Gastroenterologie
a hepatologie

Renální onemocnění pacientů s idiopatickými střevními záněty

Vladimír Teplan ^{Orcid.org  1,2,3}, Eva Honsová ^{Orcid.org  4}, Milan Lukáš ^{Orcid.org  5}

+ Pracoviště
¹ Klinické a výzkumné centrum pro idiopatické střevní záněty ISCARE a.s. a 1. LF UK Praha
² Subkatedra nefrologie, Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Praha
³ Katedra interních oboru LF OU, Ostrava
⁴ Pracoviště klinické a transplantační patologie, Transplacentrum, IKEM, Praha
⁵ IBD clinical and research centre ISCARE a.s., Prague, Czech Republic

Souhrn

Gastroenterologická onemocnění a choroby ledvin se vyskytují často společně. U pacientů s idiopatickými střevními záněty (IBD – inflammatory bowel disease), především s komplikovanou formou Crohnovy nemoci s postižením terminálního ilea a následnou malabsorbcí žlučových solí a mastných kyselin, dochází ke zvýšené absorpci oxalátů ze střeva (enterická hyperoxalurie) a spolu se změněnou permeabilitou střevní sliznice a opakovanými atakami průjmů (s nízkým objemem moči a ztrátami magnezia) se zvyšuje riziko tvorby močových kamenů. Mohou být přítomny renální koliky, blokády močovodu s průvodnou infekcí močových cest a močové píštěle. Velmi významné je i posouzení vlivu dlouhodobého podávání mesalazinu (5-ASA) na rozvoj tubulointersticiální nefritidy (TIN), ať již toxoalergické, či nefrotoxické etiologie, které může být spojeno se závažným poškozením renální funkce až ledvinným selháním. Proto se doporučuje při této léčbě kontrola renálních funkcí zprvu ve tříměsíčních, následně nejpozději v šestiměsíčních intervalech. Relativně častý je i nález AA amyloidózy při dlouhodobém zánětlivém procesu. V současné době se dostává do popředí zájmu výskyt různých forem glomerulonefritid (GN) při IBD v přímé souvislosti s imunitní aktivitou onemocnění. Nejčastější je mezangioproliferativní GN s depozity imunoglobulinu A (IgA nefropatie Berger). Není vyloučeno ani poškození typu akutní GN při akutní exacerbaci střevního zánětlivého procesu. Poškození ledvin se může projevovat sníženou funkcí ledvin (glomerulární filtrace, koncentrační a acidifikační funkce ledvin) a rozvojem proteinurie, někdy až nefrotického charakteru. Specifická situace je u nemocných s IBD na bio­logické léčbě se současně závažným postižením ledvin (vč. TIN), kdy je z nefrologického hlediska indikována imunosupresivní léčba kortikoidy a azathioprinem.

Klíčová slova

idiopatické střevní záněty, urolitiáza, tubulointersticiální nefritida, glomerulopatie

Úvod

Zánětlivá onemocnění střev (IBD – inflammatory bowel disease) jsou řazena mezi imunitně mediované choroby. IBD zahrnují Crohnovu chorobu (CD – Crohn’s disease), ulcerózní kolitidu (UC – ulcerative colitis) a blíže neklasifikované IBD [1,2]. Jde o choroby, které jsou často doprovázeny extraintestinálními komplikacemi; mezi nejčastější mimostřevní postižené lokality patří kůže, oči, klouby, játra a žlučové cesty [3]. Opakovaně je dokumentováno také postižení ledvin a močových cest zahrnující jednak nefrolitiázu, ale postižen může být též parenchym ledvin. Urolitiáza doprovázející IBD je charakterizována tvorbou kalcium oxalátových kaménků, zvláště u pacientů s CD s postižením terminálního ilea a následnou malabsorbcí žlučových solí a mastných kyselin. To vede ke zvýšené absorpci oxalátů ze střeva (enterická hyperoxalurie) a spolu se změněnou permeabilitou střevní sliznice a opakovanými atakami průjmů (s nízkým objemem moči a ztrátami magnezia) se zvyšuje riziko tvorby kamenů.

Postižení parenchymu ledvin je různorodé a může zahrnovat nemoci glomerulů i izolované postižení tubulointersticia. Indikací k bio­psii ledvin bývá akutní nebo přetrvávající chronická renální insuficience, proteinurie vč. nefrotické a močový nález hematurie a proteinurie.

V bio­psiích ledvin je u pacientů s IBD nejčastější dia­gnózou tubulointersticiální nefritida (TIN), dále glomerulonefritida (GN) a AA amyloidóza. U pacientů s CD s abscesy a píštělemi se může objevit klasická postinfekční GN. Setkat se lze s téměř jakoukoli patologií ledvin od vaskulárních změn u starších pacientů a kuřáků až po autoimunní onemocnění, jako jsou membranózní GN, fokálně-segmentární GN či rychle progredující GN.

V posledních letech se dostává do popředí zájmu mikrobio­m střeva a jeho vliv na rozvoj a aktivitu různých zánětlivých autoimunních onemocnění vč. GN [4]. Také opakovaně dokumentované zlepšení renálních funkcí v situaci, kdy dojde k remisi IBD podporuje úvahu o etio-patogenetickém vztahu mezi IBD a GN [5,6].

Tubulointersticiální nefritida

Tubulointersticiální nefritida (TIN) je v morfologii charakterizována zánětlivou celulizací v intersticiu s poškozením tubulů (obr. 1,2). V akutní fázi onemocnění je obvykle edém intersticia a zánět může být tak denzní, že způsobuje destrukci tubulů, někdy granulomatózní. S přechodem do chronicity ubývá edému a přibývá intersticiální fibrózy, také se mění charakter zánětlivé celulizace, která se stává převážně kulatobuněčnou, s úbytkem polynukleárů, vč. eozinofilů.

TIN je považována za komplikaci léčby mesalazinem (5-ASA) užívaným v udržovací léčbě střevního zánětu. Riziko rozvoje TIN je však považováno za relativně velmi nízké, postihující jednoho pacienta na cca 500 léčených. Většinou se jedná o reverzibilní změny, které po vysazení léčby vedou k úpravě renálních funkcí, ojediněle však bylo zaznamenáno trvalé poškození ledvinných funkcí. Podle mezinárodních i národních doporučení je vhodné provést kontrolu renálních funkcí před začátkem terapie a dále pravidelně v intervalu cca 6 měsíců během 1. roku a poté 1× ročně [7].

Akutní tubulointersticiální nefritida

Obvykle doprovází akutní fázi IBD a je častější v průběhu UC. Často má subklinický průběh, který je sice monitorovaný klinikem, ale důvodem k bio­psii je jen ve výjimečných případech. Nejčastější příčinou akutní tubulointersticiální nefritidy (ATIN) u nemocných s IBD je podávání léků, mesalazinu, nesteroidních antirevmatik nebo ně­kte­rých antibio­tik. Nefropatie vzniká buď přímým toxickým účinkem, nebo na podkladě hypersenzitivní reakce, výjimečně jejich kombinací [8].

Renální tubulární buňky jsou značně vulnerabilní k účinku toxinů. Přestože ledvinami protéká ve srovnání s jinými orgány velké množství krve, je perfuze okysličenou krví v oblasti dřeně, především vnitřní, primárně nízká. Dřeňový průtok je navíc vždy postkortikální. Tento nepoměr se může zvýšit při poklesu perfuzního tlaku, což přispívá k poškození tubulárních buněk při zvýšených metabolických požadavcích. Koncentrace toxické látky v tubulech se v důsledku zpětné resorpce vody, elektrolytů a močoviny zvyšuje. Ně­kte­ré toxické látky jsou vylučovány tubulární sekrecí nebo jsou resorbovány, vstupují tedy přímo do metabolizmu tubulární buňky. Protiproudový multiplikační systém zodpovídá za zvýšený koncentrační gradient směrem k renální papile a malé změny v pH moči mohou výrazně ovlivnit rozpustnost a elektrický náboj látek vylučovaných do moči.

Klinické projevy

Počáteční příznaky jsou pestré. Někteří nemocní mají obtíže doprovázející infekci močových cest, jako jsou teplota, dysurie, pyurie a bolesti v bedrech. Další mohou být oligosymptomatičtí, avšak s následnými projevy akutního selhání ledvin (vč. oligoanurie). Jindy renální funkce klesá v závislosti na projevech hypersenzitivní reakce (např. teplota, makulopapulózní exantém, eozinofilie). Nález v moči může být minimální, pouze se stopovou proteinurií či pyurií, ale často je překvapující s výraznou proteinurií, hematurií (mikro- či makroskopickou) nebo výraznou pyurií vč. eozinofilů. Ačkoli je eozinofilurie vzácná, je patognomonická pro toxoalergickou hypersenzitivní TIN.

U mnoha pacientů se rozvíjejí známky tubulárních dysfunkcí, jako je polyurie (defekt koncentrační schopnosti), deplece objemu cirkulující tekutiny (defekt v reabsorpci Na), hyperkalemie (defekt v exkreci K) a metabolická acidóza (defekt v exkreci kyselin). Ledviny jsou obvykle zvětšené v důsledku intersticiálního edému a intenzivně vychytávají radioaktivní galium či radionuklidem značené leukocyty. Interval mezi lékovou expozicí a rozvojem renální symptomatologie se pohybuje mezi 5 dny a 5 týdny [9].

Biomarkery u akutního poškození ledvin

V současné klinické praxi se dia­gnóza ATIN nejčastěji stanovuje měřením sérové koncentrace kreatininu. Při akutních změnách funkce ledvin však není hodnota kreatininu spolehlivým ukazatelem. Koncentrace kreatininu v séru může kolísat v širokém rozmezí v závislosti na věku, pohlaví, svalové hmotě, metabolizmu svalů, užívaných lécích a na stavu hydratace. Dále při akutních změnách glomerulární filtrace (GF) neodráží koncentrace kreatininu v séru – až do dosažení ustáleného stavu – přesně funkci ledvin. To může trvat i několik dní. Studie u zvířat přitom prokázaly, že rozvoji ATIN lze často zabránit nebo jej léčit, proto je třeba zasáhnout časně po vyvolávajícím podnětu [10].

Intenzivní výzkum v této oblasti byl vyvolán snahou zlepšit časnou dia­gnostiku. Klasické bio­markery v moči, jako jsou válce a frakční exkrece sodíku, nejsou dostatečně citlivé a jsou také nespecifické pro časné rozpoznání. Jiné tradiční bio­markery v moči, např. filtrované vysokomolekulární bílkoviny a bílkoviny nebo enzymy v tubulech, také plně nevyhovují pro nízkou specificitu a vysokou cenu standardizovaných metod stanovení. Nejčastěji sledované časné bio­markery jsou uvedeny v tab. 1.

Nejnovější močové bio­markery studované v heterogenní skupině pacientů s predikcí vzniku akutního poškození ledvin (AKI) do 12 hod. po inzultu jsou: inzulinu podobný růstový faktor vázající protein 7 (ILGFBP-7) a tkáňový inhibitor metaloproteinázy 2 (TIMP-2). Oba enzymy jsou indikátory zástavy buněčného cyklu v G1 fázi. Předpokládaným mechanizmem jejich exprese v tubulárních buňkách je odpověď na poškození blokádou cyklin-dependentních proteinkinázových komplexů v průběhu buněčného cyklu s krátkým přerušením v G1 fázi.

Renální bio­psie zůstává nejjistější metodou pro dia­gnostiku TIN. Také identifikace přítomných buněk může pomoci při určení příčiny onemocnění.

Klinický průběh, prognóza a léčba

Klinická symptomatologie se rozvíjí za několik dní až týdnů od začátku podávání léku a není závislá na přijaté dávce. Objeví se zvýšená teplota, kožní exantém, artralgie, někdy jaterní léze, hematurie, eozinofilie a různý stupeň snížení funkce ledvin. Mírná proteinurie (< 1 g/24 h) a mikroskopická hematurie jsou vždy přítomny. Závažnější proteinurie až nefrotický syndrom se nalézají téměř vždy pouze v souvislosti s podáváním nesteroidních antiflogistik. Pokud se rozvine AKI, je většinou neoligoanurické a pouze výjimečně je nezbytné dialyzační léčení. V bio­ptickém obraze převládají známky intersticiálního zánětu s četnými lymfocyty, monocyty, makrofágy a eozinofily, někdy jsou nalezeny epiteloidní granulomy. V krevním obraze nacházíme vedle eozinofilie trombocytopenii a někdy známky hemolýzy při autoprotilátkách.

Pokud je přítomna déletrvající oligoanurie, je nemocný léčen jako při akutním poškození/selhání ledvin. U nemocných se většinou postupně upravují renální funkce, jakmile jsou odstraněny vyvolávající příčiny. Vyvolávajícím momentem může být i kombinace léků např. s alkoholem. Poškození menšího stupně však může přetrvávat. Byly ovšem popsány i případy ireverzibilního poškození. Kortikosteroidní léčba (např. prednison 1 mg/kg/den po 3 dny s následnou léčbou snižujícími se dávkami v dalších 7–10 dnech) může urychlit zlepšování renální funkce v případech hypersenzitivních či imunologických reakcí.

Chronická (neinfekční) tubulointersticiální nefritida

Chronická (neinfekční) tubulointersticiální nefritida (CHTIN) zahrnuje chronická onemocnění ledvin, u nichž vykazuje celkové či místní postižení převahu změn tubulointersticia nad změnami glomerulárními či vaskulárními. Protože určité tubulointersticiální změny jsou spojeny se všemi ledvinnými chorobami, rozdíly mohou být někdy i diskrétní. Dále pak může být přítomno více potenciálních příčin TIN (např. diabetes mellitus a infekce močových cest) u jednoho pacienta. Současná data ukazují, že až třetina případů chronického selhání ledvin vzniká na bázi chronické TIN. Okolo 10–20 % případů pak tvoří případy analgetické nefropatie [11,12].

Příznaky, objektivní nález a dia­gnóza

Určité klinické příznaky jsou společné všem typům chronických TIN. Symp­tomy ukazující progresi renálního onemocnění jsou často nepřítomny. Chybí otoky, proteinurie je minimální, hematurie není přítomna a krevní tlak je často normální nebo lehce zvýšený. Pokud je zjištěna závažná proteinurie či významná hematurie, znamená to komplikující glomerulární postižení. Mohou být přítomny známky tubulárních dysfunkcí tak, jak byly popsány výše. Nemocní s chronickou TIN na podkladě oxalózy, hyperkalcemie, hyperurikemie či sarkoidózy mohou mít urolitiázu.

Chronická TIN indukovaná podáváním mesalazinu

Postižení renálního parenchymu u pacientů s IBD není vyjímečné a vyskytuje se ve své méně závažné formě relativně často [13]. V literatuře bylo publikováno především ve formě kazuistik více než 50 sdělení spojených s různým stupněm poškození renální funkce [14–16]. Není zcela rozhodnuto, zda se jedná o formu toxoalergickou (nález poškození tubulárních funkcí bezprostředně navazující na zahájení podávání) či spíše nefrotoxickou spojenou s dlouholetým podáváním 5-ASA v dávce kolem 3 g/den [17]. Vzhledem k léčebné indikaci je častěji zjišťována u pacientů s UC. Renální symp­tomatologie je často klinicky němá a pouze kontroly močového nálezu (proteinurie tubulárního typu) a zhoršení renální funkce měřené koncentrací kreatininu či výpočtem GF mohou tyto poruchy časně zachytit [18,19]. Výjimečné není ani objevení se otoků při rozvoji nefrotického syndromu při velké proteinurii [20].

Bezprostředním opatřením je vysazení léku a kontroly koncentrace kreatininu a GF. Pokud dojde v horizontu do 3 měsíců ke zlepšení či dokonce normalizaci nálezu, je poškození ledvin reverzibilní [21]. Jestliže se tak nestane, je namístě renální bio­psie, která podrobněji zhodnotí příčinu zhoršení renální funkce. Léčebným postupem je nasazení kortikoidů a azathioprinu a žádaný efekt může být dosažen v průběhu 3–6 měsíců [14]. Většinově dochází při menším poškození k úpravě (40–80 %), ale při dlouhodobém poškození již může dojít k vazivové přeměně renálního parenchymu a návrat renální funkce nebude úplný, či se dokonce rozvine ledvinné selhání [22]. V rámci prevence nefrotoxického účinku 5-ASA je proto u těchto nemocných nutné pravidelně kontrolovat základní renální funkce, tj. moč chemicky a sediment, proteinurii a koncentraci kreatininu, urey a GF, a to v intervalu 3–6 měsíců [23].

U rizikových osob, např. při již přítomné renální patologii, se doporučuje kontrola renálních tubulárních enzymů, z nichž nejdostupnější je NAG v moči (N-acetyl-b-D-glukosaminidáza je proximální tubulární lyzozomální enzym, jehož časný vzestup je detekován po expozici nefrotoxickým látkám), které mohou odhalit již časně se rozvíjející poškození [8]. Někdy může být projevem tubulárního poškození tzv. renální tubulární acidóza, která se vedle proteinurie může projevovat i závažnými minerálovými změnami, což u pacientů s frekventními průjmy může ještě prohloubit metabolické změny [24]. Nejčastěji se jedná o renální tubulární acidózu prvního (distální) nebo druhého typu (proximální), které jsou často spojeny se ztrátami bikarbonátů a kalia. Při obou formách se vyskytuje závažná hypokalemie, která je spojena s metabolickou acidózou (nikoli alkalózou, jak je běžné u metabolické hypokalemie). Biochemický nález může být často zkreslen současnými ztrátami kalia a bikarbonátů při frekventních průjmech. Pokud ani po jejich stabilizaci nedojde k úpravě kalemie a je nález malé proteinurie, či dokonce již zvýšené hladiny kreatininu, je třeba vždy pomýšlet na tuto formu poškození. Biopsie zde není přínosná, dia­gnóza se většinou opírá o funkční vyšetření ledvin zaměřené na vyšetření tubulárních funkcí [9].

Glomerulopatie

IgA glomerulonefritida

Mnoho let je nomenklatura zaměřená na IgA glomerulonefritidu (IgA GN) problematická. Klíčem k dia­gnóze je izolovaná nebo dominující přítomnost depozit IgA v mezangiu a existence, či neexistence systémového onemocnění. Podle těchto kritérií se IgA GN formálně dělí na primární „autoimunní“ a sekundární, která bude zřejmě také autoimunní, ale souvisí s dalším postižením. Je dobře doloženo, že IgA GN je relativně častá u pacientů s chronickými zánětlivými onemocněními sliznic, které pravděpodobně vedou při dlouhodobém průběhu u jedinců s predisponujícím genetickým pozadím k rozvoji onemocnění [25,26].

Jde o nejčastější dia­gnózu v bio­psiích u pacientů s IBD. Morfologicky se neliší od pacientů s IgA GN bez IBD. Obecně je IgA GN morfologicky velmi proměnlivé onemocnění, což dobře dokládají ně­kte­ré dřívější klasifikační systémy, které kopírovaly morfologii podobnou lupusovým nefritidám. V mezangiu jsou izolovaná nebo dominující depozita IgA a ve světelné mikroskopii proliferace mezangia různého stupně (obr. 3,4). Postupně se vytvářejí segmentární sklerotizace a s jejich zvyšujícím se počtem se v klinickém obraze objevuje proteinurie. Sklerotizace v glomerulech jsou následovány fibrózou intersticia.

Postinfekční glomerulonefritida

Především pacienti s CD mohou mít chronické hnisavé záněty vč. abscesů a píštělí v různých lokalitách. Vedle AA amyloidózy jsou také v riziku rozvoje klasické postinfekční GN (obr. 5, 6). Jde o onemocnění, jehož výskyt v bio­p­tické praxi klesá a dia­gnóza bývá často překvapením.