšetřených diabetiků. Ve skupině pacientů s trváním diabete méně než 3 roky byla prevalence karcinomu dokonce 13,9 %. Autoři doporučují použití těchto kritérií a screening osob s vysokým rizikem.

MATERIÁL A METODIKA

V retrospektivní studii byly hodnoceny pitevní nálezy a související dokumentace včetně závěrečných zpráv 182 osob s karcinomem pankreatu zemřelých v letech 2001 až 2005 v Jihomoravském kraji. Hodnotili jsme přítomnost diabetes a délku jeho trvání před stanovením diagnózy nádoru pankreatu a porovnali jsme získaná data s dospělou populací České republiky.

VÝSLEDKY

Analyzována byla data 182 osob (84 mužů, 98 žen) zemřelých v důsledku nádoru pankreatu. Průměrný věk pacientů byl 68,7 let (u mužů 67,6 a u žen 69,6). Nejmladšímu pacientovi bylo 41 a nejstaršímu 96 let.

Symptomy vedoucí k vyšetřování a následně ke stanovení diagnózy karcinomu pankreatu jsou uvedeny v tabulce 1.

Diabetes mellitus II. typu byl přítomen u 64 osob (35,2 %), 21 z nich byli muži (25 %) a 43 byly ženy (43,9 %). Průměrná délka trvání diabetes před stanovením diagnózy tumoru pankreatu byla 8,2 let (s rozmezím od 1 do 23 let). U 18 pacientů (8 mužů, 10 žen) předcházela diagnóza diabetů nález tumoru pankreatu o méně než 3 roky, což představuje 28,1 % osob s diabetem a 9,9 % celého studovaného souboru. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.

DISKUSE

Karcinom pankreatu je onemocnění s neobyčejně nepříznivou prognózou a typicky dlouhým bezpříznakovým průběhem, znemožňujícím záchyt časných stadií, řešitelných kurativně. Rozpoznání rizikových faktorů a určení vysocerizikových skupin s následným screeningem pomocí moderních zobrazovacích metod (především endosonografie) může vést ke zlepšení této nepříznivé situace. Jedním z dlouhodobě zvažovaných faktorů se vztahem ke vzniku karcinomu pankreatu je diabetes mellitus.

Prevalence diabetiků II. typu v naší hodnocené skupině dosáhla 35,2 %. Tento výsledek je ve shodě s údaji publikovanými ve světové literatuře, která uvádí přítomnost diabetes mellitus u osob s karcinomem pankreatu mezi 8,5 % a 40 % (blíže viz Úvod). Prevalence diabetes mellitus II. typu v dospělé populaci České republiky činí cca 7 %. Byla prokázána významně vyšší prevalence diabetiků II. typu u osob s karcinomem pankreatu než obecně v dospělé populaci České republiky. Relativně častý nález diabetů objevujícího se krátce před diagnózou tumoru pankreatu podporuje teorii diabetes jako projevu základního nádorového onemocnění slinivky břišní. Diabetes mellitus by tak v některých případech mohl být jeho prvním symptomem.

Osoby s atypickým diabetes (objevující se ve vyšším věku, negativní rodinná anamnéza, absence obezity, rychlá progrese k inzulínoterapii, nestabilita a váhový propad přes intenzivní léčbu, opakující se infekce včetně mykotických, další abnormality v laboratorních hodnotách či při abdominální sonografii) by měly být vyšetřeny vysoce senzitivními zobrazovacími metodami s preferencí endosonografie, k vyloučení asymptomaticky probíhajícího karcinomu pankreatu.

Tento postup by mohl vést k záchytu časnějších stadií této choroby a umožnit kurativní chirurgické řešení.

Vzhledem k absenci jednoznačně definovaných screeningových doporučení bude nutné naše retrospektivní data ověřit prospektivní studií, která by lépe ozřejmila skutečné možnosti screeningu u rizikových skupin pacientů.

Práce je součástí grantového projektu IGA MZ NR 9295-3.

LITERATURA
  • 1. Bramhall SR, Allum WH, Jones AG, Allwood A, Cummins C, Neoptolemos JP. Treatment and survival in 13,560 patients with pancreatic cancer, and incidence of the disease in the West Midlands: an epidemiological study. Br J Surg 1995; 82: 111-115.
  • 2. Fernandez E, La Vecchia C, Porta M, et al. Trends in pancreatic cancer mortality in Europe, 1955-1989. Int J Cancer 1994; 57: 786-792.
  • 3. Hruban RH, Adsay NV, Albores-Saavedra J, et al. The genetic basis of human cancer. In: Vogelstein B, Kinder KW editors. Pancreatic cancer. New York: Mc Graw-Hill 1996; 603-613.
  • 4. Kessler I. A genetic relationship between diabetes and cancer. Lancet 1970; 1: 218.
  • 5. Kessler I. Cancer mortality among diabetics. J Natl Cancer inst 1970; 44: 673-686.
  • 6. Ragozzino MW, et al. Subsequent cancer risk in the incidence cohort of Rochester, Minnesota residents with diabetes mellitus. J Chronic Dis 1982; 35: 13.
  • 7. Bonelli L, Aste H, Bovo P, et al. Exocrine Pancreatic Cancer, Cigarette Smoking and Diabetes Mellitus: A Case Control Study in Northern Italy. Pancreas 2003; 27: 143-149.
  • 8. Murphy R, Smith FH. Abnormal carbohydrate metabolism in panceratic cancer. Med Clin North Am 1963; 47: 397.
  • 9. Nix GAJJ, Schmitz PJ, Wilson JHP, et al. Carcinoma of the head of the pancreas. Therapeutic implications of endoscopic retrograde pancreatography. Gastroenterology 1984; 87: 37-43.
  • 10. Lin RS, Kessler I. A multifactoral model for pancreatic cancer in man. JAMA 1981; 245: 147.
  • 11. Moosa AR, Levin B. The diagnosis of early pancreatic cancer: The university of Chicago experience. Cancer 1981; 47: 1688.
  • 12. Noy A, Bilezikian JP. Diabetes and Pancreatic Cancer: Clues to the Early Diagnosis of Pancreatic Malignancy. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 1223-1231.
  • 13. Takeda Y, Escribano MJ. Effects of insulin and somatostatin on the growth and the colony formation of two human pancreatic cancer cell lines. J Cancer Res Clin Oncol 1991; 117: 416-420.
  • 14. Williams JA, Goldfine ID. The insulin-pancreatic acinar axis. Diabetes, 1985; 34: 980-986.
  • 15. WideroffL, Gridley G, Mellemkjaer L, et al. Cancer incidence in a population-based cohort of patients hospitalized with diabetes mellitus in Denmark. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 1360-1365.
  • 16. Silverman DT, Schiffman M, Everhart J, et al. Diabetes mellitus, other medical conditions and familial history of cancer as a risk factors for pancreatic cancer. Br J Cancer 1999; 80: 1830-1837.
  • 17. Chow WH, Gridley G, Nyren O, et al. Risk of pancreatic cancer following diabetes mellitus: a nation-wide cohort study in Sweden. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 930-931.
  • 18. Everhart J, Wright D. Diabetes mellitus as a risk factor for pancreatic cancer. A meta-analysis. JAMA 1995; 273: 1605-1609.
  • 19. Gullo L, Pezzilli R, Morselli-Labate AM. Diabetes and the risk of pancreatic cancer. N Engl J Med 1994; 331:81-84.
  • 20. Cubilla AL, Fitzgerald PJ. Pancreas Cancer (non-endocrine). A Review Part I, Clin Bull Mem Sloan-Kettering Cancer Cent 1978; 8: 91-99.
  • 21. Hardt PD, Killinger A, Nalop J, et al. Chronic pancreatitis and diabetes mellitus. Pancreatology 2002; 2: 30-33.
  • 22. Chari ST, Leibson CL, Rabe KG, et al. Probability of pancreatic cancer following diabetes: A population-based study. Gastroenterology 2005; 129: 504-511.
  • 23. Adami HO, McLaughlin S, Ekban A. Cancer risk in patients with diabetes mellitus. Cancer Causes Control. J Chronic Dis 1991; 2: 307-314.
  • 24. Karmody AJ, Kyle J. The association between carcinoma of the pancreas and diabetes mellitus. Br J of Surg 1969; 56: 363.
  • 25. Permet J, Ihse I, Jorfeld L. Improved glucose metabolism after subtotal pancreatectomy for pancreatic cancer. Br J Surg 1993; 80: 1047-1050.
  • 26. Schein PS, Kinser D, Haller D, et al. Cachexia of malignancy: Potential role of insulin in nutritional management. Cancer 1979; 43: 2070-2076.
  • 27. Permert J, Larsson J, Inge I. Diagnosis of pancreatic cancer: Alteration of glukose metabolism. Int J of Pancreat 1991; 9: 113-117.
  • 28. Permert J, Larsson J, Wetermark GT. Islet amyloid polypeptide in patients with pancreatic cancer and diabetes. N Engl J Med 1994; 330: 313-318.
  • 29. Basso D, Valerio A, Seraglia R, et al. Putative pancreatic cancer-associated diabetogenic factor: 2030 MW peptide. Pancreas 2002; 24: 8-14.
  • 30. Homma T, Tsuchiya R. The study of the mass screening of persons without symptoms and ofthe screening of outpatients with gastrointestinal complaints or icterus for pancreatic cancer in Japan, using CA19-9 and Elastase-1 or ultrasonography Int J Pancreatol 1991; 9:119-124.
  • 31. Canto M, Wroblewski L, Goggins M, et al. Screening for pancreatic neoplasia in high-risk individuals: The John Hopkins experience. Gastroenterology 2002;122(Suppll):A-17.
  • 32. Ogawa Y, Tanaka M, Inoue K. A prospektive pancreatografic study ofthe prevalence of pancreatic carcinoma in patients with diabetes mellitus. Cancer 2002; 94: 2344-2349.
  • 33. Chari ST, Klee GG, Miller LJ, Raimondo M, DiMagno EP. Islet amyloid polypeptide is not a satisfactory marker for detecting pancreatic cancer. Gastroenterology 2001; 121: 640-645.
CSGH 2/2008

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Kreditovaný autodidaktický test