Kýžené cíle léčby IBD a jak jich dosáhnout
Kateřina Michnová1
+ Pracoviště
Společnost Takeda do svého tradičního IBD Fóra, které se letos konalo 8.–9. června v Jičíně, pozvala prof. Fernanda Magra, MD, PhD, z Universidade do Porto, ředitele oddělení klinické farmakologie a konzultujícího gastroenterologa v Centro Hospitalar Universitário de São João v portugalském Portu. Prof. Magro byl letos zvolen za příštího prezidenta Evropské organizace pro Crohnovu nemoc a ulcerózní kolitidu (ECCO).
Úvodní dvě přednášky IBD Fóra byly věnovány společnému tématu – jaké cíle by měly být dosaženy v léčby Crohnovy nemoci (CD) a ulcerózní kolitidy (UC) a jak jich dosáhnout pokud možno již dnes s využitím aktuálně dostupných možností léčby a těsného monitoringu jejího účinku. O své pohledy na tuto problematiku se podělili již uvedený prof. Magro a prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., AGAF, přednosta Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty ISCARE. Protože se jejich přednášky vzájemně doplňovaly, je následující text kompilací obou sdělení podle hlavních témat.
Cíle léčby
Prof. Lukáš připomněl existenci mezinárodního konsenzu STRIDE-II, který pro léčbu idiopatických střevních zánětů (IBD) v čase definuje tři skupiny cílů:
- krátkodobé (v horizontu týdnů): klinická remise s ústupem symptomatologie;
- střednědobé (v horizontu měsíců): normalizace biochemických markerů, tzn. hladin fekálního kalprotektinu (FCal) a C-reaktivního proteinu (CRP), endoskopická remise, předcházení vzniku strukturálních změn, budoucím hospitalizacím a operacím;
- dlouhodobé (v horizontu mnoha let): slizniční zhojení, transmurální zhojení (CD), histologické zhojení a eliminace/clearance onemocnění (UC) – bez invalidity a s kvalitou života srovnatelnou se zdravou populací. „Nemůžeme bohužel zatím hovořit o vyléčení coby finálním cíli, protože dosud neznáme příčiny vzniku IBD,“ připomněl prof. Lukáš.
Základem je podle konsenzu STRIDE-II těsný monitoring pacientů v čase – pokud se ukáže, že některý cíl není naplněn nebo jej pacient po předchozím dosažení zase ztratil, je podle uvedeného konsenzu doporučeno intenzifikovat stávající terapii, kombinovat ji s dalšími možnostmi, popřípadě ji změnit (Turner D et al, Gastroenterology 2021; 160: 1570–1583).
Proč klinická remise sama o sobě nestačí
Prof. Magro se věnoval IBD coby progresivnímu onemocnění. Uvedl, že téměř 30 % pacientů s CD má již v čase diagnózy strikturující (B2) nebo penetrující (B3) onemocnění. V průběhu 30 let trvání nemoci se k těmto komplikacím dopracují tři čtvrtiny všech pacientů s CD.
„Je to proto, že pouhá kontrola symptomů sama o sobě negarantuje ani řešení střevního zánětu, ani prevenci poškození střeva. Symptomy jsou jen špičkou ledovce, pod nimiž se skrývá zánět ve všech svých rovinách – slizniční, transmurální, histologické i molekulární. Léčba nad rámec symptomů je proto nezbytná, aby se předešlo dlouhodobému poškození střeva,“ zdůraznil prof. Magro (Cleynen I et al, Lancet 2016; 387: 156–167; Noor NM et al, Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; 5: 80–92; Sandborn WJ et al, J Crohns Colitis 2014; 8: 927–935; LeBerre C et al, Gastroenterology 2021; 160: 1452–1460).
Prof. Lukáš ve stejné souvislosti uvedl výsledky evropské populační kohorty 488 pacientů s nově diagnostikovanou CD (Burisch J et al, Gut 2019; 68 (3): 423–433). Z nich 14 % v mediánu 21 měsíců progredovalo do strikturujícího anebo penetrujícího onemocnění, 36 % v mediánu 6 měsíců vyžadovalo hospitalizaci a 22 % v mediánu 7 měsíců potřebovalo operaci. „Rozpor mezi 14 a 22 % si vysvětluji tím, že třetina pacientů má už v době diagnózy strukturální změny na trávicí trubici,“ přidal svůj komentář prof. Lukáš.
Window of opportunity u CD se neotevírá nadlouho
Prof. Magro zdůraznil, že biologická léčba IBD užívaná v posledních desetiletích pravděpodobně narazila na strop svých možností. Publikoval systematický přehled a metaanalýzu (Magro F et al, United European Gastroenterol J 2023; 11: 202–217) obsahující 25 studií s celkem 8 879 pacienty s CD. „Zjednodušeně řečeno jsme zjistili, že výsledky biologické léčby oproti placebu zůstávají po celou dobu beze změny a šance na dosažení klinické remise ani klinické odpovědi se s postupem času nemění,“ uvedl prof. Magro.
Na těch samých studiích Ben-Horin ve své metaanalýze (Ben-Horin S et al, Gastroenterology 2022; 162: 482–494) prokázal, že časná intervence je účinnější než pozdější – alespoň u CD, v případě UC se taková souvislost neprojevila. „Ale 84 % pacientů s CD a 80 % pacientů s UC v analyzovaných studiích mělo délku svého onemocnění již > 18 měsíců, medián byl 6,6 roku u CD a 4,5 roku u UC, v žádném případě se tedy nejednalo o časné onemocnění,“ upozornil na důležitý detail prof. Magro.
Klíčová je tedy – alespoň u CD – definice časného onemocnění. Jak uvedl prof. Magro, nejpoužívanější je tzv. pařížská definice, v níž se pod pojmem „pacienti s časnou CD“ rozumějí osoby s délkou trvání onemocnění ≤ 18 měsíců, které dosud neužívaly žádné léky modifikující chorobu, tedy ani imunomodulátory, ani biologické léky (Peyrin-Biroulet L et al, Am J of Gastroenterol 2012: 107: 1770–1776). Ovšem je zde také práce (Estevinho MM et al, Therap Adv Gastroenterol 2022; 15: 1–19), kde se hovoří o délce trvání < 2 roky, bez užívání kortikosteroidů, antimetabolitů i biologických léků, bez klinické, endoskopické nebo radiologické aktivity, bez píštělí, abscesů, striktur, operace či dysfunkce trávicího traktu.
„Odhadovaná doba pro zahájení léčby po stavení diagnózy CD vychází v klinických a kohortových studiích na 18 měsíců, po které zůstává otevřeno window of opportunity i pro nasazení terapie, která by mohla modifikovat další průběh nemoci,“ uvedl k danému tématu prof. Lukáš. Z recentních literárních dat zrekapituloval, že:
- biologická léčba zahájená do 3 let od diagnózy CD snižuje významně – až o polovinu – potřebu chirurgických výkonů, především resekčních (Hamdeh S et al, Inflamm Bowel Dis 2022; 26: 1808–1818);
- biologická léčba zahájená do 2 let od diagnózy CD významně zvyšuje šanci nemocných na dosažení slizničního zhojení, zlepšuje hodnotu Lemannova indexu pro hodnocení stupně ireverzibilního poškození střeva a snižuje riziko strukturálních změn trávicí trubice (Ungaro RC et al, Aliment Pharmacol Ther 2020; 51: 831–842; Lauriot dit Prevost C et al, Aliment Pharmacol Ther 2020; 51: 889–898; Safroneeva E et al, Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 977–989);
- biologická léčba zahájená do 1 roku od diagnózy CD zdvojnásobuje šanci pacientů dosáhnout hluboké remise, tedy remise bez potřeby kortikosteroidů a zároveň se slizničním zhojením (Mastronardi M et al, Front Med (Lausanne) 2019; 6: 234; Panaccione R et al, J Crohns Colitis 2019; 13: 725–734).
Důkazy ve prospěch časné léčby CD
Prof. Magro při rekapitulaci důkazů uvedl jako první systematický přehled a metaanalýzu 47 studií s více než 18 000 pacienty s CD (Ungaro RC et al, Aliment Pharmacol Ther 2020; 51: 831–842) prokazující, že časná anti-TNF léčba do 2 let od diagnózy je spojena s vyšším poměrem šancí (OR – odds ratio) na dosažení klinické remise u dospělých (OR 1,99) i dětských (OR 2,10) pacientů. Totéž platilo i pro slizniční zhojení u dospělých (OR 2,44) a pediatrických (OR 1,15) pacientů.
Window of opportunity pro zahájení léčby do 2 let od diagnózy CD platí i pro jiné biologické léky – konkrétně pro vedolizumab. US VICTORY Consortium sledovalo pacienty s CD a dobou trvání nemoci ≤ 2 roky vs. > 2 roky – ti z první skupiny měli při léčbě vedolizumabem vyšší míru dosažení klinické remise (38 vs. 23 %), kortikoid-free remise (43 vs. 14 %) i slizničního zhojení (29 vs. 13 %) (Faleck D et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17: P2497–P2505).
Ve studii LOVE-CD s vedolizumabem (Löwenberg M et al, Gastroenterology 2019; 157: 997–1006) byla vyšší míra endoskopických remisí (SES-CD < 4) dosažena po 52 týdnech v nejnižším kvartilu podle délky trvání onemocnění ≤ 5 let (46 %) oproti vyšším kvartilům – v tom nejvyšším (> 15,5 roku) se jednalo jen o 26 %. (Pozn. red.: design studie LOVE-CD – open label forma, dospělí pacienti se středně těžkou až těžkou aktivní CD, n = 110, vedolizumab 300 mg i.v. v běžném dávkování po 8 týdnech, s možností dávky v 10. týdnu, primární cíl – klinická remise [CDAI ≤ 150], endoskopická remise [SES-CD < 4] v týdnu 26 a 52).
Ve studii VERSIFY (Danese S et al, Gastroenterology 2019; 157: 10007–11018) vedla léčba vedolizumabem k vyšší míře endoskopických remisí u pacientů s CD s kratší dobou trvání nemoci (< 1 rok) ve 26. týdnu (primární cíl) 37,5 % vs. 10,5 % (3–7 let) a vs. 7,1 % (> 7 let). Totéž platilo i po 52 týdnech (ve stejném pořadí 100 % vs. 8,3 % vs. 11,5 %). (Pozn. red.: design studie VERSIFY – open label forma, dospělí pacienti se středně těžkou až těžkou aktivní CD, rozdělena na část A [trvající 26 týdnů, n = 101] a část B [probíhala jako 26týdenní extenze, n = 54 ], vedolizumab 300 mg i.v. v běžném dávkování po 8 týdnech, bez možnosti dávky v 10. týdnu, primární cíl – endoskopická remise [SES-CD ≤ 4] v 26. týdnu).
Disease clearance – nový koncept pro UC
Jak uvedl prof. Lukáš, koncept disease clearance, chcete-li eliminace či „vyčištění od jakýchkoli známek onemocnění“ UC, navrhl Silvio Danese (Danese S et al, J Crohn’s Colitis 2021; 15 (Suppl 1): S305; d’Amico F, Peyrin-Biroulet L, Danese S, United European Gastroenterol J 2023; 11: 717–719).
Koncept disease clearance jako cíl léčby UC je definován jako kombinace dosažení:
- klinické remise (částečné skóre Mayo ≤ 2 a hodnota žádného subskóre > 1 – vyjma sigmoidoskopického subskóre);
- endoskopického zlepšení (endoskopické subskóre ≤ 1);
- minimální histologické aktivity onemocnění (skóre RHI < 5).
Podle Daneseho subanalýzy dosáhlo výše definované clearance UC v 52. tý- dnu 30 % pacientů s vedolizumabem. Prof. Lukáš zdůraznil, že pokud je dosaženo clearance UC, má to dlouhodobý význam pro snížení nutnosti hospitalizací i kolektomií (Travis et al, Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2011; 34: 113–124).
Výběr léčby IBD – účinnost vedolizumabu lze predikovat
V situaci, kdy je pro léčbu IBD k dispozici více monoklonálních protilátek i malých molekul s různým mechanizmem účinku, nabývá na významu otázka, který lék pro konkrétního pacienta vybrat. Na rozdíl např. od onkologie nebyly dosud identifikovány biomarkery, které by odpověď na určitou léčbu predikovaly.
Alespoň pro jeden lék, konkrétně vedolizumab, ale již určitý nástroj existuje – jedná se o tzv. clinical decision support tool (CDST), který byl validován díky VICTORIA Consortium (Dulai PS, Gastroenterology 2018; 155: 687–695).
Pro predikci účinku vedolizumabu u pacientů s CD se v něm používá kombinace pěti parametrů, z nichž každý má určitou bodovou hodnotu. Konkrétně:
- žádná předchozí operace střeva;
- žádná předchozí anti-TNF léčba;
- nepřítomnost fistulujícího onemocnění;
- výchozí koncentrace albuminu;
- výchozí koncentrace CRP.
Prof. Magro uvedl, že podobný CDST byl validován i pro predikci účinku vedolizumabu u pacientů s UC (Dulai PS, Clinical Gastroenterology and Hepatology 2020; 18: 2952–2961). V tomto případě se jedná o kombinaci čtyř parametrů:
- délka trvání onemocnění ≥ 2 roky;
- žádná předchozí anti-TNF léčba;
- výchozí střední endoskopická aktivita onemocnění;
- výchozí koncentrace albuminu.
Prof. Magro zdůraznil, že CDST je nástroj specifický pouze pro vedolizumab, pro predikci odpovědi na léčbu anti-TNF nebo ustekinumabem není určen.
Videozáznamy všech přednášek letošního IBD Fóra v Jičíně můžete zhlédnout po nascanování následujícího QR kódu:
Registry – okno do skutečného světa klinické praxe
Pozornost byla na letošním IBD Fóru věnována i významným tuzemským registrům pacientů s léčbou onemocnění gastrointestinálního traktu – CREdIT, PROFIT a REDNUP.
CREdIT
Je koncipován jako neintervenční multicentrická retrospektivně prospektivní databáze pacientů s IBD, kteří jsou léčeni biologiky a v posledních letech také inovativními malými molekulami. Registr vznikl z iniciativy Pracovní skupiny pro idiopatické střevní záněty, funguje od března roku 2016, je zaštítěn Českou gastroenterologickou společností ČLS JEP a aktuálně je do něj zapojeno 40 center z celé ČR.
V současné době jsou v registru CREdIT data od bezmála 8 000 pacientů. Zatímco v prvním roce fungování výrazně převládaly osoby s CD (přibližně ze tří čtvrtin), tento poměr se postupně mění a dnes tvoří cca třetinu pacienti s UC.
PROFIT
Tato multicentrická retrospektivně prospektivní databáze zahrnuje data pacientů s perianální Crohnovou nemocí. Od srpna roku 2019 se zde soustředí i výsledky léčby parianálních píštělí darvadstrocelem, tedy mezenchymálními kmenovými buňkami.
V registru PROFIT jsou zatím vyhodnocena data 101 pacientů, kterým byl darvadstrocel aplikován mezi srpnem 2019 a listopadem 2022, tedy kteří mají za sebou minimálně 6měsíční dobu sledování. Celkem 85 % z nich je na imunosupresivní léčbě a až na jednoho již všichni absolvovali i biologickou léčbu, což je mj. i aktuálně platná podmínka indikace léčby mezenchymálními kmenovými buňkami. Důležitým detailem je, že po střední dobu 20 měsíců byli před výkonem na stabilní léčbě, tzn. že jejich onemocnění bylo v klidové fázi. K aplikaci mezenchymálních buněk došlo v mediánu 50 měsíců po první drenáži perianálních píštělí a pacienti před aplikací podstoupili 7 malých výkonů, aby byla choroba kolem konečníku co nejvíce v klidu, což je pro konečný výsledek důležité.
REDNUP
Registr domácí nutriční podpory byl založen v roce 1993 Společností klinické výživy a intenzivní metabolické péče za účelem shromažďování dat o dospělých a dětských pacientech na domácí parenterální výživě – nyní jsou v registru REDNUP k dispozici záznamy od 1 840 pacientů, pro něž je domácí parenterální výživa život zachraňující intervencí při chronickém střevním selhání, kdy gastrointestinální trakt není schopen zajistit dostatečnou resorpci nutrientů a tekutin.
V současné době je v ČR 28 center domácí parenterální výživy – 21 pro dospělé a 7 pro dětské pacienty. Podle aktuálních dat z registru činila v roce 2022 prevalence chronického střevního selhání 5,6/100 tis. obyvatel a v témže roce bylo vykázáno více než 150 tis. katétr-dnů, což je důležitý údaj pro možnosti přesnějšího srovnávání a analýz.
Nejdůležitějším cílem je kvalita života
S prof. Fernandem Magrem jsme měli možnost hovořit osobně – a to byla příležitost doptat se jej na některé detaily související s obsahem úvodních přednášek IBD Fóra.
Jako zvoleného příštího prezidenta ECCO se Vás nemohu úvodem nezeptat na to, které dosud nenaplněné potřeby v managementu a léčbě pacientů s IBD považuje ECCO za prioritní?
Nepochybně jde o hledání a nalézání takových strategií léčby, které nám umožní zasáhnout cíle ležící dál než „pouhá“ klinická remise. Nejde jen o nové léky, ale také o způsob jejich používání a monitoring jejich účinku. Nesmíme se zastavit, když pacient dosáhne kortikoid-free remise, musíme se soustředit na normalizaci biochemických, endoskopických i histologických parametrů a bránit dlouhodobým strukturálním změnám, hospitalizacím, operacím a invaliditě. Protože tím nejdůležitějším cílem, se kterým se musíme naučit dobře zacházet, je kvalita života našich pacientů, pokud možno plně srovnatelná s většinovou populací (pozn. red.: Turner D et al, Gastroenterology 2021; 160: 1570–1583; LeBerre C et al, Gastroenterology 2021; 160: 1452–1460).
Dnešním problémem je, že všechny pacienty s CD a UC léčíme stejným způsobem podle předpokladu, že „one size fits all“. Ale to není adekvátní – průběh onemocnění je heterogenní, léky a léčebné strategie mají k dokonalosti daleko a je třeba je personalizovat a zvažovat individuální rizika (pozn. red.: Turner D et al, Gastroenterology 2021; 160: 1570–1583; LeBerre C et al, Gastroenterology 2021; 160: 1452–1460).
Velký prostor byl v přednáškách věnován „oknu příležitosti“ pro časnou biologickou léčbu CD. Mohl byste shrnout, kdo z ní bude pravděpodobně profitovat nejvíce?
Určitě pacienti ve vysokém riziku, v případě CD se začátkem onemocnění v mladém věku, perianálním onemocněním, extenzí do ilea, dále kuřáci, nemocní s pozitivní sérologií, s nedostatečným slizničním hojením po indukci a s potřebou časného podávání kortikosteroidů (pozn. red.: LeBerre C et al, Gastroenterology 2021; 160: 1452–1460). Dále pacienti po selhání konvenční léčby, pokud mají perianální anebo rektální CD s rizikem permanentní stomie, s extenzivním onemocněním, po předchozích operacích s rizikem krátkého střeva a s extraintestinálními projevy.
V případě UC přímé důkazy o významu časného zahájení biologické léčby zatím nemáme, tato nemoc se jeví být svou biologií odlišná. Není u ní, zdá se, tak důležité intervenovat časně, ale intervenovat účinně a usilovat o clearance onemocnění na slizniční a histologické úrovni (pozn. red.: Danese S et al, J Crohn’s Colitis 2021; 15 (Suppl 1): S305–S305; d’Amico F, Peyrin-Biroulet L, Danese S, United European Gastroenterol J 2023; 11: 717–719). Nicméně i u pacientů s UC může mít časná léčba smysl, např. pokud si jejich stav vyžadoval brzké nasazení kortikosteroidů.
Obecně je časná biologická léčba vhodná u pacientů s akceptovatelným rizikem nežádoucích účinků léčby posuzovaných podle mechanizmu účinku v závislosti na věku a přítomnosti rizikových faktorů pro oportunní infekce anebo malignity (pozn. red.: LeBerre C et al, Gastroenterology 2021; 160: 1452–1460).
Závisí výběr počáteční biologické léčby na jejím mechanizmu účinku a selektivitě nejen z hlediska bezpečnosti, ale také z hlediska optimalizace následných léčebných sekvencí a zachování určitých terapeutických možností pro vyšší linie terapie?
Ano, to je další důležitý aspekt. Nejenže máme začít ve správný čas a mít správný cíl, ale také použít správný biologický lék podle mechanizmu jeho účinku, abychom si předčasně nevyčerpali možnosti pozdějších úprav terapie, pokud pacient nedosahuje stanovených cílů.
Osobně jsem přesvědčen, že s tou nejúčinnější léčbou bychom neměli vyčkávat a měli bychom ji nasadit hned v první linii – všechny léky totiž mají nižší účinnost, když se užijí ve vyšších liniích. Z mého pohledu by neměl být opomíjen v první linii vedolizumab.
Víme, že působí již v časné fázi onemocnění, má příznivý bezpečnostní profil, a to i u pacientů ve vyšším věku, s komorbiditami či rizikem malignit (pozn. red.: Colombel JF et al, Gut 2017: 839–851; Card T et al, Aliment Pharmacol Ther 2020; 51: 149–157), a jeho imunogenicita je nízká (pozn. red.: Colombel JF et al, Gut 2017: 839–851). Perzistence nemocných na léčbě vedolizumabem je lepší, než je tomu třeba u jiných skupin protilátek (pozn. red.: Patel H et al, Crohn’s & Colitis 2019; 360).
Jak vybíráte pacienty vhodné pro léčbu vedolizumabem na Vaší klinice?
Největší efekt lze očekávat u pacientů dosud neléčených protilátkami proti TNF. Za druhé bereme v úvahu perzistenci na léčbě, která je u vedolizumabu velmi příznivá. A samozřejmě zohledňujeme pacienty s komorbiditami a rizikem infekcí či malignit, protože vedolizumab má mezi léky v oblasti farmakoterapie IBD velmi příznivý bezpečnostní profil.
Navíc máme pro vedolizumab jako jediný biologický lék v oblasti IBD k dispozici prediktivní nástroj CDST, o kterém jsme s prof. Lukášem hovořili ve svých přednáškách, podle nějž můžeme s vysokou mírou pravděpodobnosti určit, u kterého pacienta bude jeho užití efektivní (pozn. red.: Dulai PS, Gastroenterology 2018; 155: 687–695).
Jak postupujete, pokud pacient některý z dosažených léčebných cílů v první linii ztratí? Dáváte aktuální léčbě ještě šanci, nebo přecházíte na další linii terapie s vědomím, že jedna možnost pro pacienta mohla být vyčerpána?
Výborná otázka… Osobně se snažím vždy využít potenciál stávající léčby na maximum, tedy prozkoumat všechny možnosti intenzifikace. Teprve když navzdory všem snahám zůstává cíl stále nedosažen, léčbu změním – ale skutečně až poté, kdy jsem přesvědčen, že už jsem s daným lékem dosáhl maxima možného.
V programu IBD Fóra byl velký prostor věnován registrům. Mohou jejich data pomoci identifikovat optimální léčebné sekvence, když nejsou k dispozici přímé srovnávací studie mezi léky?
Ano, to je nezastupitelný přínos registrů, že shromažďují důkazy z reálného světa klinické praxe. A to jak o efektivitě v různých liniích, což nám poskytuje alespoň nepřímé informace, jak se léky v různých sekvencích chovají, tak o bezpečnosti. V tomto ohledu nemohou být randomizované klinické studie nikdy natolik dokonale designovány, aby podchytily i opravdu vzácné nežádoucí účinky, které mohou být u určitých pacientů s léčbou spojeny.
Existují nějaké rezervy ve vedení národních registrů, které by bylo vhodné odstranit, aby data byla přesnější a celoevropsky srovnatelnější?
Osobně velmi silně podporuji myšlenku profesionalizace správy a vedení registrů. Není dobré nechávat to jen na klinických lékařích, potřebujete zapojit i administrativní síly, které budou data zadávat, datové analytiky, kteří budou kontrolovat jejich správnost, statistiky, kteří je vyhodnotí, a také dobré „medical writery“, kteří je dokážou publikovat. Protože je klíčové, abychom měli přesná, srovnatelná a interpretovatelná data pro celou Evropu.
Vyslechl jste i výsledky z českých registrů – zaujaly Vás?
České registry jsou unikátní – ať už CREdIT, nebo PROFIT shromažďující data o pacientech s perianální CD. Mám dojem, že se o ní a o její léčbě s pomocí vašeho registru budeme moci určitě ještě hodně naučit.
Ing. Kateřina Michnová
šéfredaktorka Care Comm s. r. o.
