Gastroenterologie
a hepatologie

Modifikovaný FOLFIRINOX v léčbě karcinomu pankreatu – účinnost a toxicita

Michal Vočka ^{Orcid.org  1}, Luboš Petruželka ^{Orcid.org  1}

+ Pracoviště
¹ Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Souhrn

Úvod: Karcinomy slinivky břišní tvoří přibližně 2 % všech zhoubných nádorů (6 % všech úmrtí na zhoubné novotvary). Při porovnání s ostatními solidními nádory jsou léčebné výsledky ve všech stadiích onemocnění nejhorší. Metody: Do hodnocení bylo zařazeno celkem 47 pacientů s lokálně pokročilým a metastazujícím karcinomem slinivky břišní léčených v období mezi lednem 2013 a červencem 2016 na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN v Praze. Všichni nemocní absolvovali kombinovanou chemoterapii FOLFIRINOX v 75% redukci (oxaliplatina 85 mg/m², irinotekan
180 mg/m², leukovorin 400 mg/m², 5-fluorouracil bolus 400 mg/m², kontinuální 5-fluorouracil
2 400 mg/m² na 46 hod každých 14 dní) bez primární profylaxe růstovými faktory v 1. linii léčby. Byl hodnocen protinádorový účinek (počet objektivních léčebných odpovědí, doba přežití bez progrese onemocnění a celkové přežití) a výskyt nežádoucích účinků. Výsledky: Bylo dosaženo mediánu času do progrese 6,5 měsíce (10,1 měsíce u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu; n = 18). Nejlepší dosaženou odpovědí byla ve dvou případech kompletní regrese a ve 13 případech parciální regrese dle RECIST kritérií. Z 18 pacientů s lokálně pokročilým tumorem bylo dosaženo operability u čtyř (22,2 %). Medián doby celkového přežití dosáhl 17,6 měsíce od diagnózy inoperabilního lokálně pokročilého nebo generalizovaného tumoru. Závěr: U pacientů ve velmi dobrém výkonnostním stavu (0–1) s pokročilým karcinomem pankreatu může užití modifikovaného režimu FOLFIRINOX vést ke značnému prodloužení času do progrese a celkového přežívání při zachování dobré kvality života nemocných.

Klíčová slova

FOLFIRINOX, karcinom slinivky břišní, toxicita, účinnost

Karcinomy slinivky břišní tvoří přibližně 2 % všech zhoubných nádorů (6 % všech úmrtí na zhoubné novotvary). Incidence a mortalita je stabilizovaná s mírným nárůstem bez jakéhokoli náznaku zlepšení ve srovnání s ostatními solidními nádory v ČR [1]. Nejčastějším histologickým typem
(> 90 %) jsou duktální adenokarcinomy [2]. Při porovnání s ostatními solidními nádory jsou léčebné výsledky ve všech stadiích onemocnění nejhorší. Pětiletá doba přežití nemocných s karcinomem slinivky břišní je < 5 % [3,4]. Doba přežití u neléčeného metastazujícího onemocnění je přibližně 2–3 měsíce [5].
Řadu let byla monoterapie gemcitabinem jedinou účinnou možností systémové léčby [5,6]. Změnu terapeutických postupů přinesly až výsledky klinických studií PRODIGE 4/ACCORD 11 a IMPACT.
V klinické studii PRODIGE 4/ /ACCORD 11 bylo v rameni s režimem FOLFIRINOX (oxaliplatina, irinotekan, leukovorin, 5-fluorouracil) dosaženo mediánu celkové doby přežití (OS – overall survival) 11,1 vs. 6,8 měsíce při monoterapii gemcitabinem [7]. V klinické studii IMPACT byl medián doby přežití 8,6 měsíce v rameni s kombinací nab-paklitaxelu a gemcitabinu ve srovnání s 6,7 měsíce při monoterapii gemcitabinem [8].
Klinický trial PRODIGE 4/ACCORD 11 byl první klinickou studií, která změnila vnímání účinnosti chemoterapie v léčbě metastazujícího onemocnění. Použití režimu FOLFIRINOX signifikantně prodlužuje medián OS (11,1 vs. 6,8 měsíce; poměr rizik (HR – hazard ratio) 0,57; p < 0,0001) a signifikantně prodlužuje dobu přežití bez progrese (PFS – progression-free survival) (6,4 vs. 3,3 měsíce; HR 0,47; p < 0,0001). Léčebným rizikem je profil nežádoucích účinků (neutropenie stupeň 3/4 46 %, febrilní neutropenie 5 %). Hlavní klinickou obavou pro klinickou aplikaci FOLFIRINOX je profil nežádoucích účinků. V tab. 1 je uvedeno původní dávkování v uvedené klinické studii.
V klinické praxi jsou v řadě indikací uplatňovány dávkové modifikace oxaliplatiny, irinotekanu a bolusové dávky 5-fluorouracilu. Vliv dávkové modifikace na léčebnou účinnost není znám a je předmětem klinických analýz. Ukazuje se, že mírná modifikace dávkování nemusí být na úkor účinnosti při snížení toxicity režimu. V klinické studii fáze II s modifikací FOLFIRINOX je použitá dávka irinotekanu 135 mg/m² a bolusová dávka 5-fluorouracilu 300 mg/m² s primární profylaxí pegfilgrastimem [9]. Následně se objevila celá řada dalších modifikací snižující dávky jednotlivých terapeutik a/nebo vynechávající bolus 5-fluorouracilu.

Pacienti a metody

Pacienti
V období mezi lednem 2013 a červencem 2016 bylo na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN v Praze léčeno režimem FOLFIRINOX pro karcinom slinivky břišní 47 nemocných (28 mužů a 19 žen) s mediánem věku 61,8 let (39,6–72,2). Diagnóza byla stanovena na základě histologického vyšetření (ve 25 případech, z toho materiál získán ve 12 případech během explorativní laparotomie a ve 13 případech jehlovou jaterní biopsií pod CT kontrolou) nebo cytologického vyšetření (ve 22 případech, materiál získán jehlovou aspirační biopsií během endosonografického vyšetření). Základní charakteristiky nádoru jsou uvedeny v tab. 2. Všichni pacienti byli v dobrém výkonnostním stavu (PS – performance status) (27 pacientů v PS 0 a 20 pacientů v PS 0). U 13 nemocných předcházelo zahájení terapie zavedení stentu do žlučových cest. U všech byla provedena základní laboratorní vyšetření (krevní obraz, jaterní a renální parametry a nádorové markery) (tab. 3).
 
Podávaný režim
Režim FOLFIRINOX byl podáván ve schématu dle studie PRODIGE 4/ACCORD 11 (tab. 1) s 25% redukcí oxaliplatiny, irinotekanu a bolusu 5-fluorouracilu. U všech nemocných byly během léčby pravidelně kontrolovány laboratorní hodnoty (krevní obraz, biochemický profil vč. nádorových markerů) s pravidelnými zobrazovacími vyšetřeními stran vývoje nemoci. Léčebné odpovědi byly hodnoceny podle RECIST 1.1 kritérií.
 
Statistika
Statistická analýza byla provedena s užitím software SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) a grafy byly vytvořeny za pomoci GraphPad Prism 5.0 (GraphPad Software, CA). Pro měřené parametry v celém souboru byly počítány základní statistické údaje jako průměr, směrodatná odchylka, medián, minimum a maximum. PFS a OS byly též zpracovány graficky do tzv. Kaplan-Meyerových křivek.

Výsledky

Terapii kombinací FOLFIRINOX absolvovalo 47 pacientů s mediánem počtu cyklů 7 (1–45). Bylo dosaženo mediánu PFS 6,5 měsíce (graf 1A). V rameni pacientů s lokalizovaným inoperabilním karcinomem pankreatu (n = 19) byl medián PFS 10,1 měsíce oproti pacientům s generalizovaným karcinomem (n = 28) 5,1 měsíce (p = 0,0534) (graf 1B). Nejlepší dosaženou odpovědí byla u dvou pacientů kompletní remise (úplné vymizení všech sledovaných lézí), u 13 pacientů parciální remise (zmenšení součtu nejdelších rozměrů známých nádorových ložisek o > 30 %), u 12 pacientů stabilizace (zvětšení velikosti součtu nejdelšího rozměru známých nádorových ložisek o < 20 % nebo zmenšení tohoto rozměru o < 30 %), u 14 pacientů progrese onemocnění (zvětšení velikosti součtu nejdelšího rozměru známých nádorových ložisek o > 20 % nebo výskyt nového ložiska). U šesti pacientů nelze odpověď hodnotit, protože ještě nebylo provedeno první kontrolní CT vyšetření (standardně prováděno po třech měsících terapie). U čtyř pacientů (22,2 %) ze skupiny lokalizovaných inoperabilních karcinomů  došlo k významnému zmenšení tumoru a dosažení operability. U jednoho z těchto pacientů došlo po sedmi cyklech FOLFIRINOX k významnému zmenšení tumoru, nicméně
v průběhu předoperační radiochemoterapie došlo k náhlému úmrtí, dle dostupných informací pravděpodobně v důsledku cévní mozkové příhody. V současné době je 11 pacientů stále na léčbě režimem  FOLFIRINOX.
Ve 2. linii (28 pacientů) byla u 12 pacientů podávána kombinace gemcitabine + nab-paklitaxel (medián PFS 5,9 měsíce), u osmi pacientů samotný gemcitabin, u pěti kapecitabine a u tří pacientů jiná terapie.
Bylo dosaženo mediánu OS 15,16 měsíce (graf 2A). V rameni pacientů s lokalizovaným inoperabilním karcinomem pankreatu (n = 19) byl medián PFS 16,6 měsíce oproti pacientům s generalizovaným karcinomem (n = 28) 17,58 měsíce (p = 0,3381) (graf 2B).
U pacientů byly zaznamenány očekávané nežádoucí účinky (tab. 4) s výjimkou jednoho případu purulentní peritonitidy v důsledku rozpadu tumoru a následným rozvojem septického stavu po 1. cyklu chemoterapie. Celkem bylo podáno 421 cyklů chemoterapie FOLFIRINOX, z nichž 107 (25,4 %) muselo být dále redukováno v důsledku nežádoucích účinků terapie.

Diskuze

Užití režimu FOLFIRINOX v paliativní terapii lokálně pokročilého nebo generalizovaného karcinomu pankreatu u pacientů v dobrém výkonnostním stavu vedlo ke statisticky významnému prodloužení PFS i OS pacientů za cenu vyšší toxicity spojené s podáváním kombinované chemoterapie [7,8]. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3–4 provázejícími podávání tohoto režimu byla neutropenie (45,7 %, z toho 5,4 % febrilních neutropenií), únava (23,2 %), zvracení (14,5 %), průjem (11,4 %) a neuropatie (9,0 %) [8].
V rámci této analýzy bylo sledováno 47 pacientů, kteří byli režimem FOLFIRINOX léčeni na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN. U těchto pacientů bylo dosaženo mediánu PFS 6,5 měsíce (10,1 měsíce u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu; n = 18). Objektivní odpověď dle RECIST kritérií byla zaznamenána u 15 pacientů (u dvou kompletní regrese a u 13 parciální regrese). Z 18 pacientů s lokálně pokročilým tumorem bylo dosaženo operability u čtyř (22,2 %). Krom potvrzení významného prodloužení PFS a zvýšení procenta objektivních odpovědí (odpovídající datům z recentních multicentrických studií), a to i přes vstupní redukci dávek jednotlivých chemoterapeutik na 75 %, režim prokázal značný potenciál konverze primárně inoperabilního lokálně pokročilého karcinomu na operabilní s dosažením dlouhodobé remise. Mediánu OS dosáhl 17,6 měsíce od diagnózy inoperabilního lokálně pokročilého nebo generalizovaného tumoru. Tato data jsou však velmi limitována malým počtem pacientů a krátkým časem sledování.
Tyto velmi dobré výsledky potvrzují dříve prezentovaná data menšího souboru pacientů léčených na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN [10].
Z hlediska nežádoucích účinků byly zaznamenány očekávané nežádoucí účinky stupně 3–4 odpovídající datům z dostupné literatury (zvracení, průjmy, neuropatie), i když ve výrazně nižším procentu. V rozporu s literaturou nebyla v tomto souboru zaznamenána žádná febrilní neutropenie, pravděpodobně v důsledku vstupní redukce dávky chemoterapie o 25 %.

Závěr

U pacientů ve velmi dobrém PS (0–1) s pokročilým karcinomem pankreatu může užití režimu FOLFIRINOX v redukci na 75 % vést ke značnému prodloužení PFS, zvýšení procenta objektivních odpovědí a také OS při zachování dobré kvality života nemocných.


Podpořeno programem  PRVOUK-P-27/LF1/1; TAČR TA04010838.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. 

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. 
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: 1. 9. 2016
Přijato/Accepted: 6. 10. 2016
 
MUDr. Michal Vočka
Onkologická klinika  1. LF UK a VFN v Praze
U Nemocnice 499/2
128 00 Praha 2
michal.vocka@vfn.cz

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Literatura

1. Informační systém pro analytické zpracování dat Národního onkologického registru. [online]. Dostupné z: www.svod.cz.
2. Cowgill SM, Muscarella P. The genetics of pancreatic cancer. Am J Surg 2003; 186 (3): 279–286.
3. Hidalgo M. Pancreatic Cancer. N Engl J Med 2010; 362 (17): 1605–1617. doi: 10.1056/NEJMra0901557.
4. Verdecchia A, Francisci S, Brenner H et al. Recent cancer survival in Europe: a 2000--02 period analysis of EUROCARE-4 data. Lancet Oncol 2007; 8 (9): 784–796.
5. Glimelius B, Hoffman K, Sjödén PO et al. Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer. Ann Oncol 1996; 7 (6): 593–600.
6. Burris IHA, Moore MJ, Andersen J et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997; 15 (6): 2403–2413.
7. Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011; 364 (19): 1817–1825. doi: 10.1056/NEJMoa 1011923.
8. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP et al. Increased survival in pancreaticcancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013; 369: 1691–703. doi: 10.1056/NEJMoa1304369.
9. Gunturu KS, Yao X, Cong X et al. FOLFIRINOX for locally advanced and metastatic pancreatic cancer: single institution retrospective review of efficacy and toxicity. Med Oncol 2013; 30 (1): 361. doi: 10.1007/s12032-012-0361-2.
10. Vočka M, Petruželka L. Zařazení režimu FOLFIRINOX do algoritmu léčby metastazujícího karcinomu slinivky břišní – první zkušenosti. Gastroent Hepatol 2014; 68 (5): 436–440. doi: 10.14735/amgh2014436.