Nepřihlášený uživatel
přihlásit se / registrovat

Gastroenterologie
a hepatologie

Gastroenterology and Hepatology

Gastroent Hepatol 2022; 76(3): 268–271.

Subkutánní infliximab – začátek éry bio­betters v léčbě imunitně podmíněných zánětlivých onemocnění

Kateřina Michnová1

+ Pracoviště

Souhrn

Pandemie nemoci covid-19 urychlila zavedení subkutánní formy infliximabu pro léčbu IBD do klinické praxe. Jde o víc než jen o nový způsob podání starého léčiva – pacienti profitují z vyšší efektivity terapie, většího komfortu, delší perzistence na léčbě a vyšší bezpečnosti.


V úvodu satelitního sympozia podpořeného společností Celltrion, které se uskutečnilo v rámci programu letošních ESGE Days 2022, jeho předsedající prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., AGAF, přednosta klinického centra ISCARE a primář jeho Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty, stručně připomenul historii medikamentózní léčby zánětlivých střevních onemocnění (IBD).

Její počátky sahají do poloviny 20. sto­- letí, kdy se pacientům s IBD začal podávat sulfasalazin. Později k léčebným modalitám přibyly kortikosteroidy, azathioprin a mesalazin. Tyto preparáty významně zlepšily péči a terapeutické výsledky u pacientů s IBD, avšak zásadním zlomem v léčbě těchto onemocnění bylo až zavedení bio­logické léčby ke konci 20. století. První byla chimérická anti-TNF monoklonální protilátka infliximab, která byla v zemích EU uvedena na trh v roce 1999. Dalším milníkem v léčbě IBD byl rok 2013, kdy začal být podáván bio­similární infliximab, který umožnil léčbu více pacientům. Zatím posledním významným časovým bodem je rok 2021, kdy byla schválena subkutánní (s.c.) forma podávání bio­similárního infliximabu.

Prof. Lukáš se zmínil také o stávajících limitech bio­logické terapie IBD, kterými jsou primární selhání léčby u 15–30 % pacientů (především s Crohnovou nemocí), sekundární selhání léčby (až u 40 % pacientů v prvním roce terapie, později u cca 15 % pacientů) a nežádoucí účinky anti-TNFα léků (infekce, imunogenicita). Dalším omezením bio­logické léčby je skutečnost, že setrvalého efektu je dosaženo pouze u třetiny pacientů s IBD. Nová bio­logika (s jiným mechanizmem účinku než anti-TNFα) nejsou oproti inhibitorům TNFα účinnější, ale jsou obecně bezpečnější.

Přínos bio­similárních monoklonálních protilátek spočívá, jak uvedl prof. Lukáš, ve výrazném snížení nákladů na léčbu, mnohonásobném zvýšení dostupnosti bio­logické léčby a zlepšení odborné péče, která umožňuje intenzifikaci nebo optimalizaci léčby, časné zahájení léčby u rizikových pacientů a záchrannou terapii.


Biologika, bio­similars, bio­betters – co je co?

V dalším příspěvku doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., přednosta Farmakologického ústavu LF UP a FN Olomouc, posluchače podrobněji seznámil s pojmy „bio­similars“ a „bio­betters“.

Úvodem zopakoval, že bio­logická léčiva jsou léky získávané z produktů živých organizmů (bakterií, kvasinek, savčích buněk); jedná se obvykle o proteiny nebo polypeptidy. Biosimilars jsou léky bio­logicky podobné referenčním přípravkům (z principu nelze hovořit o kopiích, protože produkce probíhá s využitím jiných buněčných linií než těch, které byly použity v původní originální výrobě). Strukturní identita bio­similárních léků s referenčními tedy nemusí být stoprocentní, ale rozdíly jsou pouze v inaktivní části molekuly. V porovnání s originálem mohou mít bio­simiars lepší farmakokinetiku nebo farmakodynamiku, výhodou je též nižší cena.

Podmínkou schválení bio­similárního léku je jeho bio­ekvivalence s referenčním přípravkem z hlediska účinnosti a bezpečnosti, která je (na rozdíl od generik, tedy kopií synteticky vyráběných léků) prokazována preklinickými a klinickými testy. Schvalovací proces spadá do gesce Evropské lékové agentury (EMA) a je vícestupňový; začíná fyzikálně-chemickou a bio­logickou charakterizací molekuly in vitro, podle jejích výsledků následují další testy in vivo a klinické hodnocení. U strukturně jednodušších molekul může být klinické hodnocení vynecháno.

Výsledkem vývoje bio­similárních léků s ně­kte­rými vlastnostmi lepšími, než mají referenční molekuly i ostatní bio­similars, je etablování nové kategorie léčiv, tzv. bio­betters. Procházejí stejným procesem schvalování jako bio­similars, jejich vývoj ale může být komplikovanější a nákladnější, což se někdy v porovnání s ostatními bio­similárními léky odráží ve vyšší ceně.

Jedním ze způsobů, jak vylepšit charakteristiky bio­logických léků, je využití jiné formy podání. V současné době se jedná především o s.c. podání, které je obvykle pacienty preferováno. Jeho výhodami jsou jednoduchost a časová nenáročnost podání, což může mj. zlepšit i prostupnost ambulancí. V ně­kte­rých indikacích a při dostatečné edukaci pacienta je možná i aplikace s.c. formy bio­logika samotným pacientem v jeho domácím prostředí. Mezi potenciální nevýhody patří možná bolestivost v místě vpichu a riziko imunogenicity, která spíše než s tvorbou protilátek proti danému léčivu koreluje s typem molekuly; dopředu se podle doc. Urbánka nedá určit, zda bude nižší, nebo vyšší (v praxi je ale u s.c. forem spíše nižší). Tento typ aplikace monoklonálních protilátek je standardem v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii, významu postupně nabývá i v onkologii. Převažující výhody s.c. podání nad jeho možnými riziky vedou k preferenci s.c. aplikačních forem.

Jak uvedl doc. Urbánek, první anti-TNFa monoklonální protilátkou v s.c. formě je infliximab CT-P13 SC, který prošel rozsáhlým preklinickým testováním (fyzikálně-chemické, funkční a bio­logické experimenty) i klinickými studiemi, konkrétně testováním bezpečnosti a farmakokinetiky na zdravých dobrovolnících, studií u pacientů s IBD a studií u pacientů s revmatoidní artritidou. V klinickém testování byla u obou indikací prokázána shoda účinnosti a bezpečnosti s intravenózní (i.v.) formou podávání.


Subkutánní infliximab s vylepšenou farmakokinetikou…

Doc. Urbánek se dále věnoval farmakokinetice s.c. infliximabu. Porovnáním plazmatických koncentrací při modelovém podání infliximabu bylo zjištěno, že po i.v. aplikaci 5 mg/kg se oproti s.c. dávce 120 mg rychle vytváří vysoká koncentrace léčiva v plazmě. Po 24–25 týdnech ovšem s.c. podání provází setrvale vysoká plazmatická koncentrace infliximabu – na rozdíl od i.v. formy. Prokázala to mj. studie u pacientů s Crohnovou chorobou (CD) publikovaná v loňském roce, v níž byly měřeny tzv. údolní koncentrace (Ctrough) infliximabu po s.c. podání v dávkách 120, 180 a 240 mg a po i.v. podání dávky 5 mg/kg, a to v 2., 6., 14., 22., 38., 46. a 54. týdnu léčby. Jako farmakokineticko-farmakodynamický cíl bylo stanoveno dosažení a udržení terapeutické koncentrace léčiva 5 μg/ml v séru. U všech tří s.c. dávek byly Ctrough v daných časech nad touto hodnotou, na rozdíl od Ctrough měřených po i.v. podání infliximabu. Pravidelné subkutánní podání tedy zajišťuje dostatečné koncentrace infliximabu léčiva v séru, a to již při dávce 120 mg.

Přestože téma sympozia cílilo na podávání CT-P13 SC v gastroenterologii, doc. Urbánek se zmínil také o výsledcích u pacientů s revmatoidní artritidou. Byla provedena síťová metaanalýza dvou klinických studií 840 pacientů po 30 týdnech léčby a 751 pacientů po 54 týdnech léčby, v obou případech po i.v. a s.c. podání. Hodnotilo se skóre aktivity nemoci u 28 kloubů doplněné o koncentraci C-reaktivního proteinu (DAS28-CRP), index aktivity Crohnovy choroby (CDAI skóre) a zjednodušený index aktivity onemocnění (SDAI skóre). U s.c. formy byla účinnost ve všech parametrech významně lepší, což jistě koreluje s vylepšenou farmakokinetikou této formy podání a s lepší adherencí pacientů.


…a co to může znamenat v praxi

Data z klinické praxe vztahující se k s.c. infliximabu účastníkům sympozia přiblížil doc. MUDr. Pavel Drastich, Ph.D., z pražského centra IKEM.

V indikaci IBD byl infliximab CT-P13 SC schválen v roce 2020. Jeho použití v klinické praxi urychlila tehdy začínající pandemie covidu-19. Subkutánní forma infliximabu a její snadná aplikace v domácím prostředí výrazně přispěly k větší flexibilitě a pohodlí pacientů, k omezení návštěv zdravotnických zařízení, a tedy i ke zvýšení jejich prostupnosti. Záhy po zavedení s.c. infliximabu do klinické praxe se začala objevovat první data z reálné praxe, především z Velké Británie a Španělska. V těchto zemích byli pacienti během pandemie covidu-19 převedeni (switchováni) z i.v. formy na s.c. podání, aby se minimalizoval počet návštěv v infuzních centrech a snížilo se riziko nákazy virem SARS-CoV-2.

Ve Velké Británii bylo od konce března do poloviny května 2020 switchováno celkem 75 pacientů v klinické remisi; během 1 měsíce pak na dotazník odpovědělo 55 % z nich. Ačkoli 61 % pacientů předem deklarovalo obavy ze switche na s.c. formu, většina z nich jej pak hodnotila pozitivně. Jako výhodu pacienti nejčastěji vnímali vyhnutí se návštěvě nemocnice kvůli infuzní terapii a lepší kontrolu svého onemocnění. Někteří pacienti se přesto rozhodli pro návrat k i.v. formě; jako důvod nejčastěji uvedli bolest a otok v místě vpichu (29,3 %) nebo chybějící „sociální prvek“ návštěvy nemocnice. Údaje z Velké Británie poskytly cenné poznatky o výhodách s.c. infliximabu, jak je vnímají sami pacienti, a pomohly nastavit pravidla switche použitelná v praxi.

Data ze Španělska vycházejí z observační retrospektivní studie 17 pacientů s IBD v klinické remisi, která sledovala účinnost a bezpečnost infliximabu po přechodu z i.v. na s.c. formu po 12 a 24 týdnech od zahájení s.c. podávání. V 24. týdnu byla oproti i.v. formě zjištěna zvýšená koncentrace léčiva v séru, což je v korelaci s výsledky preklinických testů. Významně lepší byly po 12 a 24 týdnech od zahájení s.c. terapie také hodnoty klinického Mayo skóre a koncentrace fekálního kalprotektinu (FCal).

Data z reálné praxe poskytla také studie SWIMSUIT provedená ve Velké Británii, v níž 204 pacientů s IBD dostalo možnost switche na s.c. infliximab. Bylo switchováno 59 % pacientů, 41 % odmítlo. Nejčastějším důvodem odmítnutí s.c. léčby byly obavy ze vzplanutí nemoci (23,5 %). Asi 14 % pacientů preferovalo návštěvu infuzní jednotky a kontakt se zdravotníky s tím, že je pro ně uklidňující, a 12 % pacientů uvedlo jako důvod fobii z jehel. Dalšími důvody byla např. nutnost premedikace, předchozí špatné zkušenosti s injekcemi a jiné. Ve studijní populaci převažovali muži s CD, většina pacientů byla v remisi. Zajímavým demografickým údajem byla průměrná doba potřebná k podání infuze (od odchodu z domova do návratu domů), která činila cca 3 hodiny – na rozdíl od několika málo minut, které zabere s.c. aplikace. Stav onemocnění měřený modifikovaným Harvey-Bradshawovým indexem (mHBI) a pomocí zjednodušeného indexu aktivity kolitidy (SCCAI) se nijak nezměnil. Ze studie v jejím průběhu odstoupilo 9 % pacientů, např. z důvodu nežádoucích účinků, bolesti v místě vpichu, vzplanutí nemoci nebo kvůli těhotenství. Doc. Urbánek konstatoval, že „změna léčby byla spojena s vysokou mírou spokojenosti pacientů, přičemž nebyly zjištěny žádné změny klinického stavu ani bezpečnostní problémy“.

Dalším zdrojem dat z reálné praxe je retrospektivní kohortová studie z dvou center ve Velké Británii, kdy 172 pacientů s IBD bylo switchováno z 5 mg/kg podávaných i.v. po dobu 8 týdnů na s.c. formu infliximabu v dávce 120 mg každé 2 týdny (u 20 pacientů na intenzifikované léčbě byl s.c. infliximab podáván každý týden). Tíže onemocnění měřená parametry HBI, SCCAI, FCal a CRP byla stabilní. Významné bylo zvýšení sérové koncentrace infliximabu po 3 měsících oproti výchozí hodnotě z 9,8 na 14,6 μg/ml. U osmi pacientů byly zaznamenány kožní reakce, čtyři pacienti léčbu přerušili.

Role s.c. infliximabu u pacientů s perianální CD byla zkoumána v další retrospektivní studii provedené ve Velké Británii, kdy 18 pacientů s různými formami anální píštěle (které byly neaktivní, a tedy nevyžadovaly akutní léčebnou intervenci) bylo switchováno na s.c. infliximab podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Pacienti byli sledováni po dobu 6 měsíců; dvěma z nich byla po mediánu 2,25 měsíce vrácena i.v. léčba pro rekurenci symptomů. Zbylých 16 pacientů (89 %) bylo po dobu sledování bez symp­tomů. Případná vyšší účinnost s.c. formy infliximabu bude však podle doc. Urbánka předmětem dalších studií.

Při i.v. aplikaci infliximabu je jeho koncentrace v séru standardně měřena před nadcházející dávkou. U s.c. infliximabu vyvstala otázka, kdy měřit koncentraci léčiva v séru. Odpověď na ni poskytla studie z Francie, ve které 20 pacientů s CD během 14denního léčebného cyklu podstoupilo mezi aplikacemi infliximabu celkem 120 měření. Medián sérové koncentrace léčiva byl 10,9 μg/ml a podstatné je, že byl stabilní ve všech fázích měření. Monitorování koncentrace léčiva v séru je tedy jednoduché a lze je provést prakticky kdykoli během léčebného cyklu.

Další neznámou při léčbě s.c. infliximabem byla dávka u pacientů, kteří byli při i.v. podání léčeni v intenzifikovaném režimu. Touto problematikou se zabývala studie REMSWITCH provedená ve Francii, do níž bylo zařazeno 130 pacientů s různým stupněm intenzifikace i.v. léčby; 43 % pacientů dostávalo 5 mg/kg/8 týdnů, ostatní pak 10 mg/kg/8 týdnů, 10 mg/kg/6 týdnů nebo 10 mg/kg/4 týdny. Všech 130 pacientů bylo switchováno na s.c. dávku 120 mg každé 2 týdny. U 11 % pacientů byl pozorován relaps, který vedl k eskalaci dávky na 240 mg každé 2 týdny s.c. Z těchto pacientů pak byla u 92 % pozorována klinická remise. Výsledky této studie svědčí o tom, že switch z i.v. formy na s.c. infliximab je jednoduchý a dobře přijímaný a že na s.c. formu lze bezpečně převést i pacienty s intenzifikovaným i.v. režimem.

Pro dosažení lepších účinků bývá i.v. infliximab kombinován s azathioprinem. Ve studii porovnávající účinnost léčby s.c. infliximabem v monoterapii a v kombinaci s imunomodulátory bylo zjištěno, že mezi těmito dvěma skupinami nebyl významný rozdíl v počtu pacientů s Ctrough 5 μg/ml. Míra klinické odpovědi podle CDAI-100 a částečného Mayo skóre byly při léčbě infliximabem v monoterapii a v kombinaci s imunodulátorem srovnatelné. Navzdory podávání imunomodulačních léčiv ve skupině na kombinované terapii nebyly mezi skupinami pozorovány rozdíly v imunogenicitě. Kombinovaná léčba má však ně­kte­rá úskalí; podrobněji jsou rozebrána v posledním příspěvku sympozia (viz níže).

Přednášející se také podělil o první zkušenosti s podáváním s.c. infliximabu v IKEM, a to u 13 pacientů. Průměrná sérová koncentrace léku před switchem byla 4,7 μg/ml a po 8 týdnech od začátku podávání s.c. formy pak 19,2 μg/ml. U dvou pacientů došlo k lokální kožní reakci přechodného charakteru, která nevyžadovala změnu léčby.


Subkutánní podání infliximabu je bezpečnější, komfortnější a levnější

V posledním příspěvku sympozia se opět ujal slova prof. Lukáš, aby dosavadní nejdůležitějších poznatky o s.c. infliximabu doplnil a shrnul.

Ve studii SONIC, která byla publikována před více než 12 lety, se ukázalo, že při léčbě CD, jak už bylo řečeno výše, je nejefektivnější kombinace i.v. infliximabu s azathioprinem. Další data však ukázala, že azathioprin nemá přídatný protizánětlivý efekt; jeho význam spočívá ve snížení odpovědi imunitního systému proti cizorodé bílkovině. Snížením koncentrace protilátek proti infliximabu se zvyšuje jeho hladina v séru, a prodlužuje se tak perzistence na léčbě. Tato kombinace je standardně podávána lidem bez většího rizika infekčních komplikací. Její stinnou stránkou jsou závažné nežádoucí účinky, konkrétně zvýšené riziko lymfoproliferativních chorob a kožních, plicních nebo močových infekcí. Jak již uvedl doc. Drastich, při podání s.c. infliximabu, ať už v monoterapii, nebo v kombinaci s azathioprinem, se koncentrace infliximabu v séru nemění. Monoterapie s.c. infliximabem oproti kombinované terapii tedy zvyšuje bezpečnost léčby.

Klíčovým poznatkem při léčbě CD bylo zjištění korelace mezi Ctrough a efektem terapie. Ve studii, která sledovala účinek infliximabu a adalimumabu, bylo zjištěno, že čím vyšší je koncentrace infliximabu v séru po skončení indukční fáze, tím vyšší je pravděpodobnost dosažení remise po 1 roce léčby. Jako optimální byly po 14 týdnech léčby stanoveny koncentrace 7 μg/ml infliximabu a 12 μg/ml adalimumabu. U perianální formy CD by hladina infliximabu měla být > 15 μg/ml. Zmíněné poznatky platí pro anti-TNFα, nikoli pro inovativní léky (vedolizumab a ustekinumab).

Na kongresu ECCO 2022 byly prezentovány výsledky síťové metaanalýzy srovnávající účinnost a bezpečnost s.c. infliximabu a i.v. vedolizumabu. U pacientů s ulcerózní kolitidou (UC) je účinnost obou léčiv srovnatelná. U pacientů s CD byla situace odlišná: v indukční fázi bylo remise dosaženo u 49 % pacientů na infliximabu vs. 17 % na vedolizumabu. Po roce léčby byly tyto poměry 57 vs. 42 %. K přerušení léčby kvůli ztrátě klinické odpovědi pak dochází u 5 % pacientů na s.c. infliximabu, u vedolizumabu je to celých 32 %. Při léčbě CD se tedy zdá být jednoznačně výhodnější podávání s.c. infliximabu.

Na základě zkušeností z klinického centra ISCARE, kde bylo sledováno téměř tisíc pacientů s IBD, se prof. Lukáš zmínil o ztrátě klinické odpovědi při léčbě i.v. infliximabem. Ta byla nejvýraznější u pacientů s UC v 2. nebo vyšší linii léčby a její příčinou je zrychlené odbourávání monoklonálních protilátek. Na rozdíl od malých syntetických molekul, které jsou metabolizovány v játrech nebo ledvinách, jsou monoklonální protilátky vychytávány retikuloendoteliálním systémem, jehož funkce závisí na vrozených schopnostech. Proto se odbourávání monoklonálních protilátek u každého pacienta individuálně mění v čase. Kolísání sérové koncentrace infliximabu v čase podporuje jeho imunogenicitu. Příčinou tedy není chimérická struktura této protilátky, ale její nízká koncentrace v séru. Vysoké koncentrace infliximabu naopak tvorbu neutralizačních protilátek blokují. Podle registračních studií byly neutralizační protilátky po s.c. podávání tvořeny ve 30. týdnu u 3 % pacientů, po roce pak u 6 % pacientů; u i.v. formy byly tyto hodnoty 29 a 14 %.

Na klinice ISCARE také probíhá studie, jejímž cílem je prokázat lepší farmakodynamický efekt s.c. infliximabu u pacientů, kteří selhali na několika bio­logických lécích nebo měli alergickou reakci na infliximab. V době konání sympozia bylo sledováno 17 pacientů, z nichž 75 % selhalo na dvou a více bio­logikách. Indukční fáze léčby probíhala ve dvou režimech: i.v. infliximab v 0. a 2. týdnu a poté switch na s.c. formu aplikovanou každé 2 týdny nebo 4× s.c. infliximab každý týden a poté podávání s.c. formy každé 2 týdny. Předběžné výsledky po 4 týdnech léčby ukázaly snížení hodnot CRP, FCal a Harvey-Bradshawova indexu. Prof. Lukáš uvedl, že u refrakterních pacientů by infliximab v s.c. formě mohl být velkou výzvou.

Nadějné jsou také předběžné výsledky stanovení titru protilátek proti infliximabu u 10 pacientů, u nichž při i.v. podávání buď došlo k alergické reakci na infliximab, nebo kteří měli nulovou koncentraci z důvodu vysoké koncentrace neutralizačních protilátek. Po převedení na s.c. formu se u sedmi pacientů koncentrace protilátek proti infliximabu významně snížila nebo normalizovala.

Očekávání od „bio­betteru“ CT-P13 SC do budoucna jsou následující: jeho farmakodynamický efekt závisí na koncentraci léčiva v těle, přičemž vyšší a setrvalé koncentrace infliximabu by měly být spojeny s vyšším a setrvalým efektem terapie, který není závislý na současném podávání imunosupresiv; tím je výrazně zlepšena bezpečnost léčby. Setrvalé hladiny infliximabu jsou spojeny s výrazně nižší imunogenicitou, a tedy tvorbou neutralizačních protilátek, což napomáhá vyšší perzistenci na léčbě oproti i.v. formě. Subkutánní forma infliximabu zlepšuje komfort pacientů, kteří nemusejí docházet do center bio­logické léčby, a v neposlední řadě je tento přípravek vhodný při telemedicínském sledování pacientů s IBD.

Ing. Kateřina Michnová
šéfredaktorka Care Comm s. r. o.
katerina.michnova@carecomm.cz

Kreditovaný autodidaktický test