Nepřihlášený uživatel
přihlásit se / registrovat

Gastroenterologie
a hepatologie

Gastroenterology and Hepatology

Gastroent Hepatol 2021; 75(1): 46–50. doi: 10.48095/ccgh202146.

Posterior reversible encephalopathy syndrom u dítěte s ulcerózní kolitidou

Eva Karásková1, Maria Velgáňová-Véghová1, Miloš Geryk1, Vratislav Smolka1, Kamila Michálková2, Dagmar Pospíšilová2

+ Pracoviště

Souhrn

Posterior reversible encephalopathy syndrom (PRES) je akutně vzniklá, klinicko-neuroradiologická jednotka definovaná jako vazogenní edém mozku v souvislosti s neurotoxickým postižením. Prezentována je kazuistika osmiletého chlapce s těžkou formou ulcerózní kolitidy a celiakií, který byl léčen kombinovanou terapií infliximabem a azatioprinem. Desátý den po aplikaci infliximabu se rozvinul 45 minut trvající stav bezvědomí s generalizovanými křečemi a miózou zornic, provázený arteriální hypertenzí. Chlapec byl léčen antikonvulzivy a antihypertenzivy. Stav vědomí se upravil ad integrum. Magnetická rezonance (MR) mozku nalezla ložiskové hypersignální změny kortikálně a subkortikálně, uložené symetricky v okcipitálních a frontoparietálních oblastech. Lumbální punkce byla negativní. Při kontrolní MR v odstupu týdne se nález zcela znormalizoval. Stav byl zhodnocen jako PRES, který se vyvinul jako komplikace léčby (infliximab, azatioprin) u pacienta s chronicky aktivní ulcerózní kolitidou. Případ ukazuje na možné riziko rozvoje neurologických potíží typu PRES u pacientů s nespecifickým střevním zánětem, jejichž klinický stav není kompenzován, dostávají imunosupresivní nebo bio­logickou léčbu a/nebo se u nich rozvine arteriální hypertenze.


Klíčová slova

ulcerózní kolitida, infliximab, posterior reversible encephalopathy syndrom, azatioprin, děti


Kazuistika

Pacient s negativní rodinnou anamnézou, neměl do 4 let věku žádné zásadní zdravotní potíže. Ve 4 letech bylo zjištěno neprospívání (hmotnost 13 kg, výška 101 cm (–2,9 SD)) a sideropenická anemie (hemoglobin 100 g/l, norma 135–175),gastrointestinální potíže neměl. Na základě sérologických parametrů: protilátky proti tkáňové transglutamináze ve třídě IgA > 300 U/ml (norma < 10) a pozitivní protilátky proti endomysiu, byla indikována gastroskopie s enterobio­psií. Nalezen malabsorpční syndrom s atrofií sliznice tenkého střeva klasifikovanou podle Marshe IIIB. Byla stanovena dia­gnóza celiakie a doporučena bezlepková dieta. Dietní doporučení pacient dodržoval (verifikováno poklesem protilátek: protilátky proti tkáňové transglutamináze ve třídě IgA 24 U/ml, negativní protilátky proti endomysiu za 6 měsíců po zahájení diety), ale k očekávanému zlepšení růstových parametrů nedošlo. Růstová retardace přetrvávala.

V 7 letech se objevily průjmy s krví. Byla dia­gnostikována ulcerózní pankolitida (UC) (Mayo skóre 2, Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI 45)) s významnou retardací růstu (–2 SD).

Terapeuticky byly úvodně bez většího efektu podány aminosalicyláty. Vzhledem k těžké růstové retardaci nebyly k indukci remise onemocnění indikovány kortikoidy a byl zvolen infliximab v dávce 5 mg/kg, bezprostředně s dobrou klinickou odpovědí (PUCAI 25). Po indukční fázi se ale vždy ke konci intervalu podání (à 8 týdnů) klinické potíže zhoršovaly. Proto jsme aplikační interval infliximabu zkrátili na 6 týdnů a byl přidán azatioprin (2,5 mg/kg/den). Po páté dávce bio­logika se po přechodné stabilizaci stavu objevily opět průjmy s příměsí krve (PUCAI 55) a pacient byl přijat do nemocnice. Po aplikaci šesté dávky infliximabu (5 mg/kg) se klinický stav mírně zlepšil (PUCAI 35). Avšak 10. den po aplikaci infliximabu se objevilo bezvědomí s miózou zornic, následované generalizovanými tonicko-klonickými křečemi v trvání 45 minut. Byla zjištěna arteriální hypertenze (120/90–125/100 mmHg, norma < 120/83). Chlapec byl léčen antikonvulzivy (diazepam) a antihypertenzivy (atenolol). Pacient byl monitorován na jednotce intenzivní péče. Neurologický nález se postupně upravil ad integrum. Akutní magnetická rezonance mozku (MR) ukázala hypersignální ložiskové změny kortikálně a subkortikálně, lokalizované symetricky v okcipitálních a frontoparietálních oblastech mozku (obr. 1). Bylo vysloveno podezření na PRES. Diferenciálně dia­gnosticky radiologové zvažovali zánětlivé změny nebo vaskulitidu. Lumbální punkce byla negativní. Na kontrolní MR mozku za týden po inzultu došlo k úplné regresi původních patologických změn (obr. 2). Stav jsme vyhodnotili jako PRES u pacienta s nekompenzovanou ulcerózní kolitidou a náhle vzniklou arteriální hypertenzí. Jako možný spouštěč byl označen infliximab a/nebo azatioprin.

Po dobu následujících pěti měsíců byl pacient léčen antihypertenzivy (enalapril). Neurologické potíže od té doby neměl. Změnili jsme léčbu základního onemocnění na adalimumab. Klinická a endoskopická remise UC ale nastala až po přidání metotrexátu k bio­logické léčbě.


Diskuze

Posterior reversible encephalopathy syndrom (PRES) je klinicko-neuroradiologická jednotka definovaná jako náhle vzniklý, vazogenní edém mozku v souvislosti s neurotoxickým poškozením. Přesná incidence syndromu není známa [1]. Riziko rozvoje PRES vzniká jako následek závažného základního onemocnění a/nebo jeho léčby. Mezi nejčastěji uváděná riziková onemocnění patří arteriální hypertenze, eklampsie, renální selhání, hemolyticko-uremický syndrom, polyarteriitis nodosa, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, malignity, sepse, šok, hypomagnezemie nebo hyperkalcemie. Za rizikové léky jsou považovány především imunosupresiva (cyklosporin, takrolimus, metotrexát, kortikoidy), chemoterapeutika (cytarabin, cisplatina, vinkristin, L-asparagináza), dále antivirotika (acyklovir, indinavir), monoklonální protilátky a kontrastní látky [1–3].

Patogeneze onemocnění není kompletně objasněna a je zřejmě multifaktoriální. Popisováno je několik mechanizmů. Nejčastěji je uváděn vznik hyperperfuze při arteriální hypertenzi s poruchou hematoencefalické bariéry a se vznikem sekundárního vazogenního edému. Nicméně až 30 % pacientů s PRES má arteriální tlak v normě nebo jen mírně zvýšený. Navíc syndrom může vzniknout i u pacientů v šoku, kteří vyžadují léčbu hypotenze pomocí vazopresorů. Druhým zvažovaným mechanizmem je tedy přímé cytotoxické působení ně­kte­rých léčiv na cévní endotel, capillary leak syndrom, endotelová dysfunkce a zánětlivé změny mozkových cév [1]. Podstatou endotelové dysfunkce je zánětlivými cytokiny (tumor necrosis factor alpha, interleukin-1) indukovaná exprese adhezivních molekul (intercellular adhesion molecule-1 – ICAM-1; vascular cell adhesion molecule-1 – VCAM-1) s adhezí cirkulujících leukocytů produkujících reaktivní molekuly kyslíku (ROS) a proteázy, s následným poškozením endotelu a úniku tekutiny mimo cévy. Zánětlivé cytokiny rovněž aktivují astrocyty k produkci VEGF (vascular endothelial growth factor), který oslabuje těsná spojení (tight junctions) mezi buňkami v mozkových cévách, a tím zvyšuje cévní permeabilitu. Celá tato kaskáda vede ke vzniku vazogenního edému určitých okrsků mozku [2]. Patologicko-anatomicky jsou predilekčně postiženy zadní části mozku. Jako pravděpodobné vysvětlení se uvádí slabší sympatická inervace cév vertebrobazilárního systému (oproti cévnímu systému arteria carotis interna) s následnou nižší schopností autoregulace cévního průtoku [2,4].

Klinický obraz zahrnuje akutně vzniklou bolest hlavy a poruchy vizu. Přibližně u dvou třetin postižených se rozvinou fokální nebo generalizované křeče a porucha vědomí různého stupně. Může se vyskytnout vertigo, tinitus a porucha sluchu. Arteriální hypertenzi má 50–70 % pacientů [2]. Jedním z charakteristických znaků PRES je reverzibilita symptomů (a i radiologických abnormalit) po zahájení adekvátní terapie nebo odstranění precipitujících faktorů.

Pro dia­gnostiku má klíčovou roli MR mozku. Na T2-vážených a FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) sekvencích jsou patrny hypersignální, symetrické okrsky v bílé hmotě kortikálně a subkortikálně, predilekčně v okcipitální a parietální oblasti. Na T1-vážených sekvencích jsou ložiska hypointenzní. Ve vzácnějších případech jsou postiženy temporální a frontální laloky, mozeček, mozkový kmen nebo bazální gan­-glia. Zobrazení pomocí DWI (diffusion--weight­ed images) umožní lépe odlišit vazogenní edém u PRES od edému cytotoxického. Pro dia­gnózu je nutná rychlá regrese MR nálezu. CT vyšetření lze využít při nedostupnosti MR, nicméně toto vyšetření nezobrazí 22–50 % lézí [5,6].

Diferenciální dia­gnostika je široká a zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii, infekční meningoencefalitidu, včetně herpetické, akutní diseminovanou encefalomyelitidu (ADEM), vaskulitidu mozkových cév, trombózu venózního sinu, akutní toxickou leukoencefalopatii, progresivní multifokální leukoencefalopatii, encefalopatii u dědičných poruch metabolizmu nebo pontinní myelinolýzu [1,6,7].

Základem léčby jsou antikonvulziva (benzodiazepiny, fenytoin, fenobarbital). Adekvátní antihypertenzní léčba je preventivním opatřením proti progresi vazogenního edému do edému cytotoxického, vzniku infarktů a trvalým neurologickým následkům. Doporučeno je vysazení nebo snížení dávek léčiva jako možného spouštěče vzniku PRES. Toto opatření je ale v praxi velmi obtížně realizovatelné (chemoterapie, bio­logická léčba) a je přísně individuální [1].

Prognóza onemocnění je většinou dobrá. Velká část pacientů (90 %) se zhojí ad integrum, ustoupí klinické potíže a znormalizuje se MR nález. Asi u 10 % pacientů může onemocnění recidivovat (křeče, poruchy vizu, mydriáza, halucinace) [8]. S nárůstem poznatků o tomto onemocnění jsou popsány i případy tzv. maligního nebo těžkého průběhu u kriticky nemocných pacientů a případy s neurologickými následky nebo úmrtím. Riziko rozvoje epilepsie jako následku PRES se uvádí mezi 2,7 a 3,9 % [1]. Včasné rozpoznání onemocnění s rychlou antihypertenzní a antikonvulzní léčbou a pokud možno odstraněním léčiva jako spouštěče výrazně prognózu zlepšují. Byly studovány sérové (C-reaktivní protein, albumin, laktátdehydrogenáza) a likvorové (albumin) markery, ale prozatím žádný z ukazatelů nebylo možno využít ke stratifikaci rizika a prognózy [1].

Syndrom byl v literatuře poprvé popsán v roce 1996 [9]. Od té doby byla publikována řada prací popisujících rozvoj PRES jak u dospělých, tak i dětí. V dospělé populaci šlo často o gravidní pacientky s eklampsií, pacienty s onemocněním ledvin, onkologickým onemocněním, onemocněním pojiva nebo například hemolyticko-uremickým syndromem či trombotickou trombocytopenickou purpurou [2].

Bylo popsáno také 17 pacientů s Henoch-Schönleinovou purpurou a PRES. Jako možný patogenetický mechanizmus zde byla zvažována endotelová dysfunkce a porucha hematoencefalické bariéry [10].


PRES u dětí

V dětském věku byl PRES publikován u renálních onemocnění, především v případech s léčbou cyklosporinem [7]. Velkou skupinu tvoří hematoonkologičtí pacienti, např. s aplastickou anemií, akutní leukemií, nehodgkinským lymfomem, po aplikaci systémové nebo intratékální chemoterapie nebo po transplantaci kmenových buněk [11,12]. PRES byl popsán také u tří dětí po transplantaci plic léčených cyklosporinem nebo takrolimem [13]. V českém písemnictví byla publikována kazuistika devítiletého chlapce s PRES během poststreptokokové glomerulonefritidy s arteriální hypertenzí [6] a dále u dětí s hematoonkologickými onemocněními [14].


PRES a idiopatické střevní záněty

U pacientů s idiopatickými střevními záněty (IBD – inflammatory bowel disease) je rozvoj PRES dáván do spojitosti s protizánětlivou léčbou. Raritně se jednalo o možnou souvislost s léčbou mesalazinem nebo kortikoidy: u 32leté ženy s anamnézou léčené tuberkulózy, která medikovala mesalazin (2 × 400 mg) pro Crohnovu chorobu (CD), nastal relaps CD. Dávka mesalazinu byla proto zvýšena na 2 × 800 mg s následným rozvojem PRES [15]. PRES proběhl také u 25leté pacientky během akutní ataky UC léčené prednisolonem a metronidazolem [16]. V ostatních případech šlo o pacienty léčené buď imunomodulancii, nebo bio­logiky. V případě 15leté dívky s UC byl popsán PRES v souvislosti s léčbou azatioprinem [17]. U dalšího pacienta (26 let) s CD se PRES rozvinul během udržovací léčby azatioprinem [18]. Byla publikována kazuistika 14letého chlapce s CD, kde se PRES rozvinul 5. den po první infuzi infliximabu. V daném období byl arteriální tlak pacienta v mezích normy [3]. Haddock et al referovali případ 8leté dívky s CD, která byla na počátku onemocnění léčena exkluzivní enterální výživou, stav se ale zhoršoval, proto byly po týdnu podány kortikoidy a za týden poté jedna dávka infliximabu (5 mg/kg). Za další týden si stav vynutil kolektomii s ileostomií. Za 5 dní po operaci byl dia­gnostikován PRES. Před vypuknutím neurologických potíží byl arteriální tlak v mezích normy. Hypertenze a bradykardie se objevily až během křečí. Autoři dávají vznik PRES do souvislosti s podaným infliximabem, nicméně pacientka byla v celkově těžkém pooperačním stavu, léčena také kortikoidy a antibio­tiky, laboratorně byla přítomna hypokalemie a hypomagnezemie [19]. Další kazuistika 18leté pacientky s CD uvádí možnou souvislost s podáním ustekinumabu. Tato dívka dostávala dlouhodobě infliximab a metotrexát. Pro zhoršení gastrointestinálních potíží byla přijata do nemocnice a podán byl ustekinumab. Klinický stav se přesto zhoršoval a bylo indikováno chirurgické řešení (strikturoplastika a ileostomie). Za 12 dní po aplikaci ustekinumabu a proběhlé operaci se rozvinul PRES (arteriální tlak nebyl v kazuistice hodnocen) [20]. Druhým popisovaným případem je muž (54 let) s perianální, fistulující CD, léčený postupně kortikoidy, infliximabem a adalimumabem. Pro selhání léčby dostal ustekinumab a za 6 dní po aplikaci se rozvinul PRES [20]. Po ustekinumabu byl PRES popsán také u 65leté ženy s dia­gnózou psoriázy [21].

Uvedené kazuistiky ukazují na heterogenitu jednotlivých případů. Spojujícím faktorem je často dekompenzace klinického stavu, který si vynutí intenzifikaci léčby s následným rozvojem PRES. Arteriální hypertenze může, ale také nemusí být přítomna.


Závěr

PRES je klinicko-radiologický syndrom projevující se neurologickými symptomy (bolestmi hlavy, poruchami vizu či sluchu, křečemi, popř. poruchou vědomí různého stupně nebo dalšími ložiskovými projevy). Charakteristickým nálezem na MR mozku na T2-vážených a FLAIR sekvencích jsou patrné hypersignální, symetrické okrsky v bílé hmotě kortikálně a subkortikálně, predilekčně v okcipitální a parietální oblasti, na T1-vážených sekvencích jsou pak v odpovídajících lokalitách hyposignální ložiska. Často je přítomna arteriální hypertenze. Patogeneze onemocnění není zatím plně objasněna. Předpokládaným podkladem neurologického postižení je endotelová dysfunkce a zánětlivé změny mozkových cév vedoucí k vazogennímu edému mozku. Základem léčby jsou antikonvulziva a adekvátní kontrola krevního tlaku. Doporučeno je také vysazení nebo snížení dávek možného spouštěče tohoto syndromu, což může být v praxi obtížně realizovatelné. V literatuře popisované případy i prezentovaná kazuistika poukazují na možnost rozvoje PRES u pacientů s IBD. Spouštěčem se jeví bio­logická a/nebo imunomodulační léčba. Riziková může být dekompenzace klinického stavu, která si vynutí intenzifikaci léčby s následným rozvojem PRES. Při adekvátní léčbě bývá prognóza onemocnění dobrá. Stav je většinou reverzibilní, u nemocných ustoupí klinické potíže a dojde k normalizaci změn na MR.


Doručeno/Submitted: 2. 12. 2020
Přijato/Accepted: 19. 1. 2021

MUDr. Eva Karásková, Ph.D.
Dětská klinika LF UP a FN Olomouc
I. P. Pavlova 6
779 00 Olomouc
eva.karaskova@fnol.cz


Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Literatura

1. Gao B, Lyu C, Lerner A et al. Controversy of posterior reversible encephalopathy syndrome: what have we learnt in the last 20 years? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018; 89 (1): 14–20. doi: 10.1136/jnnp-2017-316225.
2. Tetsuka S, Ogawa T. Posterior reversible encephalopathy syndrome: A review with emphasis on neuroimaging characteristics. J Neurol Sci 2019; 404: 72–79. doi: 10.1016/j.jns.2019.07.018.
3. Zamvar V, Sugarman ID, Tawfik RF et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome following infliximab infusion. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 48 (1): 102–105. doi: 10.1097/MPG.0b013e31818aedb4.
4. Striano P, Striano S, Tortora F et al. Clinical spectrum and critical care management of Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES). Med Sci Monit 2005; 11 (11): CR549–CR553.
5. Shankar J, Banfield J. Posterior reversible encephalopathy syndrome: a review. Can Assoc Radiol J 2017; 68 (2): 147–153. doi: 10.1016/j.carj.2016.08.005.
6. Dvořáková L. PRES syndrom u pacienta s poststreptokokovou Glomerulonefritidou. Pediatr praxi 2013; 14 (3): 183–186.
7. Gavrilovici C, Miron I, Voroneanu L et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in children with kidney disease. Int Urol Nephrol 2017; 49 (10): 1793–1800. doi: 10.1007/s11255-017-1684-x.
8. Ghali MGZ, Davanzo J, Leo M et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in pediatric patients: pathophysiology, dia­gnosis, and management. Leuk Lymphoma 2019; 60 (10): 2365–2372. doi: 10.1080/10428194.2019.1594210.
9. Hinchey J, Chaves C, Appignani B et al. A reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. N Engl J Med 1996; 334 (8): 494–500. doi: 10.1056/NEJM199602223340803.
10. Lava SAG, Peeters GGAM, Bianchetti MG et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in Henoch-Schönlein purpura. Rheumatol Int 2017; 37 (3): 461–463. doi: 10.1007/ s00296-016-3577-1.
11. Khan SJ, Arshad AA, Fayyaz MB et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in pediatric cancer: clinical and radiologic findings. J Glob Oncol 2018; 4: 1–8. doi: 10.1200/JGO.17.00089.
12. Tambasco N, Mastrodicasa E, Salvatori C et al. Prognostic factors in children with PRES and hematologic diseases. Acta Neurol Scand 2016; 134 (6): 474–483. doi: 10.1111/ane.12570.
13. Yamagishi H, Chen-Yoshikawa TF, Date H. Basiliximab for posterior reversible encephalopathy syndrome after lung transplantation. Eur J Cardiothorac Surg 2017; 52 (4): 823–824. doi: 10.1093/ejcts/ezx151.
14. Cahová P, Bernátková H, Muchová M et al.Posterior Reversible Encephalopathy Syndrom/PRES/u onkologických dětských pacientů –kazuistiky. Cesk Slov Neurol N 2011; 74 (107): S21–S22.
15. Cherian A, Soumya CV, Iype T et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome with PLEDs-plus due to mesalamine. J Neurosci Rural Pract 2014; 5 (1): 72–75. doi: 10.4103/ 0976- 147.127882.
16. Kikuchi S, Orii F, Maemoto A et al. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome associated with treatment for acute exacerbation of ulcerative colitis. Intern Med 2016; 55 (5): 473–477.doi: 10.2169/internalmedicine.55.5250.
17. Ogawa R, Oikawa T, Shijo T et al. Case of posterior reversible encephalopathy syndrome due to azathioprine. Rinsho Shinkeigaku 2015; 55 (12): 936–939. doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-000733.
18. Nemati R, Mehdizadeh S, Salimipour H et al. Neurological manifestations related to Crohn‘s disease: a boon for the workforce. Gastroenterol Rep (Oxf) 2019; 7 (4): 291–297. doi: 10.1093/gastro/gox034.
19. Haddock R, Garrick V, Horrocks I et al. A case of posterior reversible encephalopathy syndrome in a child with Crohn‘s disease treated with Infliximab. J Crohns Colitis 2011; 5 (6): 623–627. doi: 10.1016/j.crohns.2011.06.011.
20. Mishra A, Seril DN. Posterior reversible encephalopathy syndrome following ustekinumab induction for Crohn‘s disease. Case Rep Gastroenterol 2018; 12 (2): 521–527. doi: 10.1159/000492462.
21. Gratton D, Szapary P, Goyal K et al. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome in a patient treated with ustekinumab: case report and review of the literature. Arch Dermatol 2011; 147 (10): 1197–1202. doi: 10.1001// archdermatol.2011.161.

Kreditovaný autodidaktický test