Nepřihlášený uživatel
přihlásit se / registrovat

Gastroenterologie
a hepatologie

Gastroenterology and Hepatology

Gastroent Hepatol 2016; 70(2): 157–171. doi:10.14735/amgh2016csgh.info03.

Úloha vápnika a vitamínu D pri prevencii kolorektálného karcinómu

Peter Minárik1, Peter Mlkvý2

+ Pracoviště

Souhrn

Vápnik je významný nutrient pre kostné a dentálne zdravie a mlieko spolu s mliečnymi výrobkami sú v európskom regióne jeho hlavným zdrojom. Kolorektálny karcinóm (KRK) je celosvetovo tretím najčastejším zhubným nádorom. Za posledné roky sa nahromadili dôkazy o tom, že vápnik spolu s vitamínom D majú pri hrubom čreve antineoplastické účinky. Konzistentné dôkazy doterajších štúdií svedčia pre to, že vápnik a rovnako aj mlieko pravdepodobne chránia pred vznikom KRK. Takisto aj suplementácia vápnikom pravdepodobne chráni pred vznikom KRK. Na druhej strane limitované dôkazy v súčasnosti naznačujú, že syry naopak zvyšujú riziko KRK. Výživové doplnky s obsahom vápnika sú indikované ako alternatívny zdroj vápnika pre ľudí, ktorí z akýchkoľvek dôvodov nie sú schopní prijímať dostatok vápnika z bežnej stravy (napríklad pre laktózovú intoleranciu, alebo pri vegánskom stravovaní). Vitamín D má za hlavnú úlohu zabezpečovať homeostázu kalcia a fosfátov a je, podobne ako vápnik, významným nutrientom pre kostné a dentálne zdravie. V posledných rokoch sa objavilo veľké množstvo observačných a epidemiologických štúdií, ktoré potvrdili, že vitamín D hrá aktívnu protektívnu úlohu aj pri vývoji karcinómov kolorekta, prostaty, prsníka, ovárií a kože. Najviac dôkazov o preventívnom účinku vitamínu D je pri KRK. Najpresnejším vyjadrením stavu zásob vitamínu D v organizme je sérová koncentrácia 25(OH)D vitamínu. Napriek sile dôkazov, že perorálny príjem alebo syntéza vitamínu D znižuje riziko incidencie ako aj úmrtnosť na KRK, a to predovšetkým pri dostatočnom príjme vápnika, odborné spoločnosti zatiaľ neodporúčajú suplementáciu vitamínom D ako všeobecné opatrenie pre prevenciu zhubných nádorov, vrátane KRK. Chýbajú zatiaľ hodnoverné dôkazy z randomizovaných kontrolovaných intervenčných štúdií. Pre získanie detailnejších údajov o kauzalite a vzájomných interakciách vitamínu D s ostatnými protektívnymi nutrientmi pri KRK sú potrebné ďalšie prospektívne štúdie.

Klíčová slova

kolorektální karcinom, prevence, riziko, vápník, vitamín D

Vápnik

Vápnik (kalcium) je najviac zastúpený minerál v ľudskom tele a je najdôležitejšou zložkou kostí a zubov. Až 99 % telesných zásob vápnika je uložených v skelete a v zuboch, kde podporuje ich štruktúru i funkciu. Skelet podlieha sústavnej prestavbe s neustálym ukladaním aj resorpciou kalcia. Rovnováha medzi ukladaním a vyplavovaním vápnika do/zo skeletu sa s vekom mení: v mladosti v období rastu detí a adolescentov kostná tvorba prevažuje nad resorpciou. V mladšom a strednom aktívnom veku býva väčšinou rovnováha medzi oboma dejmi, kým v staršom aktívnom, a najmä v seniorskom veku prevažuje odbúravanie nad novotvorbou kostí. Riziko osteoporózy narastá najmä u žien po menopauze. Koncentrácia vápnika v krvi a vo svaloch sa prísne reguluje a kosti tvoria rezervoár kalcia pre prípad potreby udržiavania konštantnej krvnej hladiny z vnútorných rezerv [1,2]. Úlohou vápnika okrem výstavby kostí a zubov je aj účasť na neuromuskulárnych aktivitách, srdcovej činnosti a na krvnej zrážanlivosti. Navyše sa zúčastňuje aj na sekrécii niektorých hormónov, ako aj na procesoch celulárnej signalizácie. Na týchto dejoch sa podieľa iba 1 % z celkových telesných zásob kalcia. Existuje viacero možností, ako dosiahnuť dostatočný príjem vápnika v strave v závislosti od rôznych foriem stravovacieho a životného štýlu. Hlavným zdrojom vápnika sú v ekonomicky vyspelých krajinách (USA, štáty EÚ) mlieko, syry a ostatné mliečne výrobky (MV). Napriek silnejúcim populárnym tendenciám zameraným proti konzumácii mlieka a MV, šíriacim sa najmä cez nekontrolovaný internet, diskusné fóra na sociálnych sieťach a v niektorých masmédiách, má väčšina ľudí v krajinách Európy, alebo v USA či Kanade, liberálny postoj ku konzumácii mlieka a MV. V krajinách, kde je spotreba mlieka a MV vysoká, tvoria tieto potraviny najvýznamnejší zdroj vápnika. Aj niektoré rastliny obsahujú vstrebateľný vápnik, avšak na dosiahnutie dostatočného denného príjmu vápnika treba z nich skonzumovať také veľké množstvo, že exkluzívna rastlinná strava bez fortifikovaných potravín alebo výživových doplnkov (VD) s obsahom vápnika je pre väčšinu jedincov v našich podmienkach nepraktická. V rámci západného životného štýlu sa pokladá za výhodnejšie dostatočný príjem vápnika dosiahnuť vyššou konzumáciou vápnika než obmedzovaním diétnych faktorov, ktoré znižujú vstrebávanie vápnika (napr. soľ, bielkoviny alebo kofeín) [3,4]. Rastlinnými zdrojmi vápnika sú napr. kel, brokolica, špenát alebo čínska kapusta, ale aj orechy, semená a strukoviny. Niektoré plodiny obsahujú vápnik, ale vďaka prítomným oxalátom alebo fytátom je biologická dostupnosť vápnika pri nich nižšia (napr. pri špenáte sa vstrebáva iba 5–24 % prítomného vápnika). Vďačným zdrojom vápnika sú aj drobné ryby, pokiaľ sa konzumujú aj s kosťami (sardinky). Denný príjem vápnika môžu obohatiť aj potraviny, ktoré obsahujú vápnika síce menej (obilniny), avšak častou konzumáciou prispievajú takisto k jeho príjmu. Zaujímavým zdrojom vápnika môžu byť aj potraviny obohatené o vápnik (fortifikované potraviny), obvykle sú to ovocné šťavy, cereálie, tofu, ale na Slovensku je dostupné aj kravské mlieko, ktoré je obohatené vitamínom D (1 µg v 100 ml) aj vápnikom (160 mg v 100 ml namiesto bežných 120 mg v 100 ml)   (tab. 1 a 2).
Odporúčané denné dávky (RDA – recommended dietary allowances) vápnika pre zdravú dospelú populáciu vo veku 19–50 rokov sú stanovené na 1 000 mg pre mužov aj pre ženy, vrátane gravidných a dojčiacich žien. Vo veku 51–70 rokov je RDA vápnika 1 000 mg pre mužov a 1 200 mg pre ženy [1].

 
Vstrebávanie vápnika
Na dodržiavanie odporúčaní príjmu vápnika je okrem celkového množstva vápnika v potravinách dôležitá aj jeho biologická dostupnosť, tj. tá časť vápnika v potravinách, ktorá je schopná sa vstrebať a zabudovať do kostného tkaniva.
Biologická dostupnosť vápnika z mlieka sa udáva medzi 30 a 35 %. Detailnejšie údaje o vstrebávaní vápnika z mlieka a z ďalších potravín nemliečneho pôvodu je v tab. 3.
Biologickú dostupnosť vápnika ovplyvňuje viacero nutričných faktorov. Vstrebávanie vápnika podporujú napr. vitamín D a laktóza. Kritickú úlohu pri kontrole metabolizmu vápnika hrá najmä vitamín D. Naopak bielkoviny v strave majú na bilanciu vápnika negatívny vplyv. Čím je viac bielkovín v strave, tým viac sa vylúči vápnika močom, a to v dôsledku zníženej frakčnej tubulárnej reabsorpcie vápnika. Dvojnásobný príjem bielkovín v strave má za následok 50% nárast vápnika vylúčeného močom. Odporúčaný príjem vápnika preto závisí od toho, koľko bielkovín sa prijíma v potrave. Tento jav z veľkej časti vysvetľuje, prečo sa odporúča vyšší príjem vápnika, napr. pre populáciu žijúcu v USA, ako pre obyvateľov v ekonomicky menej rozvinutých krajinách s nižším príjmom bielkovín [3,5]. Metabolizmus vápnika je aj pod hormonálnou kontrolou. Pri hypokalciémii sa zvýši vylučovanie parathormónu (PTH) v príštitných telieskach, čím sa zabezpečí opätovné zvýšenie kalciémie cestou: 1. zvýšenej tubulárnej reabsorpcie vápnika v obličkách a následného zníženého vylučovania vápnika močom; 2. zvýšenej aktivácie osteoklastov s následným uvoľňovaním kalcia z kostného tkaniva; 3. stimuláciou tvorby aktívneho vitamínu D3 (kalcitriolu), ktorý zabezpečí zvýšené vstrebávanie vápnika v tenkom čreve. Opačný účinok má hormón štítnej žľazy – kalcitonín – ktorý koncentráciu vápnika v krvi znižuje.

Vitamín D

Vitamín D je v tuku rozpustný vitamín, ktorého zdrojom je iba neveľké množstvo prirodzených potravín. Ďalším zdrojom sú fortifikované potraviny a VD. Endogénna syntéza vitamínu D prebieha aj v koži, pričom spúšťačom tejto syntézy vitamínu D sú ultrafialové (UV) lúče slnečného žiarenia. Vitamín D prijatý v strave a vo VD, a takisto aj vitamín D syntetizovaný v koži, sú biologicky neaktívne, a na to, aby sa aktivovali, musia v tele podstúpiť dve hydroxylácie: 1. hydroxylácia prebieha v pečeni, a to konverziou vitamínu D na 25-hydroxyvitamín D   (25- (OH) D), čiže kalcidiol. 2. hydroxylácia prebieha v obličkách a tvorí sa pri nej fyziologicky aktívny 1,25-dihydroxyvitamín D (1,25 (OH) 2D), čiže kalcitriol   (obr. 1) [1].
Funkciou vitamínu D je udržiavať adekvátne koncentrácie vápnika v sére, podporovať normálnu mineralizáciu skeletu a zabrániť hypokalciemickej tetánii. Vitamín D sa využíva pri raste kostí a kostnej remodelácii pomocou osteoblastov a osteoklastov. Pri nedostatku vitamínu D je znížená mineralizácia až osteoporóza skeletu. Príčinou generalizovanej poruchy mineralizácie, tj. mäknutia kostí (osteomalácia u dospelých, rachitída u detí), je väčšinou dlhodobý nedostatok vitamínu D pri jeho slabej tvorbe v koži v dôsledku nedostatočnej expozícii slnečnému žiareniu alebo pri jeho dlhodobo neuspokojivom príjme v potrave. Z hormonálnych vplyvov sa okrem už spomínaného PTH pri metabolizme vitamínu D uplatňujú aj estrogény, placentárny rastový hormón a prolaktín, ktoré cez vplyv na vitamín D pomáhajú uspokojiť zvýšené potreby vápnika počas gravidity. Sérové koncentrácie 25 (OH) D vitamínu sú najlepším indikátorom pre zisťovanie metabolickému stavu vitamínu D. 25 (OH) D vitamín má dostatočne dlhý polčas (15 dní) a berie do úvahy vitamín D, ktorý sa vyprodukoval v koži, ako aj ten, ktorý sa prijal v potrave alebo VD či liekoch. Screeningovým testom nedostatku vitamínu D u ináč zdravých osôb je vyšetrenie koncentrácie 25 (OH) D vitamínu v sére [6,7]. Vitamín D má však v organizme aj iné dôležité funkcie, a to predovšetkým účasť na modulácii bunkového rastu, neuromuskulárnych funkciách, imunitných reakciách a protizápalových procesoch. Viacero génov, ktoré kódujú tvorbu proteínov, ktoré sa zúčastňujú na proliferácii, diferenciácii a apoptóze buniek, sú čiastočne kontrolované aj vitamínom D. Mnoho buniek má receptory pre vitamín D (VDR) a viaceré sú schopné konvergovať 25 (OH) D vitamín na 1,25 (OH) 2D vitamín [8].
 
Odporúčaný príjem vitamínu D
RDA vitamínu D sa za predpokladu minimálnej expozície slnečným lúčom stanovil nasledovne:

  • pre dojčatá do jedného roka života je AIL (adequate intake level) 400 IU (10 µg) denne;
  • pre osoby vo veku medzi 1 a 70 rokov (vrátane tehotných a dojčiacich žien) je RDA 600 IU (15 µg) denne;
  • pre osoby vo veku nad 71 rokov je RDA 800 IU (20 µg) denne (40 IU = 1 µg).

 
Priemerný príjem vitamínu D v strave je nižší, než sú odporúčané dávky, napriek tomu má 80 % populácie primerané koncentrácie 25 (OH) D vitamínu v sére (tab. 4 a 5) [9].
 
Potravinové zdroje vitamínu D

Iba málo prírodných potravín obsahuje vitamín D. Najlepším zdrojom je mastnejšie rybie mäso a rybí tuk (losos, tuniak, makrela) a predovšetkým pečeň rýb (treščia pečeň). Menšie množstvá vitamínu D sa vyskytujú aj v hovädzej pečeni, syroch a vo vaječnom žĺtku. V týchto potravinách sa vitamín D vyskytuje v podobe vitamínu D3. Niektoré huby poskytujú vitamín D2 v rozličnom množstve. V USA a Kanade sú najvýznamnejším potravinovým zdrojom vitamínu D fortifikované potraviny. V USA je takmer všetko mlieko, ktoré sa dodáva na trh, obohatené o vitamín D. V Kanade sa mlieko fortifikuje vitamínom D zo zákona v dávke 35–40 IU/100 ml, podobne ako margaríny v dávke > 530 IU/100 g. Mlieko fortifikované vitamínom D a dodatočným vápnikom je dostupné aj na Slovensku (pozri vyššie). Medzi ďalšie potraviny bežne obohacované o vitamín D sú niektoré značky raňajkových cereálií, ovocných džúsov alebo jogurtov. Vitamínom sa môžu fortifikovať aj dojčenské mliečne formuly, a to zo zákonného príkazu: USA 40–100 IU/100 kcal, Kanada 40–80 IU/100 kcal [10].
 
Slnečné lúče ako zdroj vitamínu D
UVB žiarenie o vlnovej dĺžke 290 až 320 nm penetruje do obnaženej kože a spôsobuje konverziu 7-dehydrocholesterolu na provitamín D2, ktorý sa ďalej mení na aktívny vitamín D3. Výdatnosť tvorby vitamínu D v koži ovplyvňuje viacero faktorov, predovšetkým ročné obdobie, denná doba, dĺžka dňa, oblačnosť, smog, množstvo melanínu v koži a používanie opaľovacích krémov s ochrannými faktormi proti slnečnému žiareniu. Kompletné pokrytie oblohy mrakmi redukuje energiu UV žiarenia o 50 % a tieň ju znižuje o 60 % [11]. UVB lúče neprenikajú cez sklo, preto pri expozícii slnečnému žiareniu v miestnostiach nedochádza v koži k tvorbe vitamínu D. Napriek významu UV žiarenia pre syntézu vitamínu D panuje vo vzťahu k odporúčaniu expozície slnečným lúčom opatrnosť zo strany oficiálnych autorít. Dôvodom je fakt, že UV žiarenie je karcinogén zodpovedný za väčšinu prípadov karcinómu kože, ako aj za úmrtia na kožné melanómy. Nezanedbateľný je aj celoživotný kumulatívny efekt poškodenia kože UV žiarením spôsobujúci akceleráciu starnutia kože. Niektorí odborníci na vitamín D potvrdili, že expozícia slnečnému žiareniu po dobu približne 5–30 min v čase medzi 10 a 15 hod aspoň 2× do týždňa s odhalenou tvárou, hornými a dolnými končatinami alebo chrbtom, bez ochranného opaľovacieho krému, vedie obvykle v koži k dostatočnej syntéze vitamínu D. Neexistujú štúdie, ktoré by zistili, či možno dosiahnuť syntézu vitamínu D v koži v dôsledku UVB žiarenia bez toho, aby sa tým zároveň zvýšilo riziko karcinómu kože [1,12].

Kto je ohrozený nedostatkom vitamínu D

Existujú skupiny ľudí, u ktorých je zvýšený predpoklad, že výlučne z prírodných potravín nebudú schopní pokryť svoje potreby vitamínu D. Pre týchto jedincov je suplementácia vhodným spôsobom, ako dosiahnuť dostatočný príjem vitamínu D. Medzi osoby ohrozené nedostatkom vitamínu D patria staršie osoby (seniori), ľudia s obmedzenou expozíciou slnečnému žiareniu (pripútaní na lôžko alebo nosiaci zahaľujúci odev z náboženských príčin), osoby s tmavou farbou pleti, pacienti s chorobami GIT, ktoré vedú k malabsorpcii tuku (celiakia, Crohnova choroba a ulcerózna kolitída s postihnutím terminálneho ilea, cystická fibróza, niektoré ochorenia pečene), ľudia s obezitou alebo obézni pacienti po gastrických bypassoch, dojčatá  kŕmené výlučne alebo čiastočne materským mliekom. Americká pediatrická akadémia odporúča dojčatám kŕmeným materským mliekom 400 IU vitamínu D denne [13].
 
Aktuálnu globálnu problematiku zdravotných aspektov vitamínu D možno charakterizovať aj nasledovne:

  • nediagnostikovaná deficiencia vitamínu D je bežný stav;
  • nedávne dôkazy stoviek štúdií potvrdili význam vitamínu D pri znižovaní rizika diabetes mellitus typu 1, kardiovaskulárnych chorôb, niektorých druhov nádorov, depresií a poklesu kognitívnych funkcií, autoimunitných a alergických ochorení, komplikácií gravidity;
  • hladina 25 (OH) D vitamínu je najlepšou metódou, ako určiť aktuálne pomery vitamínu D v organizme;
  • deficit vitamínu D počas gravidity môže mať nepriaznivý vplyv pre očakávané dieťa na náchylnosť na chronické ochorenia vo včasnom období po narodení, ako aj v neskorších obdobiach života;
  • účinnou stratégiou prevencie deficitu vitamínu D je opatrná expozícia slnečným lúčom, preferencia príjmu potravín s vysokým obsahom vitamínu D a užívaniu VD s vitamínom D [14].

Vápnik, vitamín D a prevencia kolorektálneho karcinómu

Kolorektálny karcinóm
Kolorektálny karcinóm (KRK) je celosvetovo tretím najčastejším zhubným nádorom. V roku 2008 sa zaznamenalo 1,2 mil. prípadov KRK. Výskyt KRK sa zvyšuje s narastajúcou industrializáciou a urbanizáciou. Kým pôvodne bol karcinóm hrubého čreva a konečníka podstatne častejší v ekonomicky vyspelých krajinách, v poslednom období sa jeho výskyt zvyšuje aj v krajinách s nižším a stredným ekonomickým štandardom. V štátoch Afriky a v mnohých regiónoch Ázie je KRK stále neobvyklým nádorom. Muži sú postihnutí KRK o niečo častejšie než ženy. Necelá polovica prípadov KRK má fatálny priebeh. KRK je štvrtou najčastejšou príčinou úmrtnosti na zhubné nádory [15]. Podľa panelu expertov World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research (WCRF/AICR) strava a výživa hrajú mimoriadne významnú úlohu pri prevencii i príčinách KRK.
Posledná expertná správa WCRF/ /AICR z roku 2011 o vzťahu stravy, výživy a fyzickej aktivity ku KRK sumarizuje hlavné ovplyvniteľné faktory a vplyvy KRK nasledovne:

  • dôkazy o tom, že fyzická aktivita chráni pred karcinómom kolónu, sú presvedčivé;
  • dôkazy o tom, že strava bohatá na vlákninu chráni pred KRK, sú presvedčivé;
  • dôkazy o tom, že červené mäso, úde- niny z mäsa, alkoholické nápoje u mu- žov, celková a abdominálna obezita, ako aj faktory, ktoré vedú k vyššej dosiahnutej telesnej výške, zapríčiňujú KRK, sú presvedčivé;
  • konzumácia cesnaku, mlieka a príjem vápnika pravdepodobne chránia pred KRK;
  • dôkazy o tom, že neškrobová zelenina, ovocie a potraviny s obsahom vitamínu D chránia pred KRK, sú obmedzené;
  • dôkazy o tom, že železo v potrave, syry, potraviny s obsahom živočíšnych tukov a potraviny s obsahom cukrov môžu zapríčiniť KRK, sú  obmedzené;
  • dôkazy o tom, že potraviny s obsahom folátov, ryby, selén a potraviny s obsahom selénu modifikujú riziko KRK, sú nekonzistentné a nedostatočné na vyvodenie záverov (tab. 6) [16].

 
Vápnik a kolorektálny karcinóm
Za posledné roky sa nahromadili dôkazy o tom, že vápnik spolu s vitamínom D majú pri hrubom čreve antineoplastické účinky. Molekulárne mechanizmy interakcií vápnika aj vitamínu D pri karcinogenéze kolónu sú iba čiastočne vysvetlené a sú stále predmetom kontinuálneho výskumu. V rozsiahlej a komplexnej správe WCRF/AICR z roku 2007 sa konštatuje, že v 11 sledovaných štúdiách sa potvrdilo zníženie rizika KRK pri zvýšenom príjme vápnika. V troch štúdiách boli pritom výsledky štatisticky významné. Metaanalýza ďalších 10 kohortných štúdií potvrdila sumárny preventívny účinok vápnika na KRK response rate (RR) 0,98; 95% CI 0,95–1,00) na každých 200 mg prijatého vápnika denne. Ak sa metaanalýza vykonala iba z osmi štúdií, ktoré hodnotili karcinóm kolónu separátne, potom pri samotnom kolóne sa potvrdil sumárny preventívny účinok vápnika na RR = 0,95; 95% CI 0,92–1,00) na každých 200 mg prijatého vápnika denne. Heterogenicita sa pri sledovaných štúdiách nezistila. Spoločnou analýzou 10 kohortných štúdií s 534 536 účastníkmi, ktorých sledovali 6–16 rokov, a so 4 992 prípadmi KRK sa zistilo, že vápnik v strave štatisticky významne redukuje riziko KRK (RR 0,86; 95% CI 0,78–0,95), ak sa porovnajú skupiny s najvyšším a s najnižším príjmom vápnika. Kohortné štúdie poskytli také veľké množstvo prospektívnych dát, že výsledky prípadových štúdií sa v tejto problematike nesumarizovali. Príjem vápnika v potrave sa dá interpretovať ako marker konzumácie mlieka a MV v tých populáciách, kde sa mlieko a MV konzumujú relatívne pravidelne a vo väčších množstvách (Európa, Austrália, Severná Amerika) [17]. Metaanalýza troch randomizovaných, kontrolovaných štúdií (RCT – randomized controlled trial), ktoré študovali vplyv suplementácie vápnika na prevenciu recidívy kolonických adenómov, potvrdila signifikantné zníženie rizika rekurencie adenómov v skupine pacientov, ktorí dostávali kalciové doplnky [18]. Ďalšia intervenčná štúdia potvrdila zaujímavý fakt synergického účinku kalcia a vitamínu D na znižovanie rizika rekurencie kolonických adenómov: výsledky štúdie z roku 2003 zistili, že u subjektov so sérovými hladinami 25 (OH) D vitamínu na alebo pod dolnou hranicou mediánu (29,1 ng/ml), suplementácia kalcia nemala dokázateľný vplyv na rekurenciu adenómov kolónu, kým u subjektov so sérovými hladinami 25 (OH) D vitamínu vyššími akým bol uvedený medián, suplementácia kalcia mala za následok zníženie rizika (RR 0,71; 95% CI 0,57–0,89). Autori záver svojej štúdie interpretovali ako potvrdenie faktu, že suplementácia kalcia a aktuálny stav vitamínu D v organizme znižujú riziko recidívy kolonických adenómov spoločne a nie oddelene jeden od druhého [19]. Podobné zistenia zníženého rizika kolonických adenómov v dôsledku užívania kalciových suplementov potvrdili aj ďalšie dve RCT a štyri kohortné štúdie [1,20]. Nedávno publikovaná prospektívna kohortná štúdia analyzovala u 2 284 účastníkov, ktorým sa v rokoch 1992 a 1993 diagnostikoval invazívny nemetastatický KRK, vplyv príjmu vápnika, vitamínu D a mlieka na ďalší priebeh ochorenia vrátane vplyvu na prežívanie pacientov. Sledoval sa pritom vplyv podávania týchto nutričných faktorov pred diagnózou KRK aj po nej. Takisto sa zisťoval vplyv na celkovú mortalitu. Výsledok rozsiahlej a dlhodobej štúdie potvrdil, že vyšší príjem celkového vápnika i mlieka po stanovení diagnózy KRK sa asociuje so zníženým rizikom úmrtia medzi pacientmi s nemetastatickým KRK [21]. Dvojitá slepá štúdia na 25 pacientoch s familiárnou adenomatóznou polypózou, ktorí dostávali po dobu šiestich mesiacov kalciovú suplementáciu (kalcium karbonát 1,5 g/deň), ukázala, že vápnik redukuje obrat kolorektálnych buniek, ale nemá žiadny efekt na počet, rozmery a distribúciu rektálnych polypov [22]. V ďalšej štúdii dostávalo 930 jedincov 1,2 g elementárneho kalcia denne po dobu štyroch rokov. Štúdia ukázala, že účastníci, ktorí dostávali vápnik, mali v porovnaní s placebovou skupinou účastníkov menšie riziko, že u nich vznikne aspoň jeden adenóm (odds ratio (OR) 0,81; 95% CI 0,67–0,99) a takisto aj mali menej priemerného počtu adenómov (OR 0,76; 95% CI 0,60–0,96) [23]. Nedávna štúdia zisťovala na 1 236 randomizovane selektovaných jedincoch prediktívnu hodnotu rizikových faktorov KRK na výskyt odhaliteľných pokročilých kolorektálnych adenómov. Výsledky štúdie potvrdili mierny protektívny účinok vápnika (OR 0,99 na mg; 95% CI 0,99–1,00) (obr. 2) [24,25].

Mechanizmus vplyvu vápnika  na karcinogenézu KRK

Vápnik je významný nutrient a aj popri jeho nezastupiteľnom význame pri metabolizme a výstavbe skeletu má aj ďalšie dôležité funkcie, vrátane jeho účinkov na karcinogenézu. Intracelulárne kalcium funguje ako sekundárny posol pri mnohých celulárnych funkciách vrátane bunkového rastu. Kalcium tlmí proliferáciu buniek kolónu a podporuje diferenciáciu a apoptózu normálnych, ako aj nádorových kolorektálnych buniek [26,17].
Mechanizmy chemopreventívneho účinku vápnika pri KRK sú prevažne známe: vápnik zvyšuje tvorbu nerozpustných komplexov žlčovej kyseline (ŽK) vo forme kalcium-fosfátu; ionizované kalcium a kalcium-fosfát znižujú riziko KRK tým, že viažu sekundárne ŽK a voľné mastné kyseliny (MK) vo forme nerozpustných mydiel, ktoré chránia epitelové bunky kolónu od potenciálnych toxických účinkov žlče a voľných MK.
O vápniku sa predpokladá, že podporuje diferenciáciu a potláča rast kolonocytov cestou uvoľňovania intracelulárneho kalcia, aktivácie kalmodulínu a fosforylácie intracelulárnych enzýmov. Zistilo sa, že vápnik môže pôsobiť aj prostredníctvom aktivácie kalciových receptorov, ktoré sa nachádzajú na povrchu intestinálnych epitelových buniek. Ich aktivácia môže mať vplyv na bunkovú diferenciáciu. Antikancerogénne účinky vápnika a rastlinnej vlákniny voči KRK sa navzájom podporujú. Ich vzájomný podporný účinok sa vysvetľuje rôznym spôsobom, okrem iného aj tým, že vláknina je zdrojom MK s krátkym reťazcom, ktoré znižujú pH stolice a môžu prispieť k zvýšenej rezorpcii vápnika [26–29]. O synergickom účinku príjmu vlákniny a vápnika pri prevencii kolonických karcinómov pojednáva okrem iného aj štúdia poľských autorov z roku 2013. Vzájomný podporný účinok sa však nepotvrdil pri rektálnych karcinómoch. Autori v závere uvažujú o tom, že diétny vápnik môže slúžiť ako modifikátor účinku vo vzťahu medzi konzumáciou vlákniny a rozvojom KRK a výsledky štúdie podľa autorov podporujú dôkazy o možnom benefite vyplývajúcom zo súčasného vyššieho príjmu vápnika a vlákniny [27].
Mnoho vstupných signálov a intracelulárnych ciest kolonocytov reaguje na kalcium. Modulácia kalcium senzitívnych receptorov s následnou kaskádou intracelulárnych aktivít či jeho priama úloha ako aktivátora/kofaktora proteín-kinázy C s jej následnou aktiváciou sú iba niektoré z konkrétnych známych mechanizmov, ktorými vápnik ovplyvňuje rast a diferenciáciu buniek. Vápnik sa podieľa aj na procesoch transkripcie cez priamy vplyv na väzobný proteín zvaný ako CREB (camp response element-binding protein).
Pri posudzovaní možnosti preventívneho vplyvu vápnika vo vzťahu ku KRK (a podobne to platí aj pre vitamín D) je zatiaľ stále dôvod na opatrnosť. Ako príčinu možno považovať fakt, že prakticky všetky doterajšie dôkazy o antineoplastickom účinku týchto nutrientov vychádzajú z kohortných, epidemiologických, observačných a populačných štúdií. Chýbajú zatiaľ hodnoverné dôkazy z randomizovaných kontrolovaných intervenčných štúdií. Pre získanie detailnejších údajov o kauzalite, ako aj o ďalších aspektoch preventívnych účinkov vápnika a vitamínu D voči KRK, sú potrebné ďalšie prospektívne štúdie.
 
Vitamín D a kolorektálny karcinóm
O vitamíne D je známe, že jeho dominantnou funkciou je zabezpečovať homeostázu kalcia a fosfátov. V posledných rokoch sa objavilo veľké množstvo observačných a epidemiologických štúdií, ktoré potvrdili, že vitamín D hrá aktívnu protektívnu úlohu aj pri vývoji karcinómov kolorekta, prostaty, prsníka, ovárií a kože. Chemopreventívna úloha vitamínu D má vzťah k jeho schopnosti ovplyvňovať proliferáciu, diferenciáciu a apoptózu buniek, ako aj zápalové a imunitné funkcie a reparačné mechanizmy DNA. Výskumy posledných rokov potvrdili, že antiproliferatívne a prodiferenciačné účinky vitamínu D sa uplatňujú pri mnohých malígnych bunkách. Na zvieracích modelových štúdiách sa testujú už aj terapeutické možnosti využitia vitamínu D ako protinádorového prostriedku. Genómové modely VDR zreteľne potvrdzujú antineoplastické účinky vitamínu D, zatiaľ sa však nepodarilo vytvoriť analóg vitamínu bez hyperkalciemických účinkov. Obzvlášť veľa znalostí sa nahromadilo o preventívnych účinkoch vitamínu D pri KRK. Napriek veľkému množstvu doteraz realizovaných klinických štúdií sa zatiaľ nepodarilo potvrdiť terapeutickú účinnosť vitamínu D pri KRK. Predovšetkým chýbajú RCT, ktoré by terapeutickú účinnosť potvrdzovali. Napriek tomu sa preventívna úloha vitamínu D pri KRK všeobecne akceptuje. Pretrváva potreba ďalšieho výskumu terapeutického potenciálu vitamínu D a vývoja nekalciemických analógov [30]. Biologické a chemopreventívne účinky vitamínu D sa uplatňujú cez VDR, ktoré patria do skupiny nukleárnych hormonálnych receptorov nachádzajúcich sa v rôznych orgánoch a tkanivách ľudského tela, vrátane obličiek, kostných buniek a buniek kolorekta (tab. 7).
Predpokladajú sa nasledujúce mechanizmy chemopreventívneho účinku vitamínu D pri KRK:

  • Možná inhibícia proliferácie cestou  1α,25 (OH) 2D3 vitamínu a jeho analógov v kolonických bunkách. Antiproliferatívny účinok sa podporuje aj indukciou zastavenia bunkového cyklu vo fáze G1, ktorý je sprostredkovaný upreguláciou inhibítorov bunkového cyklu (p2WAF1/CIP alebo p27KIP).
  • Vitamín D interferuje so syntézou rastových faktorov a cytokínov tým, že modulujú signálne cesty. Normálna proliferácia kolonocytov je inhibovaná signalizáciou TGF-β a disrupcia tejto signalizačnej TGF-β cesty sa podieľa na malígnej progresii pri KRK. Pomocou vitamínu D sa podarilo reštituovať senzitivitu na TGF-β, a to indukciou expresie TGF-1β receptorov;
  • Vitamín D moduluje (podporuje) morfologickú diferenciáciu karcinómových buniek kolónu, napr. aj tým, že zväčšuje počet dezmozómov, prechodných filamentov a podporuje predlžovanie a zahusťovanie mikroklkov.
  • Vitamín D ďalej indukuje apoptózu, a to up-reguláciou pro-apoptického proteínu bcl-2; ďalej vitamín D aktivuje intracelulárnu cestu apoptózy aj disrupciou mitochondriálnej funkcie, ako aj inhibíciou tvorby reaktívnych kyslíkových radikálov.
  • Vitamín D moduluje aktivitu sekundárnej ŽK, a to kyseliny litocholovej. Jedlo bohaté na tuk obsahuje hodne kyseliny litocholovej, ktorá poškodzuje DNA normálnych kolonických buniek, a zvyšuje tak riziko KRK. Aktivácia VDR kyselinou litocholovou, ako aj vitamínom D, up-reguluje transkripciu génov CYP3A, SULT2A1 a MRP3, následkom sa tvoria proteíny, ktoré sa zúčastňujú na detoxikácii kyseliny litocholovej v pečeni a v čreve.

  • Vitamín D má silné protizápalové účinky, pričom zápal hrá významnú úlohu pri karcinogenéze. Protizápalová aktivita vitamínu D sa sprostredkuje napr. inhibíciou syntézy a aktivity prostaglandínov, ako aj signalizácie aktivácie kináz a znižovaním produkcie proinflamatórnych cytokínov.
  • Kalcitriol je účinným inhibítorom nádorovej angiogenézy napr. tým, že inhibuje vaskulárny endotelový rastový faktor, alebo aj tým, že inhibuje proliferáciu endotelových buniek.
  • Kalcitriol indukuje mitogénne aktívnu proteínkinázu [30].

 
Historicky prvé hypotézy o možnom preventívnom účinku vitamínu D pri KRK sú z roku 1980 [31], založené na ekologických štúdiách. Už vtedy sa zistilo, že je inverzná asociácia medzi geografickou polohou (solárnou radiáciou), saturáciou vitamínom D, incidenciou KRK a mortalitou v USA. Neskôr sa v biologických štúdiách zistilo, že vitamín D má in vitro dokázateľne schopnosť inhibovať proliferáciu a potenciovať apoptózu buniek. Mnoho buniek ľudského tela (vrátane epitelových buniek kolorekta) obsahujte VDR a vďaka tomu má schopnosť konvertovať cirkulujúci 25 (OH) D vitamín na aktívny 1,25 (OH) D vitamínový metabolit. Aktívny metabolit vitamínu D sa dokáže naviazať na VDR a vyvolať autokrínny efekt s následnou indukciou bunkovej diferenciácie a s inhibíciou proliferácie, invazivity, angiogenézy a metastatického potenciálu [31]. Medzitým sa vykonalo veľa štúdií, ktoré nezávisle od seba potvrdili zníženie rizika KRK príjmom vitamínu D. Početné prospektívne observačné štúdie potvrdili, že vyššie sérové hladiny vitamínu D sa asociujú so zníženou incidenciou KRK, ako aj so zlepšeným prežívaním u pacientov s KRK. Jedna z najväčších observačných štúdií (520 tis. účastníkov) potvrdila inverzný silný vzťah medzi koncentráciou 25 (OH) D vitamínu a výskytom KRK [32]. Vysoké sérové koncentrácie vitamínu D a takisto suplementácia vitamínom D znižuje mortalitu u pacientov s potvrdenou diagnózou KRK. Jedna z najväčších prospektívnych štúdií (16 818 účastníkov) takisto potvrdila inverzný vzťah medzi sérovou hladinou 25 (OH) D vitamínu a mortalitou na KRK. Jedinci s koncentráciou 25 (OH) D 50–80 ng/ml mali relatívne riziko úmrtia na KRK 0,44 a účastníci s hodnotami > 80 ng/ml dokonca mali toto riziko iba 0,28 [33]. Vysoké hladiny 25 (OH) D sa spájali s najlepším prežívaním chirurgicky liečených pacientov s KRK [34]. Nedávno publikovaná systematická analýza 17 prospektívnych štúdií zahrňujúcich približne 1 mil. účastníkov potvrdila vzťah medzi príjmom vitamínu D alebo sérovou koncentráciou 25 (OH) D vitamínu a rizikom vzniku KRK. Výsledky spoločnej analýzy potvrdili inverznú asociáciu medzi najvyššími a najnižšími kategóriami príjmu vitamínu D a sérových hladín medzi 0,88 a 0,67. Navyše nárast plazmatickej koncentrácie 25 (OH) D vitamínu o 10 ng/ml znamenal RR =  = 0,74 (obr. 3) [35].
Panel expertov WCRF/AICR v rámci kontinuálneho aktualizačného projektu (CUP – continual update project) analyzoval nových 11 kohortných štúdií, ktoré sledovali preventívne účinky vitamínu v strave a ďalších 11 štúdií, ktoré sledovali účinok plazmatickej koncentrácie vitamínu D pri KRK. Šesť z 11 štúdií sledujúcich vplyv diétneho príjmu vápnika a päť zo šiestich štúdií sledujúcich vplyv plazmatickej koncentrácie vitamínu D potvrdili zníženie rizika, pokiaľ sa príjem alebo hladina v sére zvýšili. Metaanalýza panelu expertov CUP zistila 4% zníženie rizika KRK a 5% zníženie rizika karcinómu kolónu na každých 100 IU/l 25 (OH) D vitamínu v sére. Metaanalýza CUP potvrdila aj nepatrné zníženie rizika karcinómu rekta, avšak bez štatistickej významnosti [16]. Doteraz sa nerobilo veľa RCT s analýzou prevencie KRK suplementáciou vitamínu D. Štúdia s randomizáciou 2 686 jedincov vo veku 65–85 rokov pri použití 100 000 IU vitamínu D3 každé štyri mesiace (tj. asi 833 IU/deň) vs. placebo nepotvrdila významný účinok vitamínu D3 suplementácie na incidenciu KRK alebo mortalitu po piatich rokoch [36]. Ani ďalšia RCT s 36 282 zúčastnenými ženami po menopauze, ktoré dostávali vitamín D3 v dávke 400 IU/deň + 1 g kalcia vs. placebo, nedokázala po siedmich rokoch významný preventívny účinok uvedenej suplementácie [37]. Avšak pomerne nízka dávka podávaného vitamínu D3 nedokázala zvýšiť hladiny cirkulujúceho 25 (OH) D vitamínu a navyše sa v tejto štúdii vyskytovala aj nižšia compliance účastníkov s podávanou liečbou. Nedávna Chochrane analýza výsledkov RCT tejto problematiky dospela k záveru, že zatiaľ sa nepodarilo potvrdiť význam preventívneho vplyvu suplementácie vitamínom D na zníženie výskytu zhubných nádorov vrátane KRK u 131 žien po menopauze. Je však oprávnený predpoklad, že suplementácia vitamínom D3 znižuje nádorovú mortalitu, ako aj celkovú mortalitu [38]. Potrebné sú ďalšie štúdie s rôznymi populačnými vzorkami a s dlhším sledovaným intervalom.
 
Aktuálny záver k problematike vzťahu vitamínu D a prevencie KRK
Kohortné štúdie priniesli doposiaľ dostatok dôkazov o preventívnom účinku vitamínu D pri KRK, avšak zatiaľ s menšou konzistentnosťou. Informácie o pozitívnom účinku suplementácie vitamínom D na znížene rizika KRK sú tak z kohortných, ako aj z RCT štúdií, zatiaľ skromné. Panel expertov WCRF/AICR pokladá súčasnú úroveň dôkazov dostatočnú pre konštatovanie, že dôkazy o preventívnom účinku vitamínu D, ako aj o stravy s obsahom vitamínu D pred KRK, sú zatiaľ obmedzené [16].
Preventívne účinky vitamínu D vo vzťahu ku KRK (podobne ako aj pri vápniku) by sme zatiaľ mali hodnotiť iba opatrne. Dôkazy sú totiž zatiaľ obmedzené na výsledky kohortných, epidemiologických, observačných a populačných štúdií. Viac svetla do daného problému by prinieslo potvrdenie preventívnych účinkov vitamínu D z randomizovaných, kontrolovaných, intervenčných štúdií.

Mlieko a kolorektálny  karcinóm

Mlieko a kolorektálny karcinóm
V krajinách s vysokou a pravidelnou konzumáciou mlieka a MV sú tieto potraviny pre väčšinu populácie hlavným zdrojom prijatého vápnika. Keďže o vápniku je dlhodobo známe, že znižuje riziko a podporuje prevenciu KRK, mlieko a MV sa pochopiteľne tiež stali predmetom vedeckého záujmu preventívnej onkológie. Väčšina oficiálnych národných výživových odporúčaní radí pre dospelú populáciu konzumovať denne tri porcie nízkotučného mlieka alebo ekvivalentov v podobe nízkotučných MV. V odporúčanom stravovacom a nutričnom vzorci pre obyvateľov USA (tri odporúčané porcie mlieka alebo MV denne) prispieva mlieko a MV viac ako 10 % z potrieb mnohých nutrientov, vrátane bielkovín, sacharidov, kalcia, fosforu, magnézia, draslíka, zinku a vitamínov A, B1, B2 a B12 [39,40]. Z veľkého množstva štúdií je známe, že konzumácia MV (a vápnika) môže mať rozličný význam pri nádorových ochoreniach, a to v závislosti od konkrétneho nádoru. Niektoré komponenty mlieka a MV, ako napr. vápnik, vitamín D, sfingolipidy, kyselina maslová a mliečne proteíny, môžu mať protektívne protinádorové vlastnosti. Asociácie mlieka s tumormi môžu byť pozitívne (môžu znižovať riziká a podporovať prevenciu), alebo aj negatívne (môžu zvyšovať riziká a podporovať karcinogenézu). Zmieniť sa treba najmä o laktóze (disacharid zložený z molekúl galaktózy a glukózy), o ktorej sa v minulosti publikovali údaje z prospektívnej populačnej kohortnej štúdie, ktoré naznačovali, že vyššia konzumácia laktózy a MV, predovšetkým samotného mlieka, sa asociuje so zvýšeným rizikom serózneho ovariálneho karcinómu, nezvyšuje však riziko iných druhov karcinómu ovárií [41]. Mnoho doteraz publikovaných štúdií, vrátane in vitro, zvieracích, epidemiologických i humánnych klinických štúdií, skúmali možné protektívne účinky mlieka a MV, ako aj ich jednotlivých komponentov (vrátane vápnika a vitamínu D) na KRK. Podľa záverov expertnej správy WCRF a AICR o vzťahu stravy, výživy a fyzickej aktivity k zhubným nádorom z roku 2007 kalcium v mlieku môže hrať protektívnu úlohu pri KRK s predpokladom, že intracelulárne kalcium priamo ovplyvňuje rast buniek a apoptózu kolonických buniek. Spoluúčasť na znižovaní rizika KRK môžu mať aj ďalšie bioaktívne látky prítomné v mlieku [17,42]. Panel expertov CUP WCRF/AICR v poslednej publikovanej správe o prevencii KRK z roku 2011 metaanalýzou posledných štúdií zistil, že 8 z 10 kohortných štúdií potvrdilo zníženie rizika KRK so zvyšovaním konzumácie mlieka. Vedci odhadli 9% zníženie rizika KRK na každých 200 g konzumovaného mlieka denne. Výsledky doterajších sledovaných štúdií však nepriniesli štatisticky významné dôkazy. Publikovaná metaanalýza porovnávajúca účinok najvyššej vs. najnižšej konzumácie mlieka na vzorke 2 813 sledovaných jedincov zo 14 kohortných štúdií potvrdila 10% zníženie rizika pre KRK ako aj pre karcinóm kolónu, ale iba nesignifikantné zníženie rizika karcinómu rekta. Publikovaná spoločná analýza 4 992 prípadov KRK spomedzi 534 536 zúčastnených jedincov sledovaných v horizonte 6–16 rokov potvrdila 15% zníženie rizika v skupine, ktorá konzumovala najviac mlieka a 14% zníženie rizika KRK v skupine s najvyšším príjmom vápnika. Väčšina dôkazov prichádza zo štúdií, ktoré sa realizovali v západných krajinách, kde kalcium v strave je markerom konzumácie mlieka a MV (obr. 4).
 
Aktuálny záver k problematike vzťahu mlieka a prevencie KRK
Dôkazy o preventívnom účinku mlieka voči KRK z kohortných štúdií sú konzistentné a majú aj podporu v štúdiách o preventívnom účinku vápnika v strave pri KRK. Existujú aj vierohodné dôkazy o mechanizmoch preventívneho účinku mlieka a vápnika. Panel expertov WCRF/AICR súhlasne konštatuje, že súčasné dôkazy sú konzistentné a mechanizmy plauzibilné. Mlieko pravdepodobne chráni  pre KRK [16].
 
Syry a kolorektálny karcinóm
Z kohortných štúdií je k dispozícii dostatok prospektívnych dát o vzťahu konzumácie syrov ku KRK. Vzťah konzumácie syrov ku KRK skúmalo 11 kohortných štúdií a 25 prípadových štúdií. Osem kohortných štúdií potvrdilo zvyšujúce sa riziko KRK so zvyšovaním konzumácie syrov, avšak bez štatistickej významnosti. Sumárny zistený výsledok vzťahu syry-KRK bol RR 1,14; 95% CI 0,82–1,58) na každú jednu porciu syra denne a RR 1,11; 95% CI 0,88–1,39) na každých 50 g syra denne – v oboch hodnoteniach sa pozorovala menšia heterogenicita.
 
Mechanizmy vzťahu syry-KRK
Neidentifikovali sa špecifické mechanizmy, ktoré by vysvetľovali rizikový vzťah konzumácie syrov ku KRK. Za plauzibilné sa pokladajú tieto možnosti:

  • nepriamy účinok nasýtených MK, ktoré zvyšujú produkciu a vylučovanie inzulínu, zvyšujú expresiu inzulínových receptorov kolonocytov;
  • nasýtené MK navyše indukujú expresiu niektorých zápalových mediátorov podporujúcich karcinogenézu;
  • živočíšny tuk zvyšuje koncentráciu primárnych ŽK v kolóne. Primárne sa ŽK bakteriálnou flórou metabolizujú na sekundárnu ŽK (kyselinu deoxycholovú), ktorá podporuje promočnú fázu karcinogenézy kolónu  a rekta.

 
Aktuálny záver k problematike vzťahu syrov a rizika KRK
Dôkazy o zvyšovaní rizika KRK konzumáciou syrov sú konzistentné. Dôkazy naznačujúce, že syry sú príčinou KRK, sú zatiaľ limitované. Epidemiologické dôkazy o konzumácii syrov zvyšujúcich riziko KRK sú konzistentne v protiklade s dôkazmi o konzumácii mlieka ako ochranného faktora pred KRK (obr. 5) [16,17].

Vápnik, vitamín D a iné druhy malígnych tumorov

Vápnik, vitamín D a karcinóm prostaty
Dlhodobo sú známe výsledky štúdií potvrdzujúce fakt, že vysoký príjem vápnika zvyšuje riziko karcinómu prostaty. Systematická analýza doterajších štúdií (WCRF/AICR CUP „Prostate Cancer“ 2014) identifikovala 11 nových alebo aktualizovaných štúdií a celkovo 16 štúdií na tému „Vápnik a karcinóm prostaty (KP) “. Do metaanalýzy s celkovým počtom 38 749 zaradených účastníkov bolo zaradených 15 zo 16 štúdií. Analýza potvrdila 5% zníženie rizika KP na každých 400 mg vápnika v strave denne (RR = 1,05; 95% CI 1,02–1,09) s miernou heterogenicitou (I2 = 49 %). Ak sa KP rozdelil na počiatočnú a pokročilú formu, potom sa potvrdilo štatisticky významné zvýšenie rizika počiatočného nekomplikovaného KP na každých 400 mg vápnika v strave denne, a iba nevýznamné zvýšenie rizika pokročilého KP na každých 400 mg vápnika v strave denne. Ďalšie analýzy sú v dostupnej literatúre.
Mechanizmy rizikového vzťahu vápnika ku KP:

  • Vysoký príjem vápnika down-reguluje tvorbu 1,25-dihydroxy vitamínu D3, v dôsledku čoho sa zvyšuje proliferácia buniek prostaty. Tumory KP u laboratórnych potkanov, ktorým sa podával 1,25-dihydroxy vitamín D3, rástli signifikantne pomalšie a tvorilo sa u nich menej pľúcnych metastáz.
  • Konzumácia mlieka, ktoré je v našich podmienkach najvýznamnejším zdrojom vápnika v strave, zvyšuje hladiny rastového faktora IGF-1 v krvi, čo sa v niektorých štúdiách asociovalo so zvýšeným rizikom KP. Dlhodobému záujmu sa teší aj analýza vzťahov mlieka a rizika karcinómu prostaty. Systematická analýza doterajších štúdií (WCRF/AICR CUP „Prostate Cancer“ 2014) identifikovala osem nových štúdií a celkovo 22 štúdií na tému „mlieko a KP“. Do metaanalýzy s celkovým počtom 11 151 zaradených účastníkov bolo zaradených 14 z 22 štúdií. Analýza nepotvrdila významný vzťah medzi konzumáciou 200 g mlieka denne a KP (RR = 1,03; 95% CI 1,00–1,06) s nízkou heterogenicitou (I2 = 9 %). Ak sa KP rozdelil na počiatočnú a pokročilú formu, potom metaanalýza so sledovaním dávky neukázala významnú asociáciu na 200 g mlieka denne pri počiatočnom nekomplikovanom KP ani pri pokročilom a fatálnom KP. Štatisticky signifikantné vzťahy sa našli pri nízkotučnom mlieku a syroch, žiadne významné vzťahy sa však nepotvrdili pri plnotučnom mlieku a jogurtoch. Rozsiahla prospektívna austrálska štúdia pod názvom „Melbourne Collaborative Cohort Study“ (MCCS) nepotvrdila žiadne významné asociácie medzi konzumáciou MV, masla, margarínov a vápnika a rizikom KP. Pokiaľ sa MCCS zaradila do metaanalýzy, pozitívne asociácie medzi vysokou konzumáciou MV a rizikom KP sa potvrdili, avšak bez štatistickej významnosti. Pozitívna asociácia, tj. zvýšenie rizika KP, sa zistila aj pre vysoký príjem vápnika [43,44]. Ďalšie analýzy sú v dostupnej literatúre.

Aktuálny záver k problematike vzťahu mlieka a karcinómu prostaty
Celkovo MV potvrdzujú zvýšenie rizika KP na každých 400 g MV denne zatiaľ s nedostatočne jasnými mechanizmami pri stratifikácii KP na počiatočnú nekomplikovanú a pokročilú formu KP. Dôkazy naznačujúce, že vyššia konzumácia MV zvyšuje riziko KP, sú zatiaľ obmedzené [45].
 
Vitamín D a karcinóm prostaty
Obyvatelia regiónov s významnou slnečnosťou a ľudia, v anamnéze ktorých sú dlhé obdobia s vyššou expozíciou slnečného žiarenia, majú menšie riziko KP. V štúdii s 19 tis. zaradenými mužmi sa ukázalo, že jedinci so sérovými hladinami 25 (OH) D vitamínu pod 16 ng/ml mali o 70 % vyššiu incidenciu KP než jedinci, u ktorých bola táto hladina nad 16 ng/ml. U mladších mužov s 25 (OH) D hladinami pod 16 ng/ml bola incidencia KP 3,5× vyššia než u tých, ktorí mali hladinu 16 ng/ml a viac; a incidencia invazívnej formy KP bola u nich dokonca 6,3× vyššia. Nie všetky štúdie však potvrdili podobné asociácie [46,47].
 
Vápnik, vitamín D  a karcinóm prsníka

Výsledky niektorých štúdií naznačili, že úmrtnosť na karcinóm prsníka (BRCA – breast cancer) je vyššia v zemepisných regiónoch s kratším a menším slnečným svitom. Iná štúdia potvrdila, že ženy, ktoré sú častejšie vystavené slnečným lúčom, a ženy, ktoré udávajú nadpriemernú konzumáciu vitamínu D, mali signifikantne nižšiu incidenciu BRCA. Ďalšia práca zistila, že ženy s najnižšími sérovými hladinami 1,25 (OH) 2D vitamínu mali 5× vyššie riziko, že dostanú BRCA, než mali ženy s najvyššími hladinami. U žien s nízkymi hladinami 1,25 (OH) 2D vitamínu v sére bola rýchlejšia progresia metastáz pri BRCA. Vysoký príjem vitamínu D a vápnika signifikantne znížil incidenciu mamárnych karcinómov u laboratórnych myší a potkanov, ktorých kŕmili stravou bohatou na tuk [46]. Napriek týmto štúdiám sa zatiaľ pokladajú dôkazy o vzťahu medzi vitamínom D a rizikom BRCA za málo presvedčivé. Suplementácia vitamínom D na dosiahnutie dostatočnej sérovej hladiny je racionálna s perspektívou podpory celkového zdravia. V súčasnosti však nie je dostatok konzistentných dôkazov na to, aby bolo možné tvrdiť, že sa týmto opatrením zníži riziko BRCA alebo že sa tým zlepší prognóza pacientok s BRCA [48].
 
Vitamín D a ostatné nádory GIT
Výsledky retrospektívnych aj prospektívnych kohort sledujúcich vzťah sérovej koncentrácie vitamínu D, prípadne suplementácie vitamínom D na zníženie rizika karcinómov žalúdka a pažeráka, boli nekonzistentné a rozporuplné. Ani štúdie zamerané na získanie dôkazov o benefite vitamínu D vo vzťahu ku karcinómom pankreasu, cholangiokarcinómu a hepatocelulárnemu karcinómu nepriniesli doteraz žiadne významné a konzistentné výsledky [38].

Záver

Vápnik je významný nutrient pre kostné a dentálne zdravie a mlieko spolu s MV sú v európskom regióne jeho hlavným zdrojom. Vápnik a takisto aj mlieko pravdepodobne chránia pred vznikom KRK. Rovnako aj suplementácia vápnikom pravdepodobne chráni pred vznikom KRK. Limitované dôkazy naznačujú, že syry zvyšujú riziko KRK. Doterajšie dôkazy naznačujú, že strava bohatá na vápnik pravdepodobne zvyšuje riziko karcinómu prostaty. Z tohto dôvodu sa v súčasnosti všeobecne neodporúča suplementácia vápnikom ako prostriedok pre zníženie rizika KRK. VD s obsahom vápnika sú indikované ako alternatívny zdroj vápnika pre ľudí, ktorí z akýchkoľvek dôvodov nie sú schopní prijímať dostatok vápnika z bežnej stravy (napr. pre laktózovú intoleranciu alebo pri vegánskom stravovaní). Mlieko a nízkotučné MV sa pokladajú v primerane konzumovaných množstvách a v rámci pestrej stravy za súčasť zdravej výživy v tých populáciách a regiónoch sveta, kde sú MV tradičnou súčasťou stravy. Väčšina odborných spoločností odporúča pre zdravú populáciu v priemere tri porcie mlieka alebo MV denne. Onkologické aj kardiologické spoločnosti odporúčajú preferovať nízkotučné mlieko a MV.
Status vitamínu D sa javí byť asociovaný so znižovaním rizika niektorých malígnych tumorov. Najviac dôkazov o preventívnom účinku vitamínu D je pri KRK. Najpresnejším vyjadrením stavu zásob vitamínu D v organizme je sérová koncentrácia 25 (OH) D vitamínu. Napriek sile dôkazov, že perorálny príjem alebo syntéza vitamínu D znižuje riziko incidencie aj úmrtnosť KRK, a to predovšetkým pri dostatočnom príjme vápnika, odborné spoločnosti zatiaľ neodporúčajú suplementáciu vitamínom D ako všeobecné opatrenie pre prevenciu zhubných nádorov, vrátane KRK. Pre získanie detailnejších údajov o kauzalite, o vzájomných interakciách vitamínu D s ostatnými protektívnymi nutrientmi, ako aj o ďalších aspektoch preventívnych účinkov vitamínu D pri KRK, ako aj ďalších nádorov sú potrebné ďalšie prospektívne štúdie.
Hodnotiť preventívny vplyv vápnika aj vitamínu D vo vzťahu ku KRK by sme zatiaľ mali iba opatrne. Schopnosť znižovať riziko KRK a adenómov zo strany vápnika a vitamínu D v strave môže modifikovať aj interindividuálny génový  polymorfizmus a z neho vyplývajúce interakcie medzi genetickými a nutričnými faktormi u rozličných jedincov. Pozorovania týchto vzťahov sa doposiaľ pokladajú za kontroverzné a nie celkom doriešené [49]. Ani výsledky iba nedávno publikovanej veľkej randomizovanej, zaslepenej a placebom kontrolovanej štúdie nepotvrdili počas sledovaného obdobia 3–5 rokov významné zníženie rizika rekurentných kolorektálnych adenómov pri dennej suplementácii vitamínu D3 (1 000 IU), kalcia (1 200 mg), ani pri súčasnom podávaní oboch týchto nutrientov [50]. Opatrnosť pri hodnotení preventívneho vzťahu príjmu vápnika a vitamínu D ku KRK je stále aktuálna. Doterajšie dôkazy o antineoplastickom účinku týchto nutrientov vychádzajú totiž z kohortných, epidemiologických, observačných a populačných štúdií. Nie sú zatiaľ dostupné spoľahlivé argumenty, ktoré by vychádzali z randomizovaných kontrolovaných intervenčných štúdií. Pre ich získanie sú nevyhnutné dôkazy z prospektívnych randomizovaných klinických  štúdií.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. 
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. 
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

 
Doručeno/Submitted: 1. 9. 2015
Přijato/Accepted: 23. 10. 2015
 
MUDr. Peter Minárik, PhD.
Vysoká škola zdravotníctva  a sociálnej práce sv. Alžbety
Ústav zdravotníckych disciplín
Námestie 1. mája 1
810 00 Bratislava
Slovenská republika
gastro@drminarik.sk

























Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Literatura

1. Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. Dietary reference intakes for vitamin D and calcium, food and nutrition board. Washington DC: National Academy Press 2010.
2. Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. Calcium. In: Dietary reference intakes for calcium, phosphorus, magnesium, vitamin D and fluoride. Washington, DC: National Academy Press 2009.
[online]. Available from: http:/ / books.nap.edu/ openbook.php?record_id=5776&page=71.
3. Weaver CM, Proulx WR, Heaney R. Choices for achieving adequate dietary calcium with a vegetarian diet. Am J Clin Nutr 1999; 70 (Suppl 3): 543– 548.
4. U.S. Department of Health & Human Services. National Institutes of Health, Office of Dietary Supplements. Calcium. Dietary supplement fact sheet for health professionals. Washington DC: USDA, NIH 2013. [online]. Available from: https:/ / ods.od.nih.gov/ factsheets/ CalciumHealthProfessional/
5. Heaney RP. Protein intake and the calcium economy. J Am Diet Assoc 1993; 93(11): 1259– 1260.
6. Longo DL, Fauci AS, Kasper L et al. Harrison’s principles of internal medicine. 18th ed. New York: McGraw Hill 2012. [online]. Available from: http:/ /accessmedicine.mhmedical.com/ content.aspx?bookid=331&sectionid=40727158.
7. Jones G. Pharmacokinetics of vitamin D toxicity. Am J Clin Nutr 2008; 88 (2): 582– 5866.
8. Norman AW, Henry HH. Vitamin D. In: Bowman BA, Russell RM (eds). Present knowledge in nutrition. 9th ed. Washington DC: ILSI Press 2006.
9. Institute of Medicine (US) Committee to Review dietary reference Intakes for vitamin D and calcium. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Washington DC: National Academies Press 2011.
10. U.S. Department of Health & Human Services. National Institutes of Health, Office of Dietary Supplements. Vitamin D. Dietary supplement fact sheet for health professionals. Washington DC: USDA, NIH 2014. [online]. Available from: https:/ / ods.od.nih.gov/ factsheets/ VitaminD-health%
20Professional/.
11. Wharton B, Bishop N. Rickets. Lancet 2003; 362(9393): 1389– 1400.
12. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357(3): 266– 281.
13. Wagner CL, Greer FR, American Academy of Pediatrics Section on Breastfeeding
et al. Prevention of rickets and vitamin D deficiency in infants, children, and adolescents. Pediatrics 2008; 122(5):1142– 1152. doi: 10.1542/ peds.2008-1862.
14. Hossein-Nezhad A, Holick MF. Vitamin D for health: a global perspective. Mayo Clin Proc 2013; 88(7): 720– 755. doi: 10.1016/ j.mayocp.2013.05.011. 
15. Ferlay J, Shin HR, Bray F et al. GLOBOCAN 2008 v1.2, cancer incidence and mortality worldwide: IARC CancerBase 10. Lyon: International Agency for Research on Cancer 2010. [online]. Available
from: http:/ / globocan.iarc.fr/ Default.aspx.
16. World Cancer Research Fund International, American Institute for Cancer Research. Colorectal cancer 2011 report. food, nutrition, physical activity, and the prevention of colorectal cancer. Continuous update uroject. Washington DC American Institute for Cancer Research 2011: 1– 40. [online]. Available from: www.dietandcancerreport.org/ cancer_resource_center/ downloads/ cu/ Colorectal-Cancer-2011-Report.pdf.
17. World Cancer Research Fund, American Institute for Cancer Research. Food, nutrition, physical activity, and the prevention of cancer: a Global Perspective. Washington DC: American Institute for Cancer Research 2007: 132– 133.
18. Shaukat A, Scouras N, Schünemann HJ. Role of supplemental calcium in the recurrence
of colorectal adenomas: a metaanalysis of randomized controlled trials. Am J Gastroenterol 2005; 100(2):390– 394.
19. Grau MV, Baron JA, Sandler RS et al.Vitamin D, calcium supplementation, and colorectal  adenomas: results of a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003; 95(23):1765– 1771.
20. Cho E, Smith-Warner SA, Speigelman D et al. Dairy foods, calcium, and colorectal cancer: a pooled analysis of 10 cohort studies. J Natl Cancer Inst 2004; 96:1015– 1022.21. Yang B, cCullough
ML, Gapstur SM et al. Calcium, vitamin D, dairy products, and mortality among colorectal cancer survivors: The Cancer Prevention Study-II Nutrition Cohort. American Society of Clinical
Oncology. [online]. Available from: http:/ / jco.ascopubs.org/ cgi/ doi/ 10.1200/ JC O.2014.55.3024.
22. Thomas MG, Thomson JP, Williamson RC. Oral calcium inhibits rectal epithelial proliferation in familial adenomatous polyposis. Br J Surg 1993; 80(4): 499– 501.
23. Baron JA, Beach M, Mandel JS et al. Calcium supplements for the prevention of colorectal adenomas. Calcium polyp prevention study group. N Engl J Med 1999; 340(2): 101– 107.
24. Stegeman I, de Wijkerslooth TR, Stoop EM et al. Colorectal cancer risk factors in the detection of advanced adevitamin prenoma and colorectal cancer. Cancer Epidemiol 2013; 37(3): 278– 283. doi: 10.1016/ j.canep.2013.02.004.
25. Nolfo F, Rametta S, Marventano S et al. Pharmacological and dietary prevention for colorectal cancer. BMC Surgery 2013; 13 (Suppl 2): 16. Available from: www.biomedcentral.com/ 1471-2482/ 13/ S2/S16.
26. Lamprecht SA, Lipkin M. Cellular mechanisms of calcium and vitamin D in the inhibition of colorectal carcinogenesis. Ann N Y Acad Sci 2001; 952: 73– 87.
27. Galas A, Augustyniak M, Sochacka-Tatara E. Does dietary calcium interact with dietary fiber against colorectal cancer? A case-control study in Central Europe. Nutr J 2013; 12: 134. doi: 10.1186/
1475-2891-12-134.
28. Van Der Meer R, Kleibeuker JH, Lapré JA. Calcium phosphate, bile acids and colorectal cancer. Eur J Canc Prev 1991; 1 (Suppl2): 55– 62.
29. Saidak Z, Mentaverri R, Brown EM. The role of the calcium-sensing receptor in
the development and progression of cancer. Endocr Rev 2009; 30(2): 178– 195. doi:10.1210/ er.2008-0041.
30. Guraya SY. Chemopreventive role of vitamin D in colorectal carcinoma. Journal of Microscopy and Ultrastructure 2014; 2(1):1– 6.
31. Garland CF, Garland FC. Do sunlight and vitamin D reduce the likelihood of colon cancer? Int J Epidemiol 1980; 9(3):227– 231.
32. Jenab M, Bueno-de-Mesquita HB, Ferrari P et al. Association between pre-diagnostic
circulating vitamin D concentration and risk of colorectal cancer in European populations: a nested case-control study. BMJ 2010; 340: b5500. doi: 10.1136/ bmj.b5500.
33. Freedman DM, Looker AC, Chang SC et al. Prospective study of serum vitamin D and cancer mortality in the United States. J Natl Cancer Inst 2007; 99(21): 1594– 1602. doi: 10.1093/ jnci/ djm204.
34. Mezawa H, Sugiura T, Watanabe M et al. Serum vitamin D levels and survival of patients with colorectal cancer:post-hoc analysis of a prospective cohort study. BMC Cancer 2010; 10: 347. doi:
10.1186/ 1471-2407-10-347.
35. Ma Y, Zhang P, Wang F et al. Association between vitamin D and risk of colorectal cancer: a systematic review of prospective studies. J Clin Oncol 2011; 29(28): 3775– 3782.
doi: 10.1200/ JCO.2011.35.7566.
36. Trivedi DP, Doll R, Khaw KT. Effect of four monthly oral vitamin D3 (cholecalciferol) supplementation on fractures and mortality in men and women living in the community:
randomised double blind controlled trial. BMJ 2003; 326(7387): 469. doi: 10.1136/ bmj.326.7387.
469.
37. Wactawski-Wen de J, Kotchen JM, Anderson GL et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 2006; 354(7): 684– 696. doi:10.1056/ NEJMoa055
222.
38. Masri OA, Chalhoub JM, Sharara AI. Role of vitamins in gastrointestinal diseases.
World J Gastroenterol 2015; 21(17): 5191– 5209. doi: 10.3748/ wjg.v21. i17.5191.
39. U.S. Department of Agriculture, U.S. Department of Health and Human Services. Dietary guidelines for Americans 2010. 7th ed. Washington DC: U.S. Government Printing
Office 2010. 43– 54.
40. W eaver CM. Should dairy be recommended as part of a healthy vegetarian diet? Point. Am J Clin Nutr 2009; 89 (5): 1634– 1637. doi: 10.3945/ ajcn.2009.26736O.
41. Larsson SC, Bergkvist L, Wolk A. Milk and lactose intake and ovarian cancer risk
in the Swedish Mammography Cohort. Am J Clin Nutr 2004; 80(5): 1353– 1357.
42. Weaver C, Wijesinha-Bettoni R, McMahon D. Milk and dairy products as part of the diet. In: Muehlhoff E, Bennett A, McMahon D. Milk and dairy products in human nutrition. Rome: Food and Agriculture Organization of the United Nations 2013: 154– 155.
43. Cancer Council. Position statement: Dairy foods, calcium and cancer prevention. Sydney: Cancer Council Australia 2009: 1– 12. [online]. Available from: www.cancer.org.au/ content/ pdf/CancerControlPolicy/PositionStatements/ PS_Dairy_foods_calcium_and_cancer_May_2007_
Updated_July_2009.pdf.
44. Severi G, English DR, Hopper JL. Re: Prospective studies of dairy product and calcium intakes and prostate cancer risk: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2006; 98(11): 795.
45. World Cancer Research Fund International, Continuous Update Project. Diet, nutrition, physical activity and prostate cancer. London: World Cancer Research Fund International 2014: 16– 17.
46. Garland CF, Garland FC, Gorham ED et al. The role of vitamin D in cancer prevention. Am J Public Health 2006; 96(2): 252– 261.
47. Ahonen MH, Tenkanen L, Teppo L et al. Prostate cancer risk and prediagnostic serum
25-hydroxyvitamin D levels (Finland). Cancer Causes Control 2000; 11(9): 847– 852.
48. Goodwin PJ. Vitamin D in breast cancer. Mount Sinai Hospital, Princess Margaret Hospital, University of Toronto. Toronto: American Institute for Cancer Research 2010. Available from: www.aicr.org/ assets/docs/ pdf/ research/ 2010pdfs/GoodwinPamela.pdf
49. Park Y, Kim J. Association of dietary vitamin D and calcium with genetic polymorphisms
in colorectal neoplasia. J Cancer Prev 2015; 20(2): 97– 105. doi: 10.15430/JCP.2015.20.2.97.
50. Baron JA, Barry EL, Mott LA et al. A trial of calcium and vitamin D for the prevention of colorectal adenomas. N Engl J Med 2015; 373(16): 1519– 1530. doi:10.1056/ NEJMoa1500409.
51. U.S. Department of Agriculture. National nutrient database for standard reference, Release 24. [online]. Available from: www.ars.usda.gov/ ba/ bhnrc/ ndl.
52. Pereira F, Larriba MJ, Muñoz A. Vitamin D and colon cancer. Endocr Relat Cancer 2012; 19(3): R51– 71. doi: doi: 10.1530/ERC-11-0388.

Kreditovaný autodidaktický test