Nepřihlášený uživatel
přihlásit se / registrovat

Gastroenterologie
a hepatologie

Gastroenterology and Hepatology

Čes a Slov Gastroent a Hepatol 2008; 62(5): 270-273.

Tromboembolické komplikace u idiopatických střevních zánětů

Zdeněk Krška Orcid.org  1, Jan Kvasnička Orcid.org  2

+ Pracoviště

Souhrn


Cíl studie. Idiopatické střevní záněty (ISZ) jsou provázeny extraintestinálními projevy či komplikacemi, mezi které patří arteriální a žilní tromboembolismus.

Materiál a metodika. Analýza literárních zdrojů uvedené problematiky především z pohledu možné etiologie (prokoagulační aktivity vrozené či získané), základních projevů u jednotlivých ISZ, prevence a zajištění v kontextu aktuálních směrnic.

Koagulační systém a jeho především získané defekty jsou součástí multifaktoriálního procesu vzniku trombózy ve vzájemné vazbě s chronickou infiamací. Vrozené defekty koagulace se oproti ostatní populaci nevyskytují častěji. Hyperhomo-cysteinémie spojená s defekty MTHFR či deficitem vitaminů řady B se může podílet na hyperkoagulačním stavu, jeho vznik a průběh je ale závislý na složitějších genově environmentálních interakcích.

Analýza komplikací u Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy.

Přítomnost ISZ představuje riziko vzniku trombózy a jejich komplikací a prevence, zvláště pokud je přítomnost dalších rizik (operace, imobilizace atd.) nutná.

Závěr. Není prokázán jednoznačný vztah mezi hereditárními trombofilními predispozičními faktory a vznikem tromboembolické komplikace. Předpoklad jejich větší frekvence u ISZ se ve většině prací nepotvrzuje. Hospitalizovaní pacienti s ISZ by měli být zajištěni v rámci tromboprofylaxe adekvátní antikoagulační - nejvhodněji heparinovou prevencí. Zvláštní pozornost musí být věnována zvláště těm pacientům, kde přistupují další rizikové faktory včetně chirurgického výkonu.

Klíčová slova: idiopatické střevní záněty, trombóza.

ÚVOD

U pacientů s idiopatickými střevními záněty (ISZ) je zvýšený výskyt tromboembolické nemoci (TEN) (1-17) . Byly rozpoznány a popsány již v roce 1936 (3) . Ačkoliv existuje řada hypotéz, mikrovaskulární trombóza je udávána jako hlavní přispívající faktor(1). Mechanismy zvýšené prokoagulační aktivity nejsou jasné, nebo» předpokládané hereditární vlivy nebyly jednoznačně potvrzeny. Tromboembolické komplikace se vyskytují jak v žilním (častěji), tak arteriálním řečišti v různých anatomických lokalitách, dále postihují i portální či cerebrovaskulární systém. Riziko TEN je zvýšeno koexistencí konvenčních rizik, jako je imobilizace, operace, aktivní průběhu zánětu či hereditární trombofilní stav (1,2) . V závislosti na riziku je průběžně řešena otázka prevence TEN.

MATERIÁL A METODIKA

Byla provedena analýza recentních literárních zdrojů a studií zabývajících se uvedenou problematikou z hlediska možných etiologických faktorů, rizik, výskytu, léčby a prevence a porovnání se závěry odborných studijních skupin. Vytvoření návrhu možných opatření v kontextu aktuálních směrnic.

Přehled dat

Tromboembolické komplikace (TEK) u ISZ patří mezi extraintestinální komplikace, které jsou udávány mezi 9-46 % v závislosti na charakteru souboru. TEK patří v této skupině mezi méně frekventní (0,1-3 %), avšak závažné (1-4,6,15) . Postihují řečiště arteriální a žilní v kterékoliv lokalitě (2) . Ačkoliv některé histologické a hematologické práce napovídají, že do patogeneze ISZ patří i hyperkoagulační stavy, jako je zvýšení hladiny fibrinogenu, faktorů V, VII, VIII aj., je přesný mechanismus vzájemného vztahu nejasný (4,5,7,16) . Na multifaktoriální patogenezi se podílí koagulační profil, rizikové faktory trombózy, aktuální průběh zánětu a jeho komplikací, případně i vliv léčby na straně jedné a koagulační systém jako dynamický účastník chronického intestinálního zánětu na straně druhé (16) .

Významnou zkoumanou oblastí byl i výskyt hereditárních rizik pro vznik trombózy u pacientů s ISZ. Práce, které analyzovaly ISZ jak celkově, tak jednotlivě pro CN a UC, neprokázaly vyšší výskyt abnormalit oproti zdravé populaci. Rovněž v tomto směru nebyl prokázán rozdíl mezi ulcerózní kolitidou (UC) a Crohnovou nemocí (CN) (3,6-10) . Těmito sledovanými faktory byly faktor V-Leiden (APC rezistence), genové mutace pro metylen tetrahydrofolát reduktázu (MTHFR C 677T), genové mutace genu pro protrombin (G 20210A), deficience proteinu C a S, antitrombin III deficience a antikardiolipinové protilátky. Jen v některých laboratorních nálezech je u ISZ popisována nižší hladina vitaminu B, vyšší hladina homocysteinu a sérového folátu spolu s nálezem rezistence vůči aktivovanému proteinu C (10) . Novější studie tak potvrzují interferenci genetických defektů jako mutace Leidenského faktoru či polymorfismy MTHFR spojených s hyperhomocysteinémií vedoucí k manifestaci TEK (10) . Statisticky významný rozdíl v prevalenci hereditární trombofilie mezi pacienty s ISZ a běžnou populací byl nalezen jen u polymorfismu Val 34 Leu F XIII (19) . Získané faktory jako antifosfolipidové protilátky mohou též participovat v rozvoji trombotického procesu (19) .

Porovnáním heterogenních protrombofilních abnormalit, které se mohou vyskytnout až u 60 % ISZ pacientů s rozpoznanou prevalencí TEK, ukazuje, že tato prevalence je zásadně nižší, než by dostačovala k jejímu plnému vysvětlení (3) . Naproti tomu jiné práce poukazují na nižší výskyt vrozených rizikových faktorů trombózy u ISZ než u populace zdravé (8) .

Defekty ostatních antikoagulačních faktorů hrají v diskutované trombóze méně významnou roli a není proto překvapující, že výsledky studií těchto faktorů u ISZ jsou rozporné (1,10) .

Interakce genových a dalších rizikových faktorů daných prostředím a průběhem nemoci jsou klíčem pro pochopení místa a času vzniku trombózy u pacienta s ISZ (17) .

Riziko vzniku rekurentní TEK není sníženo ani po provedené kolektormi, kde je tomu stejně jako u ponechaného střeva. Vzhledem k tomu, že vyšetření trombofilie je sice velkým diagnostickým přínosem, ale nález genetických abnormalit není častý, důraz na přítomnost dalších faktorů rizika vzniku TEK především hlubokou žilní trombózu (DVT - deep venous thrombosis) či plieni embolizaci (PE) je evidentní (15) . Tyto výsledky svědčí pro význam získaných rizikových faktorů především v aktivní fázi onemocnění (8,9) .

Výraznější nejsou ani rozdíly ve výskytu TEK mezi UC a CN. Většina studií je zařazuje do společné skupiny, jejíž hodnocení je při nízkém počtu obtížné. Některé práce udávají větší výskyt TEK u UC (11) , jiné při hodnocení incidence DVT a PE poukazují na mírně vyšší výskyt ve skupině CN (CN - DVT 31,4/10 000 osob/za rok, UC - DVT 30,0/10 000 osob/za rok, CN -: PE 10,3/10 000 osob/za rok, UC - PE 19,8/10 000 osob/za rok) (13) . Rovněž rozdíl mezi pohlavím se statisticky nejeví významným. Rizikové jsou osoby nejen starší 60 let, ale vysoký výskyt těchto komplikací je i ve věku nižším než 40 let. Celkově pak dle této statistické studie je riziko vzniku TEK u ISZ pacientů 3 x vyšší (12) . Zdá se tedy, že TEK jsou specifickou komplikací ISZ, když u jiných zánětlivých či chronických onemocnění, jako je coeliakie nebo u revmatoidní artritídy riziko TEN, zvýšené není (15) . Recentní práce ukazují, že v drobných cévách při indukovaném akutním zánětu dochází k tvorbě agregátů destiček a leukocytu, které vyvolají trombotickou ischémii (20) .

Trombotické komplikace se vyskytují i v arteriálním systému, popisovány jsou též v portálním a cerebrovaskulárním řečišti (1-4,6,21,22) .

Oproti zdravé populaci nebo pacientům se syndromem dráždivého tračníku nemají pacienti s ISZ při duplexním sonografickém vyšetření žilního systému dolních končetin vyšší chlopenní inkompetenci ani vyšší výskyt známek chronické žilní zánětlivé symptomatologie (12) .

Přítomnost ISZ znamená tedy zvýšení rizika vzniku TEK. Přistupují logicky otázky prevence, léčby a dlouhodobého zajištění těchto pacientů. Antikoagulancia jako nízkomolekulární heparin jsou v některých studiích udávána jako možná bezpečná adjuvantní léčba pro pacienty s UC rezistentní na glukokortikoidy (18) .

Po proběhlé TEK je léčba a prevence zajiš»ována dlouhodobou antitrombotickou medikací, nejčastěji warfarinizací, warfarinizací s kaválním filtrem nebo kaválním filtrem samostatně. Přesto i u těchto pacientů dochází k rekurenci žilního tromboembolismu (15) .

Ačkoliv se řada prací zabývá profylaxí i v souvislosti s riziky vyplývající z přítomnosti ISZ, jen studie MEDENOX a PREVENT vystupují validně jako větší randomizované placebem kontrolované studie u imobilizovaných akutně interně nemocných pacientů včetně kohorty pacientů s ISZ. Podávání LMWH, v uvedených studiích enoxaparin či dalteparin, vede ke snížení rizika žilního tromboembolismu s nízkým rizikem krvácivých komplikací (18,23) .

Obdobná studie u chirurgických pacientů se pacienty ISZ nezabývá.

ISZ patří mezi akceptované rizikové faktory vzniku žilního tromboembolismu a u chirurgicky řešených pacientů lze logicky očekávat přítomnost dalších rizik, k nimž patří septický stav, operace, infekce, perioperační a pooperační imobilizace, poruchy metabolismu a vnitřního prostředí, kortikoterapie a další. Obdobně jako u jiných TE studií je Achilovou patou neznalost přítomnosti skrytých TEK v době před započetím prevence a širší znalost hemokoagulačního profilu těchto nemocných před vznikem TEK.

Navrhovaná doporučení

U akutně léčených pacientů se základním interním onemocněním, jako je kongestivní srdeční selháni nebo závažná respirační insuficience, doporučuje VII ACCP konference i návrh její novelizace v případě léčby na lůžku a přítomnosti dalších komplikujících onemocnění včetně ISZ provádět prevenci nízkými dávkami nefrakcionovaného nebo nízko-molekulárního heparinu. Pokud je preventivní antikoagulace kontraindikována, je doporučena mechanická profylaxe pomocí punčoch s definovaným svěrem či intermitentní pneumatická komprese (18) . V případě chirurgických nemocných, a» již operovaných pro ISZ, jeho komplikaci, nebo kdy je ISZ jen vedlejší diagnózou, patří jejich přítomnost mezi rizikové faktory, jejichž evaluace musí být dostatečně validní. Díky individuální preexistenci a aktuálnímu skóre rizikových faktorů nelze tedy vytvořit jednotný mechanický přístup v prevenci. Akutní stavy a především chirurgické výkony a jejich následky jednoznačně zvyšují riziko TEK a vynucují si nasazení razantnějších preventivních postupů farmakologická prevence včetně zvýšení dávkování. Vzhledem i k určitým farmakologickým odlišnostem jednotlivých preparátů je kladen důraz především na dodržování správných dávkovacích schémat po důkladné stratifikaci pacientů dle rizika vzniku TEK. Adekvátní profylaxe pak odpovídá doporučeným postupům pro jednotlivá stadia a zahrnuje většinou podání nízkých dávek nefrakcionovaného, či nízkomolekulárního heparinu v různém dávkování po adekvátní dobu rizika (2,18-20,23-25) . Hemokoagulační vyšetření a vyšetření vrozených a získaných defektů koagulace se bude v této skupině nemocných v budoucnu nejen častěji vyšetřovat, ale i významně spolupodílet na preventivních programech.

Trombocytoleukocytární trombotizující agregáty a trombotické komplikace v arteriálním řečišti při ISZ nás nutí i zvažovat eventuální protidestičkovou léčbu. Zatím však žádné klinické studie o této problematice nejsou známy.

ZÁVĚR

Tromboembolické onemocnění představuje závažnou komplikaci ISZ. Vyskytuje se i u mladých nemocných, často v neobvyklé lokalizaci. Rozvoj trombózy souvisí u CN s aktivitou onemocnění, zatímco u UC s aktivitou nesouvisí. U více než poloviny nemocných nelze najít rizikové faktory vzniku trombózy. Spektrum TEK zahrnuje jak arteriální, tak žilní řečiště a jejich průběh může být i letální.

Není prokázán jednoznačný vztah mezi hereditárními trombofilními faktory a vznikem TEK. Předpoklad jejich významně větší frekvence u ISZ nebyl ve většině prací potvrzen. Hyperhomocysteinémie, která je u ISZ častější, zvyšující riziko TEN je kontroverzně spojována s polymorfismem MTHFR, avšak může vzniknout jako získaná při nedostatku vitaminu B6, B nebo folátu či při užívání folát inhibičních léků, jako je methotrexat nebo sulfasalazin. Také léčba steroidy nebo inhibitory cytokinů může vést k hyperkoagulačnímu stavu.

Hospitalizovaní pacienti s ISZ by měli být zajištěni v rámci tromboprofylaxe adekvátní antikoagulační profylaxí, nejlépe podáním heparinu. Zvláštní pozornost by měla být věnována pacientům s dalšími rizikovými faktory včetně chirurgického výkonu.

Podpořeno grantem IGA MZ 8830-4.

LITERATURA
  • 1. Jackson LM, O'Gorman PJ, O'Connell J, et al. Thrombosis in inflammatory bowel disease: clinical setting, procoagulant profile and Factor V Leyden. Q J Med 1997; 90: 183-188.
  • 2. Rothfuss KS, Stange EF, Herrlinger KR. Extraintestinal manifestation and complication in inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol 2006; 12: 4819-4831.
  • 3. Bargen JA, Barker NW. Extensive arterial and venous thrombosis complicating chronic ulcerative colitis. Arch Int Med 1936; 58: 17-31.
  • 4. Baňos MR, Saláma BH, Martinez CJ, et al. Vascular complications associated with inflammatory bowel disease. Ann Med Intern 2003; 20: 81-84.
  • 5. Sundaram KK, Cotton R, Hart P, et al. Laboratory findings associated with thrombophilia are not more common in inflammatory bowel disease. Clin Lab Haematol 2000; 22: 243-245.
  • 6. Repiso A, Alcantara M, Muňoz-Rosasa C, et al. Extraintestinal manifestation of Crohn's disease: prevalence and related factors. Rev Esp Enferm Dig 2006; 98:510-517.
  • 7. Yurekli BP, Aksoy DY, Aybar M, et al. The search a common thrombophilic state during the active state of inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol 2006;40:809-813.
  • 8. Spina L, Saibeni S, Battagglioli T, et al. Thrombosis in inflammatory bowel diseases: role of inherited thrombophilia. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2036-2041.
  • 9. Vecchi M, Sacchi E, Sabieni S, et al. Inflammatory bowel diseases are not associated with major hereditary conditions predisposing to thrombosis Dig Dis Sci2000;45: 1465-1469.
  • 10. Mahmood A, Needham J, Prosser J, et al. Prevalence of hyperhomocysteinaemia, activated protein C resistance and prothrombin gene mutation in inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17: 739-744.
  • 11. Mendoza JL, Lana R, Taxonera C, et al. Extraintestinal manifestation in inflammatory bowel disease: differences between Crohn's disease and ulcerative colitis. Med Clin(Barc) 2005; 125: 297-300.
  • 12. Gosk-Bierska I, McBane RD, Waszczuk E, et al. Prevalence of lower extremity venous disease in inflammatory bowel disease. Int Angiol 2007; 26: 67-71.
  • 13. Bernstein CN, Blanchard JF, Houston DS, Wajda A. The incidence of deep venous thrombosis and pulmonary embolism among patiens with inflammatory bowel disease: a population-based cohort study. Tromb Haemost 2001; 85: 430-434.
  • 14. Miehsler W, Reinisch W, Valic E, et al. Is inflammatory bowel disease an independent and disease specific risk factor for thromboembolism? Gut 2004; 53: 542-548.
  • 15. Soleni CA, Lotus EV, Tremaine WJ, Sandborn WJ. Venous thromboembolism in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2004; 99: 97-101.
  • 16. Danese S, Papa A, Saibeni S, et al. Inflammation and coagulation in inflammatory bowel disease: The clot thickens. Am J Gastroenterol 2007; 102: 174-186.
  • 17. Koutroubakis IE. Role of thrombotic vascular risk factors in inflammatory bowel disease. Dig Dis 2000; 18: 161-167.
  • 18. Torkvist L, Thorlacius H, Sjoqvist U, et al. Low molecular weight heparin as adjuvant therapy in active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Trier 1999; 13: 1323-1328.
  • 19. Saibeni S, Vecchi M, Faioni EM, et al. Val 34 Leu faktor XIII polymorphism in Italian patients with inflammatory bowel disease.Dig Liver Dis. 2003; 35: 32-36.
  • 20. Irving PM, Macey MG, Feakins RM, et al. Platelet-leucocyte aggregates form in the mesenteric vasculature in patients with ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; 20: 283-289.
  • 21. Bernstein CN, Wajda A, Blanchard JF. The incidence of arterial thromboembolic diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 41-45.
  • 22. Novaček GM, Sobala A, Petritsch W, et al. A nationalwide multicenter study on venous thromboembolism in inflammatory bowel disease (IBD) JCC, 2008; 2: 14.
  • 23. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patient with Enoxaparin Study Group. N Engl J Med 1999; 341: 793-800.
  • 24. Geerts W, Pineo GF, Heit JA, et al. Prevention of venous thromboembolism. The Advent ACCP Konference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy Chest 2004; 126: 338-400.
  • 25. Prevention and treatment of venous thromboembolism. International Consensus Statement. Int Angol 2006; 25: 101-161.

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Kreditovaný autodidaktický test