Nepřihlášený uživatel
přihlásit se / registrovat

Gastroenterologie
a hepatologie

Gastroenterology and Hepatology

Čes a Slov Gastroent a Hepatol 2009; 63(5): 203-207.

Mnohočetná orgánová postižení a sick sinus syndrom u nemocné s autoimunitní formou chronické pankreatitidy

Petr Dítě1,2, Antonín Fassmann, Ivo Novotný3, Markéta Hermanová4, Bohuslav Kianička5, Veronika Vlčková

+ Pracoviště

Souhrn


Autoimunitní forma chronické pankreatitidy bývá spojena většinou s jinými, autoimunitně indukovánými onemocněními, jako je například autoimunitní tyreoiditida, sklerózující cholangitida, autoimunitní hepatitida nebo retroperitoneální fibróza. V našem sdělení byla autoimunitní forma pankreatitidy nalezena současně se Sjögrenovým syndromem, keratoconjuctivitis sicca, autoimunitní formou tyreoiditidy, autoimunitní formou gastritidy a velice susp. s autoimunitní hepatitidou. Kromě toho byl u nemocné prokázán v průběhu těchto onemocnění sick sinus syndrom. Protože tato jednotka může mít i autoimunitní etiologii, domníváme se, že u naší nemocné je tento nález součástí autoimunitní chronické pankreatitidy. Terapie kortikoidy přinesla významné subjektivní zlepšení stavu s úpravou většiny biochemických a imunologických parametrů, zásadně neovlivněna však zůstává snížená sekrece slin.

Klíčová slova: autoimunitní pankreatitida - sick sinus syndrom - kortikoidy.

ÚVOD

První zmínka o existenci chronické pankreatitidy ve vztahu k autoimunitním chorobám byla publikována Sarlesem et al. v roce l961(1). Autoimunitní forma pankreatitidy (AIP) je zvláštní formou pankreatitid, charakterizovaná manifestací prvých klinických symptomů u osob středního a především vyššího věku, pozitivitou orgánově nespecifických protilátek, vysokou sérovou hladinou gamaglobulinů, především IgG4, změnou velikosti a tvaru slinivky břišní při vyšetření břišním ultrazvukem nebo endosonografií (tzv. klobásovitý pankreas) a změnou denzity pankreatické tkáně při vyšetření počítačovou tomografií (CT). Dalším charakteristickým znakem je nepravidelná tlouš»ka stěny pankreatického vývodu a přítomnost striktur při vyšetření ERCP(2). V pankreatické tkáni je typickým nálezem přítomnost masivní lymfoplazmatické infiltrace a abundantní nález pozitivity IgG4 pankreatického parenchymu(3-5).

CSGH 5/2009

Pro potvrzení diagnózy autoimunitní formy pankreatitidy je doporučeno několik schémat diagnostických kritérií(6,7). Nejčastěji používanými kritérii jsou kritéria označená jako druhá japonská kritéria z roku 2006(8). Detailnější diagnostické hodnocení umožňuje klasifikace označená jako HISOR-t, vyžadující však provedení pankreatické biopsie, obvykle při endosonografii(9).

V literatuře byla popsána řada extrapankreatických lézí spojených s autoimunitní formou pankreatitidy(10). Patří mezi ně například primární sklerotizující cholangitida(11), primární biliární cirhóza(12), sialoadenitida(13), nespecifické záněty střevní(14), Sjögrenův syndrom(15), keratoconjunctivis sicca(16), autoimunitní tyreoiditida(17), retroperitoneální fibróza(18), idiopatická trombocytopenická purpura(19), tubulointersticiální nefritida(20,21) nebo diabetes mellitus(22). Popsán byl vztah mezi autoimunitní pankreatitidou a intersticiální pneumonií(23). Ve sliznici žaludku u osob s vředovou lézí žaludku byla nalezena nápadně vysoká přítomnost IgG4(24).

Izolovaný nález autoimunitní formy pankreatitidy je spíše vzácný, stejně tak není frekventní současný nález více než dvou extrapankreatických lézí u osob s autoimunitní formou pankreatitidy(25,26).

V našem kazuistickém sdělení uvádíme nemocnou, u které bylo kromě autoimunitní formy pankreatitidy nalezeno mnohočetné extrapankreatické orgánové postižení a poprvé v literatuře popsán výskyt sick sinus syndromu, který je dle našeho názoru známkou extrapankreatického postižení při AIP.

POPIS PŘÍPADU
CSGH 5/2009 CSGH 5/2009

Devětapadesátiletá žena byla poprvé vyšetřena v roce 2006 pro neurčité dyspeptické potíže, které popisovala jako pocit zvýšené plynatostí, tlaku v oblasti epigastriu a mezogastriu a předčasný pocit sytosti. Ve spádovém zařízení byla provedena gastroskopie s nálezem makroskopického i histologického obrazu antrální gastritidy s výraznou lymfoplazmatickou infiltrací. Postupně se k dyspeptickým potížím přidal pocit nedostatku slz a pálení očí. Proto v roce 2007 byla vyšetřena na oční klinice, kde byla verifikována keratoconjunctivitis sicca. Ve stejném roce byla vyšetřena endokrinologem pro zvětšení štítné žlázy a nález uzavřen jako autoimunitní tyreoiditida. V průběhu roku 2008 se objevil intenzivní pocit nedostatku slin, a proto byla vyšetřena na stomatologické klinice FN v Brně, kde byl prokázán Sjögrenův syndrom. Protože dyspeptické potíže trvaly stále, byla v červenci roku 2008 odeslána na naši kliniku k dalšímu vyšetření.

Při vyšetření pacientka uvádí jako hlavní subjektivní příznak stálou suchost v ústech, pocit tlaku v epi- a mezogastriu, nepravidelnou stolici a občasnou nadměrnou plynatost.

V objektivním nálezu je nemocná bez ikteru, sliznice dutiny ústní suché, jazyk bělavě povleklý, suchý, spojivky mírně hyperemické. Akce srdeční pravidelná, P 84/min, občasné supraventrikulátní extrasystoly. TK 145/90. Stěna břišní dobře prohmatná, játra na vrcholu inspiria přesahují žeberní oblouk o jeden prst, konzistence elastické, palpační bolestivost v okolí pupku, a v tzv. duodenálním bodu vpravo od pupku. Mírné perimaleolární prosáknutí.

Laboratorní vyšetření při prvém vyšetření na našem pracovišti (20. 7. 2008) bylo následující: Leuko 8,35 × 109/l, Ery 4,78 × 1012/1, HBG 135,0 g/l, HEM 0, 40, MCV 83,9 fl, Trombo 26300 × 109/1, FW 38/54, moč chemicky negativní, LKM protilátky - pozitivní, antinukleární protilátky silně pozitivní. IgG pozitivita AMA M2, Ro-52, 3E/BPO/ a Sp100, HLA B27 - velmi silná pozitivita, cirkulující imunokomplexy (PEG) byly silně pozitivní. ENA 1 : 160 pozitivní, slinná žláza IgG pozitivní (+++) IgG4 silně pozitivní v krevním séru 2,66 g/l (norma do 1,40 g/L), gamaglobulin IgG séra 19,4 g/l (norma do 16,0 g/l).

Celková amylazémie zvýšena na hodnotu 1,95 μkat/l (norma do l,40 μkat/l), P-izoenzym amylázy zvýšen 0,96 μkat/l (norma do 0,50 μkat/l). Kreatininémie a hladina urey v krevním séru v normě. Bilirubinémie 12,2 mmol/l, ALT 0,68 μkat/l, AST 0,75 μkat/l, GMT 0,98 μkat/l. Glykémie 5,8 mmol/l (norma do 5,2 mmol/l). Pozitivita antigenu proti parietálním buňkám žaludku. TSH v normě, fT4 na horní hranici normy, anti TPOI zvýšen mírně na 13,3 kIU/l (při léčbě thyroxinem).

Ultrasonografické vyšetření břicha prokazuje pankreas "klobásovitého tvaru" bez dilatace pankreatického vývodu (obr. 1), při ERCP nalezen pankreatický vývod s difuzně rozloženými nerovnostmi průsvitu (obr. 2). CT břicha nalézá "měkký" pankreas klobásovitého tvaru se subkapsulárním lemem (obr. 3).

V září 2008 pro náhle vzniklou poruchu rytmu vyšetřena kardiologem a prokázán sick sinus syndrom, pro nějž byl implantován Pagemaker Biotronik Talos DR.

Stav nemocné byl uzavřen jako autoimunitní forma pankreatitidy s multiorgánovým extrapankreatickým postižením. Nasazena terapie kortikoidy v dávce 50 mg prednisonu perorálně. Dávka steroidů byla po 5 dnech snižována o 5 mg prednisonu. V současné době je nemocná ještě na dávce 10 mg prednisonu.

Po nasazení kortikoidů došlo ke zlepšení zažívacích potíží, avšak funkce slinných žláz nebyla ovlivněna. Sick sinus syndrom je dobře zvládnut zavedeným pacemarkerem. Pacientka hodnotí svůj stav jako zlepšený.

Laboratorní parametry poklesly, případně se upravily k normě. Došlo k poklesu hladiny Ig4 na hodnotu 1,38 g/l, upravila se gamaglobulinémie na hodnotu l5,2 g/l, stabilizovala se normoglykémie, poklesly hladiny protilátek ANA, ASMA a LKM.

Při kontrolním ultrazvukovém vyšetření břicha popsán normální nález na pankreatu. ERCP nebylo na žádost pacientky opakováno.

DISKUSE

Přestože patogeneze a patofyziologie autoimunitní formy pankreatitidy je stále nepříliš jasná(27-30), je existence tohoto onemocnění již plně akceptována. Jako typické znaky autoimunitní formy pankreatitidy jsou uváděny:

  • onemocnění s minimálními klinickými příznaky, které lze charakterizovat jako břišní "dyskomfort", výjimečně je prvým příznakem obstrukční ikterus;
  • při použití břišní sonografie a endosonografie je pankreas zvětšený, neostrých kontur, tvaru klobásy (sausage-like), při ERCP jsou průkazné nerovnosti pankreatického vývodu difuzně nebo je lokalizovaná stenóza na pankreatickém vývodu, u osob s ikterem prokazujeme stenózu benigního charakteru v oblasti intrapankreatické části d. choledochus, v CT obrazu je charakteristickou nízká denzita parenchymu pankreatu a subkapsulární projasnění;
  • zvýšení sérového IgG;
  • zvýšení sérového a pankreatického IgG4;
  • lymfoplazmatická infiltrace a fibrotizace pankreatické tkáně;
  • přítomnost spektra nespecifických orgánových protilátek;
  • vzácný nález cystoidů nebo pankreatických kaménků;
  • častý nález dalších autoimunitních onemocnění;
  • pozitivní odpověď na terapii kortikoidy.

Z tohoto pohledu je zvláště významným poznání patogeneze a patofyziologie AIP, protože lze hypoteticky předpokládat existenci společného specifického antigenu, hrajícího významnou roli při vzniku pankreatických změn, ale i změn dalších exokrinních orgánů, jako jsou slinné žlázy, biliární trakt a ledvinné tubuly. Dosud však takovýto specifický antigen identifikován nebyl.

Průkaz některých antigenů, např. antilaktoferinu, antikarboanhydrázy nebo PST1 protilátek (pancreatic secretory trypsin inhibitor) je u osob s AIP nálezem častým(31). Neobyčejně zajímavá je hypotéza tzv. molekulární mimikry mezi mikrobiálním infektem a specifickým antigenem. Hypotéza je založena na konceptu, kdy infekční agens aktivuje buňky imunitního systému s autoagresivním potenciálem(31). Guarneri et al. zveřejnili vztah mezi humánní karboanhydrázou II a alfa-karboanhydrázou Helicobacter pylori(30). Autoři se na základě svých nálezů domnívají, že infekce H. pylori u predisponovaných jedinců může indukovat vznik AIP.

Autoimunitní mechanismus vzniku AIP je možno odvodit od přítomnosti protilátek a HLA-DR antigenů, jako jsou buňkami pankreatických vývodů exprimované CD4+ T-lymfocyty(32). Aktivované CD4+ CD3+ a CD8+CD3+ T-buňky infiltrují pankreatickou tkáň více, přestože buňky jsou v plazmě rovněž identifikovatelné. Interleukin I1-12 indukuje Th1 buňky, které produkují I1-2, TNF-alfa a interferon gama, mediátory celulární imunity, aktivují mikrofágy a obecně indukují cytotoxicitu(13).

Nemocní s aktivní formou AIP obvykle mají pokles komplementu C3, C4 a vzestup cirkulujících imunokomplexů, jako je IgG4. IgG4 může vázat i ostatní izotopy, jako je IgG1, IgG2, IgG3, a ovlivnit tak clearence imunitních komplexů(33). Okazaki et al.(32) soudí, že v patogenezi AIP lze prokázat dvoufázový mechanismus vzniku změn - indukci a progresi.

V tzv. časné fázi hrají zásadní roli tzv. "self-antigeny", tj. laktoferrin, karboanhydráza II, a PST1, nebo výše uvedený fenomen molekulární mimikry. Tyto látky vedou k uvolnění prozánětlivých cytokinů, jako jsou INF-gama, IL-1b, IL-2 a TNF-alfa(32). V chronickém stadiu je progrese onemocnění podporována vzestupem pamě»ových T-buněk a vzestupem Th2 imunitní odpovědi(13,33,34).

Tyto změny do určité míry vysvětlují, proč je AIP provázena tak častými mimopankreatickými lézemi. V našem pozorování jsme poprvé v literatuře zaznamenali i postižení srdečního převodního systému. Jedná se již druhou naší pacientku se sick sinus syndromem a autoimunitní formou pankreatitidy (dosud nepublikované sdělení). Proto se domníváme se, že nález sick sinus syndromu patří mezi mimo pankreatické příznaky AIP. Pro jednoznačný průkaz tohoto tvrzení by bylo třeba získat biopsii myokardu, která z etických důvodů nebyla provedena. Avšak například práce Ristice z roku 2000(35) popisuje souvislost mezi nálezem sick sinus syndromu a pozitivitou protilátek proti sinusovému uzlu, podobně jako byla popsána souvislost mezi nálezem kongenitální srdeční blokády a pozitivitou HLA-B27, jehož zvýšení bylo nalezeno také u naší nemocné.

Autoimunitní forma pankreatitidy je ve většině případů spojena s nálezem dalších autoimunitně zprostředkovaných nebo změnami autoimunity provázených onemocnění. Autoimunitní formu pankreatitidy provázející další onemocnění, jako je Sjögrenův syndrom, retroperitoneální fibróza, autoimunitní forma hepatitidy, primární sklerotizující cholangitida, primární biliární cirhóza jaterní, diabetes mellitus anebo nespecifické střevní záněty.

Autoimunitní forma pankreatitidy patří mezi sice vzácné, ale svým klinickým průběhem závažné formy chronické pankreatitidy.

U naší pacientky jsme našli neobvykle vysoký počet extrapankreatických postižení:

  • keratoconjunctivitis sicca,
  • Sjögrenův syndrom,
  • autoimunitní formu gastritidy,
  • diabetes mellitus,
  • autoimunitní thyreoiditidu,
  • autoimunitní formu pakreatitidy,
  • autoimunitní hepatitidu v.s.,
  • sick sinus syndrom.

Kromě toho byl u nemocné prokázán v průběhu těchto onemocnění sick sinus syndrom. Protože tento syndrom může mít autoimunitní etiologii, domníváme se, že je tak tomu i u naší nemocné a tento nález je součástí autoimunitní pankreatitidy.

Terapie kortikoidy u naší pacientky přinesla subjektivní zlepšení stavu s úpravou většiny biochemických a imunologických parametrů.

LITERATURA
  • 1. Sarles H, Sarles JC, Muratore R, Bujen C. Chronic inflammatory sclerosis of the pancreas - an autonomous pancreatic disease? Am J Dig Dis 1961; 6: 688-698.
  • 2. Toki F, Kozu T, Oi I. An unusual type of chronic pancreatitis showing difuse irregular narrowing of the entire main pancreatic duct on ERCP - a report of four cases. Endoscopy 1992; 24: 640.
  • 3. Kamisawa T, Okamoto A. Autoimmune pancreatitis: proposal of IgG4-related sclerosing disease. J Gastroenterol 2006; 41: 613-625.
  • 4. Aparisi L, Farre A, Gomez-Cambronero L, Martinez J, De Las Heras G, Corts J, et al. Antibodies to carbonic anhydrase and IgG4 levels in idiopathic chronic pancreatitis: relevance for diagnosis of autoimmune pancreatitis. Gut 2005; 54: 703-709.
  • 5. Yoshida K, Toki F, Takeuchi T, Watanabe S, Shitatori K, Hayashi N. Chronic pancreatitis cause by autoimmune abnormality. Proposal of concept of autoimmune pancreatitis. Dig Dis Sci 1995; 40: 1561-1568.
  • 6. Members of the Criteria Committee for Autoimmune Pancreatitis of the Japan Pancreas Society. Diagnostic kriteria for autoimmune pancreatitis by the Japan Pancreas Society. J Jpn Pancreas Soc 2002; 17: 587.
  • 7. Okazaki K. Autoimmune pancreatitis: etiology, pathogenesis, clinical findings and treatment. The Japanese experience. JOP 2005; 6(Suppl 1): 89-96.
  • 8. Okazaki K, Kawa S, Kamisawa T, Naruse S, Tahala S, Nishimori I, et al. Clinical diagnostic criteria of autoimmune pancreatitis: revise propsal. J Gastroenterol 2006; 41: 626-631.
  • 9. Chari ST, Smyrk TC, Levy MJ, Topazian MD, Takahashi N, Zhang L, et al. Diagnosis of autoimmune pancreatitis: the Mayo Clinic experience. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 1010-1016.
  • 10. Sahin P, Pzsar J, Simon K, Illyes G, Laszlo F, Topa L. A pancreatitis associated with immune-mediated inflammation of the papilla of Vater: report on two cases. Pancreas 2004; 29: 162-166.
  • 11. Kawagushi K, Koike M, Tsuruta K, Okamoto A, Tabata I, Fujita N. Lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis with cholangitis: a variant primary sclerosing chlolangitis extensively involving pancreas. Hum Pathol 1991; 22: 387-395.
  • 12. Kawagushi K, Koike M, Tsuruta K, Okamoto A, Tabata I, Fujita N. Lymphoplasmacyticsclerosisng pancreatitis with cholangitis: a variant primary sclerosing chlolangitis extensively involving pancreas. Hum Pathol 1991; 22: 387-395.
  • 13. Okazaki K. Uchida K, Chiba T. Recent concept of autoimmune-related pancreatitis. J Gastroenterol 2001; 36: 293-302.
  • 14. Muraki T, Hamano H, Ochi Y, Komatsu K, Komiyama Y, Arakura N, et al. Autoimmune pancreatitis and complement activation system. Pancreas 2006; 32: 16-21.
  • 15. Fukui T, Okazaki K, Yoshizawa H, Ohashi S, Tamaki H, Kawasaki K, et al. A case of autoimmune pancreatitis associated with sclerosing cholangitis, retroperitoneal fibrosis and Sjögren’s syndrome. Pancreatology 2005; 5: 86-91.
  • 16. Yamamoto M, Takahashi H, Sugai S, Imai K. Clinical and pathological characteristics of Mikulicz’s disease (IgG4-related plasmacytic exocrinopathy). Autoimmun Rev 2005; 4: 195-200.
  • 17. Komatsu K, Hamano H, Ochi Y, Takayama M, Muraki T, Yoshizawa K, et al. High prevalence of hypothyroidism in patients with autoimmune pancreatitis. Dig Dis Sci 2005; 50: 1052-1057.
  • 18. Chutaputti A, Burrell MI, Boyer JL. Pseudotumor of the pancreas associated with retroperitoneal fibrosis: a dramatic response to corticosteroid therapy. Am J Gastroenterol 1995; 90: 1155-1158.
  • 19. Nakazawa T, Kobayashi K, Ohara H, Sano H, Ando T, Yamada T, et al. Autoimmune pancreatitis associated with biliary stricture, immune trombocytopenic purpura and lung fibrosis. Digestive Endoscopy 2004; 16: 262-265.
  • 20. Uchiyama-Tanaka Y, Mori Y, Kimura T, Sonomura K, Umemura S, Kishimoto N, et al. Acute tubulointerstitial nephritis associated with autoimmune- related pancreatitis. Am J Kidney Dis. 2004; 43: e18-e25.
  • 21. Takeda S, Haratake J, Kasai T, Takaeda C, Takazakura E. IgG4-associated idiopathic tubulointerstitial nephritis complicating autoimmune pancreatitis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 474-476.
  • 22. Tanaka S, Kobayashi T, Nakanishi K, Okubo M, Murase T, Hashimoto M, et al. Corticosteroid-responsive diabetes mellitus associated with autoimmune pancreatitis. Lancet 2000; 356: 910-911.
  • 23. Taniguchi T, Ko M, Seko S, Nishida O, Inoue F, Kobayashi H, et al. Interstitial pneumonia associated with autoimmune pancreatitis. Gut 2004; 53: 770.
  • 24. Shinji A, Sano K, Hamano H, Unno H, Fukushima M, Nakamura N, et al. Autoimmune pancreatitis is closely associated with gastric ulcer presenting with abundant IgG4/bearing plasma cell infiltration. Gastrointest Endosc 2004; 59: 506-511.
  • 25. Okazaki K. Autoimmune pancreatitis - recent concept., Toxikology of the pancreas. Parviz M, editor. Target Organ Toxikology Series. Boca Raton, Florida: Tailor and Francis 2006; 459-473.
  • 26. Pickartz T, Mayerek J, Lerch MM. Autoimmune pancratitis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007; 4: 314-323.
  • 27. Pearson RK, Longnecker DS, Chari ST, Smyrk TC, Okazaki K, Frulloni L, et al. Controversies in clinical pancreatology: autoimmune pancreatitis: does it exist: Pancreas 2003; 27: 1-13.
  • 28. Nishimori I, Miyaji E, Morimoto K, Nagao K, Kamada M, Onishi S. Serum antibodies to carbonic anhydrase IV in patients with autoimmune pancreatitis. Gut 2005; 54: 274-281.
  • 29. Kountouras J, Zavos C, Gavalas E, Tzilves D. Challenge in the pathogenesis of autoimmune pancreatitis: potential role of Helicobacter pylori infection via molecular mimicry. Gastroenterology 2007; 133: 368-369.
  • 30. Guarneri F, Guarneri C, Benvenga S. Helicobacter pylori and autoimmune pancreatitis: role of carbonic anhydrase via molecular mimicry? J Cell Mol Med 2005; 9: 741-744.
  • 31. Kountouras J, Zavos C, Chatzopoulos D. A concept on the role of Helicobacter pylori infection in autoimmune pancreatitis. J Cell Mol Med 2005; 9: 196-207.
  • 32. Okazaki K, Uchida K, Fukui T. Recent advances in autoimmune pancreatitis: concept, diagnosis and pathogenesis. J Gastroenterol 2008; 43: 409-418.
  • 33. Uchida K, Okazaki K, Ohana M, Takakuwa H, Hajiro K. Clinical analysis of autoimmune-related pancreatitis. Am J Gastroenterol 2000; 95: 2788-2794.
  • 34. Kawa S, Kitahara K, Hamano K, Ozaki Y, Arakura N, Yoshizawa K. A novel immunoglobulin-immunoglobulin interaction in autoimmunity PloS ONE, 2008; 3(2): e1637.
  • 35. Rictic AD, Maisch B. Cardiac rhythm and conduction disturbances: What is the role of autoimmune mechanism. Herz 2000; 25(3): 181-188.

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Kreditovaný autodidaktický test