Nepřihlášený uživatel
přihlásit se / registrovat

Gastroenterologie
a hepatologie

Gastroenterology and Hepatology

Čes a Slov Gastroent a Hepatol 2007; 61(3): 139-149.

Periferní metabolizmus glukokortikoidů: klinické aspekty

Pavel Leden1

+ Pracoviště

Souhrn


Glukokortikoidy hrají významnou roli v regulaci mnoha fyziologických dějů a podílejí se na řízení celé řady procesů, jako je metabolizmus a zánět, nebo ovlivňují celou řadu funkcí kardiovaskulárního systému. Biologická aktivita glukokortikoidů nezávisí pouze na plazmatické koncentraci hormonu, hustotě jejich receptorů a responzibilitě cílových buněk, ale také na lokálním metabolizmu glukokortikoidů. Klíčovým enzymem tohoto metabolizmu je dehydrogenáza 11β-hydroxysteroidů (11HSD). Jsou známy dvě izoformy tohoto enzymu. Izoforma 11HSD1 pracuje převážně jako reduktáza a zvyšuje lokální koncentraci biologicky aktivních glukokortikoidů (kortizol) z jejich neaktivních 11-oxo derivátů (kortison). Izoforma 11HSD2 pracuje pouze jako dehydrogenáza, a snižuje tedy lokální koncentraci biologicky aktivních glukokortikoidů jejich přeměnou na neaktivní 11-oxo deriváty. Je zřejmé, že periferní metabolizmus glukokortikoidů hraje významnou úlohu v celé řadě fyziologických a patofyziologických procesů a onemocnění. Tento článek přináší přehled poznatků o periferním metabolizmu glukokortikodů a jeho klinických aspektech.

Klíčová slova: glukokortikoidy - 11β-hydroxysteroid dehydrogenáza.

Úvod

Glukokortikoidní léčiva jsou pro svůj imunosupresivní účinek po mnoho let používána v terapii zánětlivých onemocnění, jako jsou bronchiální astma, nespecifické střevní záněty, autoimunitní choroby a mnoho dalších. V organizmu glukokortikoidy kromě regulace imunitního systému ovlivňují celou řadu dalších procesů, jako je například udržování arteriálního krevního tlaku, regulace stresových reakcí a mnoho dalších. Endogenní glukokortikoidy jsou z převážné části syntetizovány v nadledvinách. Byla ovšem prokázána také syntéza glukokortikoidů de novo z jejich prekurzorů některými druhy tkání.

Studium regulace fyziologických funkcí kortikosteroidů ukázalo, že biologická aktivita glukokortikoidů nezávisí pouze na plazmatické koncentraci hormonu, množství navázaném na plazmatických proteinech, hustotě glukokortikoidních receptorů a responzibilitě cílových buněk, ale také na lokálním metabolizmu glukokortikoidů, který určuje koncentraci glukokortikoidů ve tkáni a v cílové buňce. Klíčovým enzymem tohoto metabolizmu je dehydrogenáza 11β-hydroxysteroidů (11HSD). Jedná se o mikrosomální enzym, který katalyzuje vzájemnou přeměnu biologicky aktivních glukokortikoidů kortisolu a kortikosteronu na jejich neaktivní 11-oxo deriváty kortizon a 11-dehydrokortikosteron. 11HSD se vyskytuje ve dvou zcela odlišných formách vykazujících pouze 14% identitu(1) a lišících se fyziologickou rolí, regulací a tkáňovou distribucí. 11HSD2 je nejvíce podobná 17β-hydroxysteroiddehydrogenáze, se kterou je identická ze 45 %(2).

Historie

11HSD a její oxidační účinek na kortisol a kortikosteron byl poprvé popsán v 50. letech minulého století v hepatocytech(3), avšak v této době byla tomuto enzymu přisuzována pouze role při odbourávání glukokortikoidů. V následujících letech byl tento enzym popsán také v dalších tkáních, například v placentě(4), ledvinách(5,6), plicích a varlatech(5). Na konci 60. let byla popsána reduktázová aktivita enzymu v játrech(7). Na počátku 70. let bylo objeveno, že ke konverzi kortisolu na kortizon dochází ve značné míře také v ledvinách(8). V 80. letech minulého století byla purifikována 11HSD z krysích hepatocytů a byla popsána její oxoreduktázová funkce(9). Na konci 80. let dvě skupiny nezávisle na sobě určily fyziologickou roli 11HSD(10, 11), čímž byl vyřešen tzv. paradox mineralokortikoidních receptorů. Podstatou tohoto paradoxu bylo, že in vitro vyčištěný mineralokortikoidní receptor váže s podobnou afinitou jak aldosteron, tak i kortisol a kortikosteron, ale in vivo váže selektivně pouze aldosteron, a to i přes to, že hladiny glukokortikoidů několikanásobně převyšují hladiny aldosteronu. Obě dvě práce dokázaly, že za tento jev není odpovědná specificita mineralokortikoidního receptorů, ale právě činnost 11HSD. V roce 1989 byla vyizolována a podrobně popsána forma 11HSD1(12). Již v této době se začaly objevovat teorie o existenci druhé izoformy tohoto enzymu(13). 11HSD2 byla poprvé nakloňována a podrobně popsána v roce 1994(2). V následujícím období byla podrobně zkoumána tkáňová distribuce obou forem 11HSD. V posledních letech se pak pozornost zaměřila na výzkum tkáňově specifických funkcí 11HSD a její patofyziologický význam u některých onemocnění.

11HSD1

Forma 11HSD1 se vyskytuje ve většině tkání a může pracovat obousměrně, což znamená, že enzym je schopen pracovat jako reduktáza i jako oxidáza. Její Km in vitro je více než o řád vyšší než u 11HSD2 a jako kofaktor preferuje NADP+/NADPH. Většina prací in vivo ukazuje, že 11HSD1 pracuje převážně jako reduktáza, tj. ve tkáních lokálně zvyšuje koncentraci biologicky aktivních glukokortikoidů redukcí jejich 11-oxo derivátů obsažených v plazmě. Tato skutečnost byla prokázána například na buněčných kulturách hepatocytů(14), adipocytů(15) a řadě dalších buněčných kultur. Dehydrogenázová aktivita byla naproti tomu prokázána in vitro v bezbuněčném prostředí(16) a na buněčných homogenátech, tedy v případech, kdy došlo k porušení integrity buněk. Gen pro lidskou HSD1 se nachází na 1. chromosomu (lq32-41), skládá se z 6 exonů a délka celé její cDNA je 1,4 kb. Role 11H-SD1 byla zkoumána u řady zánětlivých onemocnění. Většina prací však byla koncipována jako studie in vitro na tkáňových kulturách, fyziologicky významnějších studií in vivo bylo provedeno velmi málo a jejich výsledky nejsou zdaleka tak jednoznačné jako u studií in vitro na tkáňových kulturách.

„Set-point" 11HSD1

Jako bylo uvedeno výše, 11HSD1 vykazuje jak reduktázovou, tak dehydrogenázovou aktivitu. Regulace „set-pointu" glukokortikoidního metabolizmu prostřednictvím 11HSD1 (oxidace vs. redukce) byla donedávna nejasná. Již od počátku 90. let byla možná role v této regulaci přisuzována dostupnosti kofaktoru(17), eventuálně vzájemnému poměru NADP+/NADPH. In vitro studie s rekombinantní glukóza-6-fosfát-dehydrogenázou prokázaly, že se změnou tohoto poměru ve prospěch NAPDH dochází k signifikantnímu nárůstu reduktázové aktivity a naopak(17,18). Mezitkáňové rozdíly ve funkci 11HSD1 by tedy mohly být vysvětleny rozdílnou dostupností NADPH, eventuálně poměrem NADP+/NADPH. Tato oblast byla v posledních letech předmětem intenzivního výzkumu.

Hlavním zdrojem NADPH v buňce za fyziologických podmínek je enzym pentózového cyklu, glukóza-6-fosfátdehydrogenáza (G6PDH), která mění glukóza-6-fosfát na 6-fosfoglukonát, přičemž zároveň vytváří NADPH z NADP+. Nabízí se proto teorie, že G6PDH by mohla hrát významnou úlohu v regulaci „set-pointu" 11HSD1. Tato teorie byla ovšem hned z počátku vyvrácena(19). Hlavním důvodem, proč NADPH produkovaný G6PDH nemůže být využit pro činnost 11HSD1, je jeho lokalizace. G6PDH je cytosolární enzym, kdežto 11HSD1 enzym mikrosomální a NADPH není schopen přecházet přes membránu endoplazmatického retikula. Pozornost tak byla obrácena na jiný enzym pentózového cyklu a sice mikrosomální enzym hexóza-6-fosfát-dehydrogenáza (H6PDH). Ten je odpovědný za první dvě reakce endoluminálního pentózového cyklu, přičemž podobně jako G6PDH produkuje NADPH z NADP+. H6PDH byl nalezen ve většině lidských tkání, mimo jiné v játrech, placentě, ledvinách, thymu, pankreatu, plicích, kosterním svalu, v bílých krvinkách a mnoha dalších(20-23). V současné době existuje celá řada prací, prokazujících, že H6PDH je nezbytná pro reduktázovou aktivitu 11HSD1 a že významným způsobem ovlivňuje „set-point" 11HSD. Tato skutečnost byla prokázána jak ve studiích in vitro provedených na intaktních adipocytech a hepatocytech(24), tak také in vivo. Veliký přínos pro výzkum této oblasti měla studie provedená na pacientech se syndromem nedostatku redukce kortisonu(25). Za příčinu tohoto stavu byla původně považována mutace genu pro 11HSD1. Jak se však v této práci ukázalo, u některých pacientů trpících touto poruchou byla syntetizována taková forma 11HSD1, která se nachází i u zdravých jedinců. Podrobnějším genetickým vyšetřením těchto pacientů byla u všech zjištěna mutace v genu pro H6PDH. Jedním z posledních důkazů je také studie provedená na knock-out myši s nefunkčním genem pro H6PDH(26). U tohoto zvířete nedochází ke konverzi 11-dehydrokortikosteronu na kortikosteron a naopak dochází k vzestupu koncentrace 11-dehydrokortikosteronu. Je tedy zřejmé, že mezi funkcí 11HSD1 a pentozovým cyklem, resp. H6PDH je úzká souvislost, a že dostupnost kofaktoru hraje klíčovou roli pro směr reakce 11HSD1.

11HSD1 a tuková tkáň

Již dlouhou dobu je známo, že glukokortikoidy mají významný vliv na diferenciaci, distribuci a funkci tukové tkáně a jejich nadbytek způsobuje obezitu centrálního typu. Tento typ obezity významně zvyšuje kardiovaskulární riziko a je často spojen s předčasnou smrtí. Je prokázáno, že obezita centrálního typu (resp. zvýšené množství omentálního tuku) výrazně zvyšuje pravděpodobnost snížené glukózové tolerance a inzulínové rezistence(27). Centrální typ obezity se vyskytuje u pacientů s Cushingovým syndromem a je také jedním z typických příznaků metabolického syndromu. Není proto divu, že v posledních letech byla věnována veliká pozornost významu prereceptorového metabolizmu glukokortikoidů ve vztahu k tukové tkáni.

Bylo zjištěno, že kortisol indukuje přeměnu preadipocytů na adipocyty(28). Jedním z mechanizmů rozvoje tukové tkáně je právě tato diferenciace. Na základě výše uvedených poznatků byla měřena aktivita 11HSD1 v omentální a subkutánní tukové tkáni. Toto srovnání ukázalo významně zvýšenou aktivitu 11HSD1 v omentální tukové tkáni oproti tkáni subkutánní(15). Tato aktivita se ještě zvýšila při aplikaci kortisolu. V tomto procesu diferenciace hraje klíčovou roli právě 11HSD1, což bylo prokázáno podáním inhibitoru 11HSD, které způsobilo zastavení této diferenciace, a naopak i podání neaktivního kortizonu vedlo ke stejnému nárůstu diferenciace preadipocytů v adipocyty, jako při podání stejného množství kortisonu(19). Tuto teorii potvrzují také práce provedené na geneticky modifikovaných zvířatech. U transgenní myši s nadměrnou expresí 11HSD1 v tukové tkáni dochází k rozvoji obezity centrálního typu, rozvoji inzulínové rezistence, glukózové intolerance, dyslipidémie a hypertenze(29). Naopak u zvířat s knock-out genem pro 11HSD1 v tukové tkáni nedochází k rozvoji obezity viscerálního typu ani při dietě s vysokým obsahem tuků a nedochází k rozvoji inzulínové rezistence(30). Další práce provedená na myši s over-expresí 11HSD1 v játrech ukázala, že u těchto zvířat dochází k rozvoji inzulínové rezistence a zvýšení arteriálního krevního tlaku, ovšem bez rozvoje obezity(31). U myší s overexpresí 11HSD2 v tukové tkání nedochází k rozvoji obezity ani na vysokoenergetické dietě s vysokým obsahem tuků a navíc dochází ke zvýšení inzulínové senzitivity a glukózové tolerance(32). Výše uvedené poznatky napovídají, že periferní metabolizmus glukokortikoidů hraje významnou roli při rozvoji centrálního typu obezity a metabolického syndromu a jeho ovlivnění by mohlo být terapeuticky využito. Tyto poznatky způsobily veliký zájem farmaceutických firem o vývoj specifického inhibitoru 11HSD1. Ačkoli je vývoj těchto inhibitorů teprve v počátcích, předběžné výsledky vypadají velmi slibně. Při použití specifického inhibitoru 11HSD1 u myši s metabolickým syndromem vyvolaným dietou, dochází ke snížení tělesné hmotnosti, snížení příjmu potravy, snížení plazmatické hladiny glukózy, triglyceridů a cholesterolu, ke snížení inzulínové rezistence a ke zpomalení procesu aterogeneze(33). Podávání stejného inhibitoru myši s diabetem druhého typu zvyšuje glukózovou toleranci a snižuje plazmatickou hladinu glukózy a triglyceridů.

Specifické inhibitory 11HSD1 tedy představují do budoucna velikou naději pro terapii metabolického syndromu.

Glaukom a 11HSD1

Je známo, že nadbytek glukokortikoidů způsobuje zvýšení nitroočního tlaku a periferní metabolizmus glukokortikoidů tak může hrát významnou roli v patogenezi a léčbě glaukomu. Forma 11HSD1 byla prokázána v různých částech lidského oka(34,35), mimo jiné, také v ciliárních buňkách. Dále bylo zjištěno, že poměr kortisol/kortizon je několikanásobně vyšší v nitrooční tekutině než v plazmě. Při lokálním podání nespecifického inhibitoru 11HSD zdravým dobrovolníkům došlo po sedmi dnech k poklesu nitroočního tlaku o cca 20%(36). Dá se tedy předpokládat, že lokální podávání specifického inhibitoru 11HSD1 by mohlo být velikým přínosem při léčbě glaukomu.

11HSD a kostní tkáň

Je dokázáno, že podávání vysokých dávek glukokortikoidů způsobuje osteoporózu(37). Glukokortikoidy vyvolaná osteoporóza byla u pacientů s nadbytkem glukokortikoidů poprvé popsána již ve 30. letech minulého století samotným H. Cushingem(38) a v dalších desetiletích byl účinek nadbytku glukokortikoidů na kostní tkáň podrobně prozkoumán a popsán(39). Již dlouhou dobu je znám účinek glukokortikoidů na proliferaci a diferenciaci jak osteoblastů, tak osteoklastů. Na základě výše uvedených faktů byl podrobně studován periferní metabolizmus glukokortikoidů v kostní tkáni. Exprese 11HSD1 byla prokázána v buněčných kulturách osteoblastů(40) a v buňkách zdravé dospělé kosti, tedy v osteoblastech a osteoklastech(41). Dále bylo zjištěno, že stimulace prozánětlivými cytokiny, konkrétně interleukinem-1β (IL-1β a tumor-nekrotickým faktorem a (TNF-&alfa;), vede ke zvýšení aktivity 11HSD1 akinhibici 11HSD2(42). Předpokládá se, že tento mechanizmus by mohl hrát klíčovou úlohu při vzniku zánětlivé periartikulární osteoporózy u dětí. Dále bylo prokázáno, že podávání glukokortikoidů způsobuje nárůst aktivity a exprese 11HSD1 v závislosti na dávce a délce podávání(43). Ve stejné práci byl popsán také nárůst aktivity 11HSD1 s věkem. Dá se tedy předpokládat, že 11HSD1 hraje zásadní roli při rozvoji stařecké a glukokortikoidy indukované osteoporózy.

11HSD2

11HSD2 se v organizmu vyskytuje především v mineralokortikoidních cílových tkáních(2) a v placentě (44, 45). Tato izoforma vykazuje řádově nižší Km , jako kofaktor využívá NAD+ a pracuje pouze jako dehydrogenáza, tj. snižuje ve tkáních lokální koncentraci glukokortikoidů. Díky této své vlastnosti brání 11βHSD2 navázání biologicky účinných glukokortikoidů (kortisol) na mineralokortikoidní receptory (MR). To má velký fyziologický význam, nebo» MR vykazují téměř stejnou afinitu ke kortisolu (kortikosteronu) i aldosteronu(46). Gen pro lidskou 11HSD2 je umístěn na chromosomu 16 a obsahuje 5 exonů.

Orgánová distribuce 11HSD2 je v současnosti podrobně známá. Tato izoforma byla nalezena například v ledvinných sběrných kanálcích a distálních tubulech(47), v epitelových buňkách tračníku(48), v epitelových buňkách slinných žláz(49), placentě(44, 45) a některých typech nádorových buněk(50-52).

Placentární 11HSD2

Glukokortikoidy hrají velmi významnou roli při vývoji plodu v celém období prenatálního života, především pak v období organogeneze a při vyzrávání endokrinní osy hypothalamus - hypofýza - nadledviny(53-55). Hladina aktivních glukokortikoidů je přitom v mateřské krvi výrazně vyšší než v krvi fetální. Za tento rozdíl je odpovědná především placentární bariéra, která omezuje přestup kortisolu z mateřské krve do krve fetální. Je zřejmé, že touto bariérou je aktivita 11HSD2(56-58). Kapacita 11HSD2 v placentě je velmi vysoká (placenta je orgánem s nejvyšší hustotou 11HSD2 přepočtené na gram tkáně) a exprese 11HSD2 postupně narůstá s blížícím se termínem porodu(57,59). Význam této bariéry byl ilustrován některými experimenty na zvířecích modelech, kdy zvýšená koncentrace biologicky aktivních glukokortikoidů ve fetální krvi vedla ke snížení porodní váhy a poruchám chování u mláďat, ale také výskytem pozdních důsledků, kdy se v dospělosti u těchto zvířat rozvíjí hypertenze, hyperinzulinémie a poruchy chování(60-62).

11HSD2 a kardiovaskulární systém

Kortikosteroidní hormony významně ovlivňují některé fyziologické funkce kardiovaskulárního systému, a to prostřednictvím glukokortikoidních a mineralokortikoidních receptorů. Jak je všeobecně známo, velmi významnou roli v regulaci kardiovaskulárního systému má mineralokortikoid aldosteron. Ten podstatným způsobem přispívá k regulaci cirkulujícího krevního objemu a regulaci arteriálního krevního tlaku, prostřednictvím ledvinného jednosměrného transepiteliálního transportu sodných iontů. Novější práce ukazují, že hladina aldosteronu v plazmě pozitivně koreluje s hypertrofií levé komory(63), výskytem srdečního selhání, mortalitou(64) a s rozvojem srdeční fibrózy Tuto skutečnost potvrzují jak práce experimentální(65, 66), tak i klinické studie. V těchto klinických studiích, provedených na pacientech se srdečním selháním, vedlo podávání jak selektivního (eplerenon), tak neselektivního (spironolakton) antagonisty aldosteronu k výraznému poklesu morbidity a mortality(67,68). Tyto skutečnosti vedly k podrobnému výzkumu úlohy 11HSD2 ve vztahu ke kardiovaskulárnímu systému. Na experimentalních modelech bylo zjištěno, že při hypertenzi dochází ke zvýšené expresi genu pro mineralokortikoidní receptor a genu pro 11HSD2(69,70). Dále se ukázalo, že zatímco v epitelové tkáni glukokortikoidy navázané na mineralokortikoidní receptor působí jako mineralokortikoidní agonista(71) a aktivita 11HSD2 "ochraňuje" mineralokortikoidní receptor před jeho aktivací endogenními glukokortikoidy, ve tkáni srdečního svalu pravděpodobně působí glukokortikoidy jako mineralokortikoidní antagonista(72-74). Zvýšená aktivita 11HSD2 v srdečním svalu tedy zvyšuje mineralokortikoidní účinek a naopak. Tato skutečnost byla potvrzena prací na transgenní myši overexprimující 11HSD2 v kardiomyocytech(75). U těchto zvířat dochází ve zvýšené míře k rozvoji srdeční fibrózy, srdeční hypertrofie a srdečnímu selhání, bez rozvoje arteriální hypertenze. Podání selektivního antagonisty aldosteronu (eplerenon) vedlo ke zmírnění těchto projevů. Výsledky klinických studií potvrzují, že podávání blokátorů aldosteronu přináší terapeutický zisk a snížení mortality u pacientů se srdečním selháním.

Syndrom zdánlivého nadbytku mineralokortikoidů

Defekt v prereceptorové konverzi biologicky aktivních glukokortikoidů na jejich neaktivní formy vede ke stavu nazývanému jako syndrom zdánlivého nadbytku mineralokortikoidů (Apparent mineralocorticoid excess - AME). Za příčinu tohoto stavu je považována mutace genu pro 11HSD2, jejímž důsledkem je žádná nebo nedostatečná aktivita 11HSD2. Poprvé byla tato teorie vyslovena na konci 70. let(76). Patofyziologickým podkladem tohoto onemocnění je nedostatečná ochrana mineralokortikoidního receptoru před glukokortikoidy (viz výše). AME je charakterizován těžkou hypertenzí a hypokalémií při současně nízkých plazmatických hladinách reninu a aldosteronu(77,78). Mezi další klinické příznaky tohoto syndromu patří nedostatečný intrauterinní vývoj, špatné postnatální prospívání, malá postava a polyurie. Léčba tohoto onemocnění spočívá především v celoživotní suplementaci kalia, v podávání antagonisty mineralokortikoidního receptoru spironolaktonu a v podávání kalium šetřících diuretik.

11HSD2 a malignity

Glukokortikoidy obecně inhibují buněčnou proliferaci a stimulují buněčnou diferenciaci, a to i u nádorových buněk. Tudíž v regulaci proliferace a diferenciace nádorových buněk může periferní metabolizmus glukokortikoidů hrát fyziologicky významnou roli. Nejpravděpodobnějším mechanizmem je regulace přísunu biologicky aktivních glukokortikoidů ke glukokortikoidnímu receptoru prostřednictvím aktivity obou izoforem 11HSD, respektive porušení rovnováhy antiproliferačního efektu 11HSD1 a proliferačního efektu 11HSD2. Význam periferního metabolizmu glukokortikoidů v oblasti tumor geneze ještě není zcela objasněn, nicméně dosud publikované práce tuto teorii potvrzují. V některých typech nádorových buněk byla nalezena výrazně zvýšená aktivita 11HSD2 oproti zdravým buňkám(79). 11HSD2 je tak považován za možný onkogen, který významně ovlivňuje buněčnou proliferaci. Nadprodukce 11HSD1 buněčnou proliferaci naopak snižuje. Tuto teorii potvrzují i práce provedené na vzorcích lidských buněk získaných z adenomů hypofýzy, kde byl zjištěn výrazný nárůst exprese 11HSD2 a pokles exprese 11HSD1 a kdy podání specifického inhibitoru 11HSD2 k těmto nádorovým buňkám vedlo k poklesu buněčné proliferace o cca 30%(80). Další důkaz o významu 11HSD v procesu tumorgeneze přinesla in vitro studie provedená na buněčných kulturách izolovaných z karcinomu prsu, kdy antiproliferační efekt glukokortikoidů byl inhibován nárůstem aktivity 11HSD2(81). Tento nárůst koreloval s dávkou dodávaného glukokortikoidů. Zdá se tedy, že obě formy 11HSD hrají důležitou roli v procesu tumorgeneze a že cílené ovlivnění prereceptorového metabolizmu glukokortikoidů by se v budoucnu mohlo stát novým cílem protinádorové terapie.

11HSD a imunitní systém

Glukokortikoidy jsou již po dlouhou dobu známy svým imunosupresivním účinkem a jsou proto používány u celé řady zánětlivých onemocnění. V poslední době ovšem přibývají důkazy, že účinek glukokortikoidů na imunitní systém je mnohem komplexnější a složitější, než se doposud předpokládalo.

Jak se ukazuje, glukokortikoidy hrají významnou roli při vývoji imunitního systému a také ovlivňují jeho efektorové funkce, jako je například chemota-xe, nebo diapedeza imunitních buněk a mají nejen účinek imunosupresivní, ale i imunomodulační. Například protizánětlivý IL-4 je blokován prozánětlivým IL-12 a tvorba IL-12 a exprese jeho receptoru je tlumena glukokortikoidy(82).

Jak se ukazuje v posledních letech, účinek glukokortikoidů na imunitní systém je součástí komplexního regulačního mechanizmu mezi centrálním nervovým systémem, neuroendokrinním systémem a systémem imunitním(83). Regulace účinku glukokortikoidů na imunitní systém je zprostředkován především osou hypothalamus-hypofýza-nadledviny (HHN). Tuto skutečnost potvrzují práce provedené na zvířecím modelu se změněnou aktivitou této osy. Zatímco zvířata se sníženou aktivitou HHN osy (Lewis/N) vykazují relativně vyšší citlivost k autoimunitním chorobám a rozvoji zánětlivých procesů, u zvířat se zvýšenou aktivitou této osy (Fisher344/N) je tomu naopak(83,84).

Dalším místem regulace účinků glukokortikoidů na imunitní systém je glukokortikoidní receptor. Glukokortikoidní receptory jsou přítomny ve většině tkání a účastní se celé řady fyziologických procesů. Mutace genu pro glukokortikoidní receptor způsobující jejich defekt vede k závažným poruchám vrozené i získané imunity(85).

Dalším mechanizmem modulace imunitního systému glukokortikoidy je indukce apoptózy granulocytů(86,87), v jejímž důsledku dochází ke zrychlení procesu fagocytózy těchto buněk makrofágy a následné prezentaci antigenu, antigen prezentujícími buňkami.

Ačkoli je význam a mechanizmus účinku glukokortikoidů v modulaci funkce imunitního systému poměrně detailně prozkoumán, oblast periferního metabolizmu glukokortikoidů u buněk imunitního systému je doposud velmi málo prozkoumána. Zvláště chybí práce provedené in vivo. Existuje několik možných způsobů, jak může periferní metabolizmus glukokortikoidů ovlivňovat imunitní systém. Prvním z nich je autokrinní ovlivnění, pomocí produkce 11HSD přímo buňkami imunitního systému. Exprese 11HSD1 byla prokázána v některých buňkách imunitního systému jako například v CD4, CD8 a B220 lymfocytech a CDllc dendritických buňkách(88). Dalším způsobem zásahu periferního metabolizmu glukokortikodů buňkami imunitního systému je parakrinní regulace aktivity tkáňové 11HSD produkcí cytokinů. Toto parakrinní ovlivnění periferního metabolizmu glukokortikoidů bylo prokázáno u celé řady buněk. Na osteoblastech a v buňkách cévního hladkého svalu bylo prokázáno, že prozánětlivé cytokiny interleukin-1β (IL-1β a tumor-nekrotický faktor a (TNF-&alfa;) modulují lokální metabolizmus glukokortikoidů tím, že potlačují odbourávání kortisolu na kortizon (potlačení 11HSD2), zatímco zároveň stimulují tvorbu kortisolu z neaktivního kortizonu (aktivace 11HSD1)(42, 89). Zvýšená koncentrace IL-1β, IL-6 a TNF-&alfa; způsobuje inhibici placentární 11HSD2(90). Pozitivní indukce 11HSD1 prozánětlivými cytokiny byla popsána také v případě dalších buněk, jako jsou adipocyty a fibroblasty(91,92). Dále bylo prokázáno, že aktivita 11HSD1 u CD4 lymfocytů se zvyšuje při jejich aktivaci, a bylo prokázáno, že biologicky aktivní glukokortikoidy vzniklé v důsledku tohoto nárůstu aktivity 11HSD1 mohou vést k aktivaci glukokortikoidního receptoru(88). Uvážíme-li, že 11HSD1 reguluje přístup 11-hydroxy glukokortikoidů a 11-keto glukokortikoidů ke glukokortikoidním receptorům, může stimulace tohoto enzymu cytokiny IL-1β a TNF-&alfa; představovat negativní zpětnou vazbu působící proti jejich vlastnímu prozánětlivému efektu(93). Periferní metabolizmus glukokortikoidů hraje důležitou roli také v maturaci a diferenciaci některých typů imunitních buněk, jako jsou například makrofágy, dendritické buňky a lymfocyty(94-96). 11HSD hraje významnou úlohu také ve výše zmiňované glukokortikoidy stimulované apoptóze imunitních buněk(97).

Jednou z prvních prací ukazujících na možné terapeutické využití modulace periferního metabolizmu glukokortikoidů, je studie zkoumající efekt inhibitorů 11HSD1 při kožním zánětu. Tato práce ukázala, že lokální podání kortisolu sice zmírňuje kožní zánět, avšak při podání kortisolu společně s inhibitorem 11HSD1 (glycyrrhetinová kyselina) vedlo ke snížení zánětlivého procesu o více než 70 %(98). Periferní metabolizmus glukokortikoidů by také mohl v budoucnu pravděpodobně sehrát významnou roli v terapii autoimunitních onemocnění, jak naznačuje práce provedená na myším kmenu se spontánním výskytem autoimunitních onemocnění. Podávání inhibitoru 11HSD1 těmto zvířatům vedlo k výraznému oddálení nástupu autoimunitního zánětu(99).

Přestože výzkum periferního metabolizmu glukokortikoidů ve vztahu k imunitnímu systému je teprve v počátcích, již nyní se zdá jako velmi pravděpodobné, že periferní metabolizmus glukokortikodů se stane novým terapeutickým cílem při léčbě zánětlivých a autoimunitních onemocnění.

11 HSD a gastrointestinální trakt

Jelikož steroidní hormony mohou ovlivňovat některé funkce gastrointestinálního traktu (GIT), byla věnována pozornost výzkumu periferního metabolizmu ve vztahu k fyziologii a patofyziologii GIT. 11HSD byla prokázána v různých úsecích trávicího traktu, především pak v žaludku a ve střevě(48,100).

V lidském žaludku byla nalezena 11HSD2 spolu s mineralokortikoidním receptorem v parietálních buňkách v oblasti žaludečního fundu, avšak nebyla nalezena v oblasti žaludečního antra(101). Jelikož aldosteron se podílí na regulaci funkcí žaludečních parietálních buněk včetně regulace sekrece žaludečních š»áv, dá se předpokládat, že 11HSD2 hraje v žaludku stejnou roli jako v ostatních mineralokortikoidních cílových tkáních, tedy "ochraňuje" mineralokortikoidní receptory před glukokortikoidy. Poruchy žaludeční sekrece vzniklé na podkladě poruchy 11HSD nebyly doposud popsány.

Již v 80. letech minulého století se začaly objevovat první domněnky o existenci 11HSD ve střevě.

V polovině 90. byl prokázán výskyt obou izoforem 11HSD ve střevě včetně určení buněčných typů exprimujících 11HSD. Bylo tak zjištěno, že izoforma 11 HSD 1 je lokalizována ve vazivových a imunitních buňkách střevní lamina propria a izoforma 11HSD2 v epitelových buňkách střevní mukózy(48,102). Bylo zjištěno, že v průběhu jednotlivých částí střeva má aktivita 11HSD2 vzestupnou tendenci ve směru proximálně-distálním. Nejnižší (téměř neměřitelnou) aktivitu 11HSD2 nacházíme v duodenu a nejvyšší v distálním úseku tlustého střeva(103,104) a že je v buňkách kolokalizována s mineralokortikoidními receptory(105). Izoformě 11HSD2 se ve střevě, stejně jako ve všech ostatních mineralokortikoidních cílových tkáních, přisuzuje funkce ochrany mineralokortikoidního receptoru před glukokortikoidy Již dlouhou dobu je známo, že aldosteron je ve střevní tkáni nezbytný pro absorpci sodíkových iontů buňkami střevního epitelu a že jeho navázání na mineralokortikoidní receptor zvyšuje absorpci Na+ iontů(106,107). Zatímco v nepřítomnosti inhibitoru 11HSD2 karbenoxolonu je efekt kortikosteronu na stimulaci sodíkové absorpce zanedbatelný, je v přítomnosti karbenoxolonu srovnatelný s účinkem aldosteronu(108,109). Bylo také zjištěno, že expresi a aktivitu 11HSD2 je možné ovlivnit dieteticky. Podávání potravy s nízkým obsahem soli vede ke zvýšení exprese 11HSD2 v distální části tlustého střeva(110) a naopak dieta s vysokým obsahem soli snižuje aktivitu 11HSD2 v distálním úseku tlustého střeva(111). Na základě výše uvedených faktů, je velmi pravděpodobné, že 11HSD2 ve střevě hraje klíčovou úlohu v regulaci příjmu Na+ z potravy.

Izoformě 11HSD1 se ve střevu přisuzuje funkce především v regulaci glukokortikoidního signálu, která je zvláště významná v průběhu vývoje a maturace střeva, a to jak v období prenatálním, tak postnatálním(112). Práce z poslední doby ukazují, že 11HSD1 pravděpodobně hraje také významnou úlohu v regulaci střevních zánětlivých onemocnění, a to včetně nespecifických střevních zánětů (IBD). Vzhledem k tomu, že glukokortikoidy jsou v současné době používány jako jeden z hlavních prostředků v terapii IBD, je zřejmé, že detailní prozkoumání periferního metabolizmu glukokortikoidů při střevním zánětu by mohlo přispět k odhalení nových poznatků v oblasti patofyziologie a terapie těchto onemocnění. Práce provedené na experimentálních modelech IBD odhalily, že v průběhu zánětlivého střevního procesu dochází ke změnám v expresi a aktivitě obou izoforem 11HSD ve střevní tkáni. V průběhu těchto procesů dochází k poklesu exprese a aktivity 11HSD2 a naopak k nárůstu aktivity a exprese 11HSD1(113). Práce provedené na vzorcích střevní tkáně získané od pacientů v akutním stadiu IBD tyto nálezy potvrzují(114,115).

Obdobné změny v expresi a aktivitě 11HSD byly v průběhu zánětlivých střevních procesů nalezeny také v buňkách imunitního systému, konkrétně v intraepiteliálních střevních lymfocytech a buňkách mezenteriálních uzlin(116). Uvedená fakta svědčí o komplexním účinku prerecepotorového metabolizmu glukokortikoidů v regulaci střevního zánětlivého procesu. Dosavadní výsledky naznačují, že zevrubné poznání úlohy periferního metabolizmu glukokortikoidů při IBD a jeho eventuální modulace by se v budoucnu mohla stát novým a velmi slibným terapeutickým cílem při léčbě těchto závažných onemocnění.

Závěr

Výzkum v posledních patnácti letech odhalil velký význam prereceptorového metabolizmu glukokortikoidů a objasnil mnoho doposud neznámých souvislostí ve fyziologii i patofyziologii glukokortikoidů na buněčné a tkáňové úrovni. I když je výzkum v této oblasti teprve v počátcích a velmi mnoho otázek zůstává nezodpovězených, je zřejmé, že tato oblast hraje klíčovou úlohu v mnoha fyziologických a patofyziologických procesech. Modulace periferního metabolizmu glukokortikoidů by se tak mohla do budoucna stát novým terapeutickým cílem u celé řady onemocnění, jako je například metabolický syndrom, nebo autoimunitní onemocnění. Velikou výzvou v této oblasti se zdá především výzkum a vývoj specifických inhibitorů obou forem enzymu.

Tato práce vznikla za podpory grantové agentury GA UK (grant Č.77/2006/C) a IGA MZ ČR (grant č. NR/8576-3).

Literatura
  • 1. Stewart PM, Krozowski ZS. 11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase. Vitam horm 1999; 57: 249-324.
  • 2. Albiston AL, Obeyesekere VR, Smith RE, Krozowski ZS. Cloning and tissue distribution of the human 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 enzyme. Mol Cell Endocrinol 1994; 105: R11-17.
  • 3. Amelung D, Hubener H, Rocka L, Meyerheim G. Conversion of cortisone to compound F. J Clin Endocrinol Metab 1953;
  • 13: 1125-1126.
  • 4. Osinski PA. Steroid 11beta-ol dehydrogenase in human placenta. Nature 1960; 187(777).
  • 5. Koerner DR. 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase of lung and testis. Endocrinology 1966; 79: 935-938.
  • 6. Jenkins JS. The metabolism of cortisol by human extra-hepatic tissues. J Endocrinol 1966; 34: 51-56.
  • 7. Bush IE, Hunter SA, Meigs RA. Metabolism of 11-oxygenated steroids. Metabolism in vitro by preparations of liver. Biochem J 1968; 107: 239-258.
  • 8. Srivastava LS, Werk EEJ, Thrasher K, et al. Plasma cortisone concentration as measured by radio-immunoassay J Clin Endocrinol Metab 1973; 36: 937-943.
  • 9. Lakshmi V, Monder C. Extraction of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase from rat liver microsomes by detergents. J Steroid Biochem 1985; 22: 331-340.
  • 10. Edwards CR, Stewart PM, Burt D, et al. Localisation of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase-tissue specific protector of the mineralocorticoid receptor. Lancet 1988; 2(8618): 986-989.
  • 11. Funder JW, Pearce PT, Smith R, Smith AL Mineralocorticoid action: target tissue specificity is enzyme, not receptor, mediated. Science 1988; 242(4878): 583-585.
  • 12. Agarwal AK, Monder C, Eckstein B, White PC. Cloning and expression of rat cDNA encoding corticosteroid 11 beta-dehydrogenase. J Biol Chem 1989; 264: 18939-18943.
  • 13. Krozowski Z, Stuchbery S, White P, et al. Characterization of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase gene expression: identification of multiple unique forms of messenger ribonucleic acid in the rat kidney. Endocrinology 1990; 127(6): 3009-3013.
  • 14. Jamieson PM, Chapman KE, Edwards CR, Seckl JR. 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase is an exclusive 1
  • 1 beta- reductase in primary cultures of rat hepatocytes: effect of physicochemical and hormonal manipulations. Endocrinology 1995; 136(11): 4754-4761.
  • 15. Bujalska IJ, Kumar S, Stewart PM. Does central obesity reflect "Cushing's disease of the omentum"? Lancet 1997; 349(9060): 1210-1213.
  • 16. Ozols J. Lumenal orientation and post-translational modifications of the liver microsomal 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase. J Biol Chem 1995; 270: 10360.
  • 17. Agarwal AK, Tusie-Luna MT, Monder C, White PC. Expression of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase using recombinant vaccinia virus. Mol Endocrinol 1990; 4: 1827-1832.
  • 18. Walker EA, Clark AM, Hewison M, et al. Functional expression, characterization, and purification of the catalytic domain of human 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1. J Biol Chem 2001; 276: 21343-21350.
  • 19. Bujalska IJ, Kumar S, Hewison M, Stewart PM. Differentiation of adipose stromal cells: the roles of glucocorticoids and llbeta-hydroxysteroid dehydrogenase. Endocrinology 1999; 140(7): 3188-3196.
  • 20. Barash V, Erlich T, Bashan N. Microsomal hexo-se-6-phosphate and 6-phosphogluconate dehydrogenases in extrahepatic tissues: human placenta and pig kidney cortex. Biochem Int 1990; 20: 267-274.
  • 21. Mason PJ, Stevens D, Diez A, et al. Human hexo-se-6-phosphate dehydrogenase (glucose 1-dehydrogenase) encoded at lp36: coding sequence and expression. Blood Cells Mol Dis 1999; 25: 30-37.
  • 22. Blume KG, Schmidt GM, Heissmeier HH, Lohr GW. Hexose-6-phosphate dehydrogenase from human tissues: an electrophoretic study in health and disease. Experientia 1975; 31(4): 496-498.
  • 23. King J, Cook PJ. Glucose dehydrogenase polymorphism in man. Ann Hum Genet 1981; 45: 129-134.
  • 24. McCormick KL, Wang X, Mick GJ. Evidence That the 11 {beta}-Hydroxysteroid Dehydrogenase (11 {beta}-HSDl) Is Regulated by Pentose Pathway Flux: STUDIES IN RAT ADIPOCYTES AND MICROSOMES J. Biol. Chem. 2006; 281(1): 341-347.
  • 25. Draper N, Walker EA, Bujalska IJ, et al. Mutations in the genes encoding llbeta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and hexose-6-phosphate dehydrogenase interact to cause cortisone reductase deficiency. Nat Genet 2003; 34(4): 434-439.
  • 26. Lavery GG, Walker EA, Draper N, et al. Hexose-6-phosphate Dehydrogenase Knock-out Mice Lack 11beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1-mediated Glucocorticoid Generation J. Biol. Chem. 2006; 281(10): 6546-6551.
  • 27. Fujioka S, Matsuzawa Y, Tokunaga K, Tarui S. Contribution of intra-abdominal fat accumulation to the impairment of glucose and lipid metabolism in human obesity. Metabolism 1987; 36: 54-59.
  • 28. Hauner H, Schmid P, Pfeiffer EF. Glucocorticoids and insulin promote the differentiation of human adipocyte precursor cells into fat cells. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64: 832-835.
  • 29. Masuzaki H, Yamamoto H, Kenyon CJ, et al. Transgenic amplification of glucocorticoid action in adipose tissue causes high blood pressure in mice. J Clin Invest 2003; 112(1): 83-90.
  • 30. Morton NM, Paterson JM, Masuzaki H, et al. Novel Adipose Tissue-Mediated Resistance to Diet-Induced Visceral Obesity in ll{beta}-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1-Deficient Mice. Diabetes 2004; 53(4): 931-938.
  • 31. Paterson JM, Morton NM, Fievet C, et al. Metabolic syndrome without obesity: Hepatic overexpressi-on of 11{beta}-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in transgenic mice PNAS 2004; 101(18): 7088-7093.
  • 32. Kershaw EE, Morton NM, Dhillon H, et al. Adipo-cyte-Specific Glucocorticoid Inactivation Protects Against Diet-Induced Obesity. Diabetes 2005; 54(4): 1023-1031.
  • 33. Hermanowski-VosatkaA, Balkovec JM, Cheng K, et al. 11beta-HSDl inhibition ameliorates metabolic syndrome and prevents progression of atherosclerosis in mice J. Exp. Med. 2005; 202(4): 517-527.
  • 34. Stokes J, Noble J, Brett L, et al. Distribution of glucocorticoid and mineralocorticoid receptors and 11beta-hydroxysteroid dehydrogenases in human and rat ocular tissues. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41(7): 1629-1638.
  • 35. Suzuki T, Sasano H, Kaneko C, et al. Immunohistochemical distribution of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase in human eye. Mol Cell Endocrinol 2001; 173(1-2): 121-125.
  • 36. Rauz S, Walker EA, Shackleton CH, et al. Expression and putative role of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase isozymes within the human eye. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42(9): 2037-2042.
  • 37. Canalis E. Mechanisms of glucocorticoid action in bone: implications to glucocorticoid-induced osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3441-3447.
  • 38. Cushing H. The basophil adenomas of the pituitary body and their clinical manifestations (pituitary basophilism). Bull Johns Hopkins Hospl932; 50: 137-195.
  • 39. Chiodini I, Carnevale V, Torlontano M, et al. Alterations of Bone Turnover and Bone Mass at Different Skeletal Sites due to Pure Glucocorticoid Excess: Study in Eumenorrheic Patients with Cushing's Syndrome J Clin Endocrinol Metab 1998; 83(6): 1863-1867.
  • 40. Bland R, Worker CA, Noble BS. et al. Characterization of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity and corticosteroid receptor expression in human osteosarcoma cell lines. JEndocrinol 1999; 161: 455-464.
  • 41. Cooper MS, Walker EA, Bland R, et al. Expression and functional consequences of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in human bone. Bone 2000; 27(3): 375-381.
  • 42. Cooper MS, Bujalska I, Rabbitt E, et al. Modulation of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase isozymes by proinflammatory cytokines in osteoblasts: an autocrine switch from glucocorticoid inactivation to activation. J Bone Miner Res 2001; 16(6): 1037-1044.
  • 43. Cooper MS, Rabbitt EH, Goddard PE, et al. Osteoblastic 11beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Activity Increases With Age and Glucocorticoid Exposure. J Bone Miner Res 2002; 17(6): 979-986.
  • 44. Brown RW, Chapman KE, Edwards CR, Seckl JR. Human placental 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase: evidence for and partial purification of a distinct NAD-dependent isoform. Endocrinology 1993; 132(6): 2614-2621.
  • 45. Lakshmi V, Nath N, Muneyyirci-Delale O. Characterization of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase of human placenta: evidence for the existence of two species of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase. J Steroid Biochem Mol Biol 1993; 45(5): 391-397.
  • 46. Krozowski ZS, Funder JW. Renal Mineralocorticoid Receptors and Hippocampal Corticosterone-Binding Species Have Identical Intrinsic Steroid Specificity PNAS 1983; 80(19): 6056-6060.
  • 47. Agarwal AK, Mune T, Monder C, White PC. NAD(+)-dependent isoform of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase. Cloning and characterization of cDNA from sheep kidney. J Biol Chem 1994; 269(42): 25959-25962.
  • 48. Whorwood CB, Ricketts ML, Stewart PM. Epithelial cell localization of type 2 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase in rat and human colon. Endocrinology 1994; 135(6): 2533-2541.
  • 49. Roland BL, Funder JW. Localization of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in rat tissues: in situ studies. Endocrinology 1996; 137(3): 1123-1128.
  • 50. Coulter CL, Smith RE, Stowasser M, et al. Expression of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (llbetaHSD-2) in the developing human adrenal gland and human adrenal cortical carcinoma and adenoma. Mol Cell Endocrinol 1999; 154(1-2): 71-77.
  • 51. Suzuki S, Suzuki T, Tsubochi H, et al. Expression of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 and mineralocorticoid receptor in primary lung carcinomas. Anticancer Res 2000; 20(1A): 323-328.
  • 52. Žbánková, Bryndová J, Kment M, Páchá J. Expression of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase types 1 and 2 in colorectal cancer. Cancer Lett 2004; 210(1): 95-100.
  • 53. Seckl JR. Glucocorticoid programming of the fetus; adult phenotypes and molecular mechanisms. Mol Cell Endocrinol 2001; 185(1-2): 61-71.
  • 54. Matthews SG. Antenatal glucocorticoids and programming of the developing CNS. Pediatr Res. 2000; 47(3): 291-300.
  • 55. Challis JR, Sloboda D, Matthews SG, et al. The fetal placental hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, parturition and post natal health. Mol Cell Endocrinol 2001; 185(1-2): 135-144.
  • 56. Yang K.. Placental 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase: barrier to maternal glucocorticoids. Rev Reprod 1997; 2(3): 129-132.
  • 57. Burton PJ, Waddell BJ. Dual function of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase in placenta: modulating placental glucocorticoid passage and local steroid action. Biol Reprod 1999; 60(2): 234-240.
  • 58. Staud F, Mazancova K, Miksik I, et al. Corticosterone Transfer and Metabolism in the Dually Perfused Rat Placenta: Effect of ll[beta]-hydroxysteroid Dehydrogenase Type 2. Placenta 2006; 27: 171-180.
  • 59. Shams M, Kilby MD, Somerset DA, et al. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in human pregnancy and reduced expression in intrauterine growth restriction. Hum Reprod 1998; 13(4): 799-804.
  • 60. Langley-Evans SC. Maternal carbenoxolone treatment lowers birthweight and induces hypertension in the offspring of rats fed a protein-replete diet. Clin Sci (Lond) 1997; 93(5): 423-429.
  • 61. Lindsay RS, Lindsay RM, Waddell BJ, Seckl JR. Prenatal glucocorticoid exposure leads to offspring hyperglycaemia in the rat: studies with the 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor carbenoxolone. Diabetologia 1996; 39(11): 1299-1305.
  • 62. Welberg LA, Seckl JR, Holmes MC. Inhibition of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase, the foetoplacental barrier to maternal glucocorticoids, permanently programs amygdala GR mRNA expression and anxiety-like behaviour in the offspring. Eur J Neurosci 2000; 12(3): 1047-1054.
  • 63. Duprez DA, Bauwens FR, De Buyzere ML, et al. Influence of arterial blood pressure and aldosterone on left ventricular hypertrophy in moderate essential hypertension. Am J Cardiol 1993; 71: 17A-20A.
  • 64. SwedbergK, Eneroth P, Kjekshus J, Wilhelmsen L. Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. CONSENSUS Trial Study Group. Circulation 1990; 82(5): 1730-1736.
  • 65. Gomez-Sanchez E. Intracerebroventricular infusion of aldosterone induces hypertension in rats. Endocrinology 1986; 118(2): 819-823.
  • 66. Brilla CG, Weber KT. Mineralocorticoid excess, dietary sodium, and myocardial fibrosis. J Lab Clin Med 1992; 120: 893-901.
  • 67. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction N Engl J Med 2003; 348(14): 1309-1321.
  • 68. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure N Engl J Med 1999; 341(10): 709-717.
  • 69. Konishi A, Tazawa C, Miki Y, et al. The possible roles of mineralocorticoid receptor and 11 [beta] -hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in cardiac fibrosis in the spontaneously hypertensive rat. J Steroid Biochem Mol Biol Proceedings of the 11th International Congress on Hormonal Steroids and the 7th International Congress on Hormones and Cancer ICHS and ICHC 2002 2003; 85(2-5): 439-442.
  • 70. Mazancova K, Kopecký M, Miksik I, Pacha J. 11 [beta] - Hydroxysteroid dehydrogenase in the heart of normotensive and hypertensive rats. J Steroid Biochem Mol BiolProceedings of the 16th International Symposium of J Steroid Biochem Mol Biol: POSTERS 2005; 94(1-3): 273-277.
  • 71. Funder JW, Pearce PT, Myles K, Roy LP. Apparent mineralocorticoid excess, pseudohypoaldosteronism, and urinary electrolyte excretion: toward a redefinition of mineralocorticoid action. Faseb J1990; 4(14): 3234-3238.
  • 72. Gomez-Sanchez EP, Venkataraman MT, Thwaites D, Fort C. ICV infusion of corticosterone antagonizes ICV-aldosterone hypertension. Am J Physiol Endocrinol Metab 1990; 258(4): E649-653.
  • 73. Young M, Fullerton M, Dilley R, Funder J. Mineralocorticoids, hypertension and cardiac fibrosis. J Clin Invest 1994; 93: 2578-2583.
  • 74. Young MJ, Funder JW. The renin-angiotensin-al-dosterone system in experimental mineralocorticoid-salt-induced cardiac fibrosis. Am J Physiol Endocrinol Metab 1996; 271(5): E883-888.
  • 75. Qin W, Rudolph AE, Bond BR, et al. Transgenic Model of Aldosterone-Driven Cardiac Hypertrophy and Heart Failure Circ Res 2003; 93(1): 69-76.
  • 76. Ulick S, Levine L, Gunczler P, et al. A syndrome of apparent mineralocorticoid excess associated with defects in the peripheral metabolism of cortisol. J Clin Endocrinol Metab 1979; 49(5): 757-764.
  • 77. White PC, Mune T, Rogerson FM, et al. 11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase and its role in the syndrome of apparent mineralocorticoid excess. Pediatr Res 1997; 41(1): 25-29.
  • 78. White PC, Mune T, Rogerson FM, et al. Molecular analysis of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase and its role in the syndrome of apparent mineralocorticoid excess. Steroids 1997; 62(1): 83-88.
  • 79. Coulter CL, Smith RE, Stowasser M, et al. Expression of 11betaHSD-2 in human adrenal cortical carcinoma and adenoma. Endocr Res 1998; 24(3-4): 875-876.
  • 80. Rabbitt EH, Ayuk J, Boelaert K, et al. Abnormal expression of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in human pituitary adenomas: a prereceptor determinant of pituitary cell proliferation. Oncogene 2003; 22(11): 1663-1667.
  • 81. Hundertmark S, Buhler H, Rudolf M, et al. Inhibition of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity enhances the antiproliferative effect of gluco-corticosteroids on MCF-7 and ZR-75-1 breast cancer cells. J Endocrinol 1997; 155(1): 171-180.
  • 82. Elenkov IJ, Chrousos GP. Stress Hormones, Thl/ Th2 patterns, Pro/Anti-inflammatory Cytokines and Susceptibility to Disease. Trends in Endocrinology and Metabolism 1999; 10(9): 359-368.
  • 83. Webster JI, Tonelli L, Sternbergx EM. Neuroendocrine Regulation of Immunity. Annu. Rev. Immunol. 2002; 20: 125-163.
  • 84. Million M, Tache Y, Anton P. Susceptibility of Lewis and Fischer rats to stress-induced worsening of TNB-colitis: protective role of brain CRF. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 1999; 276(4): G1027-G1036.
  • 85. Kellendonk C, Tronche F, Reichardt HM, Schutz G. Mutagenesis of the glucocorticoid receptor in mice. J Steroid Biochem Mol Biol 1999; 69(1-6): 253-259.
  • 86. Heasman S, Giles K, Ward C. et al. Glucocorticoid-mediated regulation of granulocyte apoptosis and macrophage phagocytosis of apoptotic cells: implications for the resolution of inflammation J Endocrinol 2003; 178(1): 29-36.
  • 87. Meagher L, Cousin J, Seckl J, Haslett C. Opposing effects of glucocorticoids on the rate of apoptosis in neutrophilic and eosinophilic granulocytes. J Immunol 1996; 156(11): 4422-4428.
  • 88. Zhang TY, Ding X, Daynes RA. The Expression of 11beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type I by Lymphocytes Provides a Novel Means for Intracrine Regulation of Glucocorticoid Activities. J Immunol 2005; 174(2): 879-889.
  • 89. Cai TQ, Wong B, Mundt SS. et al. Induction of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 but not -2 in human aortic smooth muscle cells by inflammatory stimuli. J Steroid Biochem Mol Biol 2001; 77: 117-122.
  • 90. Kossintseva I, Wong S, Johnstone E, et al. Proin-flammatory cytokines inhibit human placental 11{beta}-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 activity through Ca2+ and cAMP pathways Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290(2): E282-288.
  • 91. Tomlinson JW, Bujalska I, Stewart PM, Cooper MS. The role of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in central obesity and osteoporosis. Endocr Res 2000; 26(4): 711-722.
  • 92. Sun K, Myatt L. Enhancement of Glucocorticoid-Induced 11beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Expression by Proinflammatory Cytokines in Cultured Human Amnion Fibroblasts Endocrinology 2003; 144(12): 5568-5577.
  • 93. Escher G, Galli I, Vishwanath BS, et al. Tumor necrosis factor alpha and interleukin 1beta enhance the cortisone/cortisol shuttle. J Exp Med 1997; 186(2): 189-198.
  • 94. Freeman L, Hewison M, Hughes SV, et al. Expression of 11{beta}-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 permits regulation of glucocorticoid bioavailability by human dendritic cells Blood 2005; 106(6): 2042-2049.
  • 95. Thieringer R, Le Grand CB, Carbin L, et al. 11 Beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 is induced in human monocytes upon differentiation to macro-phages. J Immunol 2001; 167(1): 30-35.
  • 96. Nuotio-Antar AM, Hasty AH, Kovacs WJ. Quantitation and cellular localization of llbeta-HSDl expression in murine thymus. J Steroid Biochem Mol Biol 2006; 99(2-3): 93-99.
  • 97. Gilmour JS, Coutinho AE, Cailhier J-F, et al. Local Amplification of Glucocorticoids by 11beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Promotes Macrophage Phagocytosis of Apoptotic Leukocytes. J Immunol 2006; 176(12): 7605-7611.
  • 98. Hennebold JD, Daynes RA. Inhibition of skin 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in vivo potentiates the anti-inflammatory actions of glucocorticoids. Arch Dermatol Res 1998; 290(8): 413-419.
  • 99. Horigome H, Hirano T, Oka K. Therapeutic effect of glycyrrhetinic acid in MRL lpr/lpr mice: implications of alteration of corticosteroid metabolism. Life Sci 2001; 69(20): 2429-2438.
  • 100. Brereton PS, van Driel RR, Suhaimi FbH, et al. Light and Electron Microscopy Localization of the llbeta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type I Enzyme in the Rat Endocrinology 2001; 142(4): 1644-1651.
  • 101. Kato K, Sasano H, Ohara S. et al. Coexpression of mineralocorticoid receptors and 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 2 in human gastric mucosa. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84(7): 2568-2573.
  • 102. Smith RE, Maguire JA, Stein-Oakley AN, et al. Localization of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type II in human epithelial tissues. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81(9): 3244-3248.
  • 103. Pacha J, Miksik I. Distribution of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase along the rat intestine. Life Sci 1994; 54(11): 745-749.
  • 104. Claus R, Raab S, Lacorn M. Activities of llbeta-hydroxysteroid dehydrogenase 2 in different regions of the intestinal tract of pigs. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001; 109: 374-377.
  • 105. Sheppard KE, Li KX, Autelitano DJ. Corticosteroid receptors and 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase isoforms in rat intestinal epithelia. Am J Physiol 1999; 277(3 Pt 1): G541-547.
  • 106. Levitan R, Ingelfinger FJ. Effect of d-aldosterone on salt and water absorption from the intact humn colon. J Clin Invest 1965; 44: 801-808.
  • 107. Sandle GI, Binder HJ. Corticosteroids and intestinal ion transport. Gastroenterology 1987; 93: 188-196.
  • 108. Hierholzer K, Siebe H, Fromm M. Inhibition of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase and its effect on epithelial sodium transport. Kidney Int 1990; 38(4): 673-678.
  • 109. Mazancova K, Kucka M, Miksik I, Pacha J. Gluco-corticoid metabolism and Na+ transport in chicken intestine. J Exp Zoolog A Comp Exp Biol 2005; 303: 113-122.
  • 110. Norregaard R, Uhrenholt TR, Bistrup C, et al. Stimulation of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in rat colon but not in kidney by low dietary NaCl intake. Am J Physiol Renal Physiol 2003; 285(2): F348-358.
  • 111. Pacha J, Miksik I. 11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase in developing rat intestine. J Endocrinol 1996; 148(3): 561-566.
  • 112. Pacha J, Vágnerova R, Bryndova J. Carbenoxolone accelerates maturation of rat intestine. Pediatr Res 2003; 53: 808-813.
  • 113. Bryndova J, Zbankova S, Kment M, Pacha J. Colitis up-regulates local glucocorticoid activation and down-regulates inactivation in colonic tissue. Scand J Gastroenterol 2004; 39: 549-553.
  • 114. Takahashi K, Fukushima K, Sasano H, et al. Type II 11beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Expression in Human Colonic Epithelial Cells of Inflammatory Bowel Disease. Dig Dis Sci 1999; 44: 2516-2522.
  • 115. Zbankova S, Bryndova J, Leden P, et al. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 and 2 expression in colon from patients with ulcerative colitis. J Gastroenterol Hepatol in press.
  • 116. Vágnerova K, Kverka M, Klusonova P, et al. Intestinal inflammation modulates expression of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase in murine gut. J Endocrinol 2006; 191: 497-503.

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Kreditovaný autodidaktický test