Endosonografia a elastografia v diagnostike neuroendokrinných nádorov pankreasu
Peter Uhrík1, Lenka Nosáková1, Michal Kalman2, Miroslav Pindura3, Zuzana Uhríková4, Peter Bánovčin1
+ Pracoviště
Souhrn
Úvod: Skupina neuroendokrinných tumorov vychádzajúca z buniek pankreasu sa nazýva pankreatické neuroendokrinné tumory (PNET). Kombinácia EUS a elastografie (EG) rozširuje diagnostické a zobrazovacie možnosti. Ciele: Cieľom našej práce bolo zistiť zastúpenie obrazov B-módu pre PNET, vyhodnotenie typického EG obrazu PNET, využitie „strain ratio“ (SR) a „strain histogram“ (SH) v diferenciálnej diagnostike PNET, stanovenie „cut off“ hodnoty SR a SH pre PNET a porovnanie štandardizovaných meraní s literatúrou. Metódy: Do štúdie boli zaradení pacienti vyšetrovaní na Internej klinike gastroenterologickej. Celkovo bolo vyšetrených 31 pacientov. Do súboru bolo zaradených 25 pacientov (8 mužov, 17 žien). Priemerný vek bol 52,76 roka (14–74). Všetkým zaradeným pacientom bolo realizované neinvazívne vyšetrenie endoskopická ultrasonografia. Po lokalizácii ložiska ultrasonograficky bol prvý záznam realizovaný po zmrazení obrazu v B-móde s vykonaním merania jeho veľkosti. Následne bolo realizované „strain“ elastografické meranie. V sledovanej skupine sme zaznamenali priemernú veľkosť 12,75 mm. Výsledky: Charakteristiky obrazu v B-móde pre PNET boli v 68 % hypoechogénne, v 12 % hyperechogénne, v 12 % izoechogénne a v 8 % zmiešanej echogenity. PNET boli v B-móde v 80 % ostro ohraničené a v 20 % neostro ohraničené. Presnosť priradenia elastografickej hodnoty typickej pre malígne nádory pankreasu bola pre PNET 96 % s použitím 5-stupňovej klasifikácie a 88 % s použitím 4-stupňovej klasifikácie. Senzitivita zaradenia PNET medzi malígne nádory bola pri „cut off“ SR > 3,2 80 % a SH < 50 100 %. Diskusia: Vzhľadom na priemerné veľkosti nádorov pozorované v našej štúdii, EUS prináša vysokú senzitivitu v diagnostike PNET v čase, kedy je u nich ešte možné aj miniinvazívne odstránenie. Okrem typického obrazu hypoechogenity a menej často popisovaných obrazov hyperechogenity a izoechogenity pre PNET, sme pozorovali aj echogenitu zmiešanú. Elastografický kvalitatívny obraz „strain“ hodnotený štvor- a päť- stupňovou klasifikáciou sa ukázal ako spoľahlivý pri odlíšení PNET a GNET od benígnych nádorov. V kvantitatívnej elastografii sú hodnoty SR a SH na pomedzí malígnych a benígnych ložísk pankreasu, jedným z dôvodou takýchto výsledkov môže byť rôznorodosť tejto skupiny nádorov pri rôznej mitotickej aktivite – „grade“. Záver: Konzistentnosť nami publikovaných výsledkov ukazuje použiteľnosť tejto metódy v prípade rozhodovania o definitívnej diagnóze, ak histológia nádoru nie je a nemôže byť dostupná.
Klíčová slova
neuroendokrinný nádor, pankreas, ultrasonografia, elastografia
Úvod
Skupina neuroendokrinných tumorov vychádzajúca z buniek gastrointestinálneho traktu (GIT) vrátane pankreasu sa nazýva gastroenteropankreatické neuroendokrinné tumory (GEP NET) [1]. GEP NET sú často rozdeľované aj do dvoch veľkých skupín: gastroenterálne neuroendokrinné tumory (GE NET) a pankreatické neuroendokrinné tumory (PNET) [2]. Senzitivita endoskopickej ultrasonografie EUS pre detekciu PNET je popisovaná až na 95 %, pričom rozmedzie sa pohybuje od 85 do 100 %. V prípade lokalizácie ložiska do 5 cm od sondy endoskopu je možná identifikácia lézií veľkosti priemeru iba 2–5 mm. Najväčšia výťažnosť EUS v porovnaní s inými vyšetreniami je popisovaná v diagnostike PNET pri veľkostiach pod 2,5 cm [3]. Elastografia (EG) je zobrazovacia modalita ultrasonografie založená na demonštrácii rozdielu v tvrdosti tkaniva. Existujú dve základné techniky elastografie: 1. „strain“ technika; 2. „shear-wave“ (SW) technika [4]. V našej práci sme sa rozhodli overiť „strain“ metódu v diagnostike PNET vzhľadom k tomu, že pre EUS sondy v tom čase „shear-wave nebol dostupný. „Strain“ EG neporovnáva absolútne hodnoty stlačiteľnosti jednotlivých tkanív, ale porovnáva stlačiteľnosť jednotlivých častí v regióne záujmu (ROI). Výsledné hodnoty elasticity sú potom zobrazené ako priehľadné farebné prekrytie B-módu ultrasonografického obrazu. Rôzne farby sú priradené na demonštráciu rôznej tvrdosti tkaniva [5]. Semi-kvantitatívnymi metódami hodnotenia „strain“ EG obrazu je index elasticity (SR – strain ratio), ktorý je rozdielom elasticity medzi vybranými tkanivami zahrnutými v jednom meraní ROI (obr. 1) a „strain“ histogram (SH), ktorý reprezentuje priemernú hodnotu elasticity vo vymedzenej oblasti počas jedného merania (obr. 2). V našej práci sme sa rozhodli charakterizovať typický elastografický obraz PNET pri EUS požitím kvalitatívnych metód. Zhodnotiť možnosti využitia SR a SH v diferenciálnej diagnostike PNET porovnaním ich elasticity s okolím a kvantifikovať takéto meranie distribučnou krivkou Hue histogramu so stanovením „cut off“ hodnoty SR a SH pre PNET s priradením do skupiny malígnych nádorov.
Charakteristika súboru pacientov
Do súboru boli zaradení pacienti vyšetrovaní na Internej klinike gastroenterologickej JLF UK a UNM v období od januára 2017 do decembra 2020, u ktorých bolo z diagnostickej indikácie realizované endoskopické ultrasonografické vyšetrenie. Medzi vstupné kritériá patrili: indikácia pre ultrasonografické vyšetrenie pri podozrení na ložiskový proces pankreasu alebo hornej časti tráviaceho traktu na základe klinických symptómov a diferenciálna diagnostika alebo staging inak zisteného ložiskového procesu pankreasu. Zo súboru boli vylúčení pacienti, u ktorých nebolo možné endosonografické vyšetrenie realizovať zo subjektívnych alebo objektívnych príčin, histologický dôkaz prítomnosti NET nebol k dispozícii, histologicky alebo cytologicky nebol NET potvrdený. Klinická štúdia bola schválená Etickou komisiou JLF UK a pacient podpísal informovaný súhlas. Celkovo bolo vyšetrených 31 pacientov. Na základe exklúznych kritérií bolo vylúčených 6 pacientov. Do súboru bolo zaradených 25 pacientov (7 mužov, 18 žien) vyšetrených endosonograficky pre ochorenie pankreasu. V sledovanom súbore bolo realizované elastografické meranie pankreatického ložiska. Prítomnosť NET bola dokázaná cytologicky použitím tenkoihlovej biopsie alebo histologicky po chirurgickom odstránení. Priemerný vek v skupine bol 52,76 roka (14–74). Lokalizácia PNET v hlave pankreasu 36 % (n = 9), v tele pankreasu 24 % (n = 6) a v chvoste pankreasu 40 % (n = 10) (graf 1). Histologicky boli potvrdené tri gastrinómy (11 %), sedem inzulinómov (25 %), 15 nefunkčných PNET (53 %) a tri PNET (11 %) boli spojené s genetickým dôkazom MEN I (graf 2). Sledovaný súbor pacientov obsahoval podľa histologicky alebo cytologicky potvrdeného „gradu“ 64 % grade I (n = 16), 32 % grade II (n = 16) a 4 % grade III (n = 1) (graf 3).
Postup vyšetrenia
Všetkým zaradeným pacientom bolo realizované vyšetrenie endoskopická ultrasonografia pomocou endosonografického prístroja Pentax EG-3870UTK, konvexným skenovacím systémom s nastaviteľnou akustickou frekvenciou v rozsahu 5–10 MHz. Spracovanie obrazu zabezpečovala jednotka Hitachi HI VISION Preirus. Tkanivová elastografia bola realizovaná systémom Hitachi v reálnom čase (HI-RTE). Vyšetrenie bolo realizované na ľavom boku s pokrčenými hornými končatinami pri vedomí. Ako premedikácia bol podaný Midazolam 3–5 mg intravenózne a Lidokain dermálna roztoková aerodisperzia lokálne na podnebie. Meranie bolo realizované z oblasti antra žalúdka, bulbu duodena alebo D2 duodena. ROI bol zvolený tak, aby lézia tvorila menej ako jeho 50 %. Ostatná časť ROI bola tvorená nepostihnutým parenchýmom pankreasu. ROI bol vyberaný tak, aby neobsahoval peritoneum pri zobrazení pankreasu a cievy s prierezom väčším ako 5 mm. Dĺžka jedného elastografického merania bola približne 10 sekúnd s minimálne 5 cyklami kompresie a uvoľnenia tkaniva. Sledovanie priebehu stláčania bolo realizované kompresnou škálou (faktor kvality, HI systém) v rozsahu od +0,3 do –0,3, s odhadovanou prekompresiou 10–20 %. Z piatich meraní boli potom vyšetrujúcim vybrané a uložené tri elastografické obrazy, na ktorých sa osobitne hodnotil „strain“ obraz – kvalitatívne, meranie a SR a SH – semi-kvantitatívne meranie. Na kvalitatívne hodnotenie bol použitý štvor a päťstupňový klasifikačný systém pre endoskopickú ultrasonografickú elastografiu. Semi-kvantitatívne meranie SR bolo realizované porovnaním elasticity lézie s nepostihnutým (zdravým) parenchýmom pankreasu (oblasť B). Výber SH bol realizovaný kvadratickým obrazcom a užší región záujmu bol nastavený tak, aby obsahoval čo najväčšiu plochu tumoru, ale neprekračoval jeho hranice. Každé meranie SR a SH bolo uskutočnené 3-krát a zaznamenané boli všetky tri hodnoty.
Spracovanie záznamov
Zaznamenané boli lokalizácia nádoru (hlava, telo alebo chvost pankreasu), veľkosti nádoru vo forme väčšej z nameraných hodnôt v milimetroch, echogenita nádoru (hypoechogénny, izoechogénny, hyperechogénny, alebo zmiešanej echogenity), ohraničenie nádoru (prívlastkom dobre alebo neostro). Ďalej každému z elastografických obrazov bol pridelený stupeň 1, 2, 3 alebo 4 podľa štvorstupňovej klasifikácie elastografického obrazu a zároveň stupeň 1, 2, 3, 4 alebo 5 podľa päťstupňovej klasifikácie elastografického obrazu. Zaznamenaná bola priemerná hodnota SR a SH z troch meraní realizovaných počas vyšetrenia. K záznamom bol neskôr pripojený histologický alebo cytologický záver realizovaného vyšetrenia s hodnotením typu nádoru (PNET) a gradu (I–III).
Štatistické vyhodnotenie
Namerané hodnoty boli spracované deskriptívnou a analytickou štatistikou. V deskriptívnej časti boli vypočítané zastúpenia charakteristických vlastností obrazu ložiska, výpočet mediánu novo diagnostikovaných nádorov, percentuálne zastúpenie podľa „gradu“, rozdelenie elastografického obrazu nádorov podľa štvor a päťstupňovej klasifikácie s podielovým a grafickým spracovaním, výpočet mediánu hodnoty SR a SH s grafickým spracovaním HUE histogramu s frekvenčnou distribúciou. Overená bola správnosť priradenia lézie do zodpovedajúcej skupiny malígnych tumorov, na základe elastografie podľa štvorstupňového (hodnoty 3 a 4) a päťstupňového klasifikačného systému (hodnoty 3, 4 a 5) pre endoskopickú ultrasonografickú elastografiu výpočtom s použitím chí-kvadrátového testu dobrej zhody. Evaluačným diagnostickým testom bola určená senzitivita a špecificita vyšetrenia. Podobne bola vypočítaná správnosť priradenia lézie do zodpovedajúcej skupiny malígnych tumorov, na základe SR („cut off“ > 3,2) a SH („cut off“ < 50), chí-kvadrátovým testom dobrej zhody. Výsledky boli porovnávané s existujúcou literatúrou pojednávajúcou o využití elastografie pri odlíšení malígnych a benígnych lézií.
Výsledky
V sledovanej skupine PNET sme namerali medián 12,75 mm, aritmetický priemer činil μ = 18,07; smerodajná odchýlka bola σ = 16,9. Minimálna nameraná hodnota bola 3,3 a maximálna 85,0 mm (graf 4). Zobrazenie PNET v B-móde sme pozorovali v 68 % (n = 17) ako hypoechogénne, 12 % (n = 3) hyperechogénne, 12 % (n = 3) izoechogénne a 8 % (n = 2) ako echogenitu zmiešanú (obr. 3). V parametri ohraničenia sme v 80 % (n = 20) pozorovali ostré ohraničenie a 20 % (n = 5) ohraničenie neostré. Elastografický obraz hodnotený v štvorstupňovom klasifikačnom systéme pre endoskopickú ultrasonografickú elastografiu bol u PNET v 76 % homogénne tvrdý (n = 19), v 12 % heterogénne tvrdý (n = 3) a v 12 % homogénne mäkký (n = 3). Presnosť v priradení hodnoty 3, 4, a zaradení tak PNET do skupiny malígnych nádorov bola 88 % (95% CI 69–97 %; p < 0,001). V prípade päťstupňového klasifikačného systému pre endoskopickú ultrasonografickú elastografiu bol obraz v 80 % (n = 20) homogénne tvrdý, rovnaký ako veľkosť ložiska v B-móde, v 12 % (n = 3) heterogénne tvrdý, väčší ako ložisko B-móde, v 4 % (n = 1) homogénne tvrdý, menší ako ložisko v B-móde a v 4 % (n = 1) heterogénne mäkký, menší ako ložisko v B-móde. Presnosť priradenia hodnoty 3, 4, 5 pre PNET skupiny malígnych nádorov bola 96 % (95% CI 80–100 %; p < 0,001) (grafy 5, 6). Medián pomeru elasticity medzi PNET a nepostihnutým parenchýmom pankreasu bol 5,04 (1,45–27,62); smerodajná odchýlka 6,10; medzikvartilové rozpätie (IQR) 8,025 a množina extrémnych hodnôt: {27, 62}. Frekvencie výskytu jednotlivých hodnôt boli n = 14 v rozsahu SR 3,2–10,99; n = 5 pre SR < 3,2 a n = 6 pre SR > 11. Správne pridelenie hodnoty malígneho tumoru pri „cut off“ SR > 3,2 zodpovedá senzitivite 80 % (95% CI 59–93 %; p < 0,001). Výsledný medián SH pre PNET 28,75 (12,43–49,65), smerodajná odchýlka 9,42, medzikvartilové rozpätie (IQR) 15,69. Frekvencia výskytu SH 10–50 bola n = 25. Správne pridelenie hodnoty malígneho tumoru pri „cut off“ SH < 50 zodpovedá senzitivite 100 % (95% CI 86–100 %; p < 0,001) (grafy 7, 8).
Diskusia
NET sú rôznorodou skupinou nádorov. Najčastejšou lokalizáciou NET je GIT. Väčšina NET rastie pomaly aj niekoľko rokov bez spôsobenia lokálnych ťažkostí. Cieľom tejto práce je preto zlepšiť možnosti diagnostiky PNET využitím endoskopickej ultrasonografie a jej dostupných modalít. EUS umožňuje tesné priblíženie sa k orgánu bez interferencie iných tkanív. V prípade lokalizácie ložiska do 5 cm od sondy endoskopu je možná identifikácia lézií veľkosti priemeru od 2 mm [6]. V nami sledovanej skupine PNET sme zaznamenali medián veľkosti nádoru 12,75; pričom najmenšia nameraná hodnota činila 3,3 mm. Sledovanie a odhad biologického správania malých PNET je predmetom viacerých vedeckých štúdií. V literatúre sa uvádza 5–8% šanca výskytu vzdialených metastáz v čase stanovenia diagnózy pri veľkosti nádoru < 2 cm [7]. V prípade metastáz v lymfatických uzlinách bola ich prítomnosť zaznamenaná až v 11 % prípadov pri veľkosti primárneho nádoru 1–2 cm [8]. Existuje teda pomerne veľká skupina pacientov s PNET veľkosti ≤ 2 cm, u ktorých môže stanovenie včasnej diagnózy a lokalizácie nádoru predísť jeho generalizácii. Prehľadová práca Kanna z roku 2018 udáva 80% presnosť v detekcii a lokalizácii PNET pomocou endoskopickej ultrasonografie. Vyhodnotených bolo celkovo 18 publikácií a 782 histologicky potvrdených prípadov PNET [9]. Limitom práce bolo, že prevažná väčšina hodnotených štúdií obsahovala inzulinómy, ktoré vykazujú odlišné vlastnosti v porovnaní s ostatnými nádormi patriacimi do skupiny PNET. Základným zobrazením každej sonografie v súčasnosti je B-mód. PNET sa endosonograficky zobrazujú ako okrúhle, homogénne, dobre ohraničené, vo vzťahu k parenchýmu pankreasu hypoechogénne lézie. Ojedinele sa môžu PNET v obraze B-módu vykresľovať aj ako hyperechogénne alebo izoechogénne ložiská [10]. V našej práci bola zaznamená aj echogenita zmiešaná. Ohraničenie ložiska v skupine PNET bolo prevažne ostré. V štúdii Braden et al z roku 2017 pozorovali na vzorke 32 pacientov s diagnostikovanými PNET v B-móde v 94 % hypoechogénnu, v 3 % hyperechogénnu a v 3 % izoechogénnu charakteristiku [11]. Rovnako ako náš súbor aj ich obsahoval jeden somatostatinóm, ktorý vykazoval echogenitu zmiešanú. Na rozdiel od našej práce bola zmiešaná echogenita popisovaná v štúdii Paise et al z roku 2010 len pri „nefunkčných“ PNET, kde aj okraje boli častejšie neostro ohraničené 36 % v porovnaní s „funkčnými“ PNET [12].
EG je zobrazovacia modalita ultrasonografie založená na demonštrácii rozdielu v tvrdosti tkaniva. Existujú dve základné techniky elastografie „strain“ a „shear-wave“ (SW), pre EUS sondy začala byť SW EG dostupná až od roku 2021. Hodnotenie elasticity je vykonávané zložitým algoritmom a jeho výstupným údajom pre vyšetrujúceho je obraz vo forme prideleného farebného odtieňa podľa spektra farieb Hue v RGB (z angl. RedGreenBlue) v rozsahu 0–255 s následným prekrytím, resp. porovnaním s obrazom B-módu toho istého rozsahu tkaniva. Kvalitatívne hodnotenie je založené na subjektívnej interpretácii nameraného obrazu. Odporúčanie Európskej federácie spoločností pre ultrazvuk v medicíne a biológii (EFSUMB) uvádza, že EUS elastografia nemôže nahradiť cytopatologické vyšetrenie v stanovovaní definitívnych diagnóz u ložiskových lézií pankreasu, ale môže viesť klinické rozhodovanie v prípade negatívnej FNA [13]. V literatúre sa najčastejšie stretneme s dvomi škálami, podľa ktorých sú jednotlivé farebné vzory rozdeľované. V štvorstupňovej škále hodnotenia EG obrazu možno benígnym léziám prideliť farebné vzorce heterogénne zelenej a homogénne zelenej, zatiaľ čo malígnym nádorom heterogénne modrej a homogénne modrej [14]. V Hue farebnom spektre sú potom modré oblasti priradené tvrdým ložiskám a zelené mäkkým. V deskriptívnej štúdii Iglesias-Garcia et al vyšetrili 130 pacientov so solídnymi ložiskami pankreasu, z ktorých bolo 77 adenokarcinómov a 10 PNET. Všetky PNET vykazovali obraz homogénne modrý (4. stupeň) na rozdiel od adenokarcinómu pankreasu, ktorý mal obraz heterogénne modrý (3. stupeň). Pravdepodobnosť prítomnosti PNET pri popise 4. stupňa tejto škály popísali na 100 % a v prípade jeho absencie na 0 %. Celkovú senzitivitu pri odlíšení benígnej od malígnej lézie určili na 100 % pri špecificite 85,5 % [14]. Nami pozorované PNET vykazovali obraz prevažne homogénne modrý (stupeň 4), ale zaznamenali sme aj obraz heterogénne modrý (stupeň 3). Rozdiel v deklarovanej celkovej presnosti mohol nastať rôznym zastúpením počtu nádorov s vyšším Ki67 indexom ten, ale v porovnávanej práci nebol uvedený, a nie je tak možné ich jednoznačné porovnanie. Päťbodová farebná stupnica podľa svetovej federácie pre ultrazvuk v medicíne a biológii je, rovnako ako štvorbodová, určená primárne pre hodnotenie kvalitatívneho elastografického obrazu na odlíšenie malígnych a benígnych lézií. „Tsukuba elasticity score“ použili vo svojej práci Giovannini et al v roku 2006 pričom celé zelené lézie – skóre 1 a zmiešané zelenomodré s prevahou zelenej – skóre 2 priradil benígnym ložiskám. V prípade ak bolo ložisko zmiešanej farby modrozelené s prevahou modrej – skóre 3, celé modré – skóre 4, alebo modrá farba zasahovala aj za hranice ložiska viditeľného v B-móde – skóre 5, považoval tieto ložiská za malígne. V tejto práci bolo zhodnotených 24 pankreatických lézií, z ktorých dve lézie boli hodnotené správne ako benígne a 20 správne ako malígne. V dvoch prípadoch boli benígnym léziám nesprávne priradené hodnoty malígnych, čo malo za následok pokles špecificity na 67 % pri senzitivite 100 % [13]. Rovnako v našej štúdii sme s použitím päťstupňového klasifikačného systému pozorovali pomerne vysokú presnosť pre priradenie hodnoty 3, 4 a 5 pre. Limitom spomenutej štúdie ostáva malá vzorka PNET. Ďalším limitujúcim faktorom je použitie skóre 3 päťbodovej škály pre malígne nádory, pričom pri originálnom použití tohto skóre v hodnotení nádorov prsníka bol stupeň 3 vždy priradený benígnym ložiskám [5]. Tkanivo pankreasu na rozdiel od prsníka vykazuje vyššiu denzitu a NET prsníka je extrémne zriedkavý, preto priame porovnanie týchto výsledkov s použitím tejto škály zatiaľ nie je možné, zdá sa však, že zaradením stupňa 3 päťbodovej škály pre malígne lézie došlo k zvýšeniu senzitivity. Semi-kvantitatívna EG slúži na zvýšenie presnosti merania a umožňuje lepšie porovnanie nameraných údajov. Do istej miery odstraňuje subjektívnu chybu vyšetrujúceho v porovnaní s kvalitatívnymi metódami. Semi-kvantitatívnymi sú označované z dôvodu relatívneho rozsahu elasticity v ROI pri jednom meraní Hue farebného spektra. Hue farebné spektrum 0–255 je pridelené každému bodu v ROI podľa najvyššej a najnižšej elasticity tkaniva v danom meraní. Výpočet konečnej hodnoty semi-kvantitatívneho merania je realizovaný na základe parametrov relatívnych hodnôt získaných z vybranej, užšej časti ROI. Rozsah elasticity tkaniva teda nie je absolútnou, ale relatívnou hodnotou daného merania. Prvou metódou semi-kvantitatívnej EG je výpočet SR. Hodnota SR je výsledkom porovnania elasticity dvoch vyšetrujúcim určených miest v rámci jedného merania ROI. Číslo SR tak zodpovedá pomeru elasticity ložiska a referenčnej oblasti. V literatúre sa uvádza opakovane úspešné použitie SR elastografie pri EUS na odlíšenie malígnych a benígnych lézií pankreasu. Iglesias-Garcia et al vo svojej práci deklarovali 100% senzitivitu a 92,3% špecificitu v odlíšení benígnej a malígnej lézie pankreasu. Namerané hodnoty SR sa pohybovali v mediáne 3,41–5,18 pre benígne lézie a 32,33 pre malígne lézie. Autori vo svojom súbore zaradili dva PNET do skupiny benígnych nádorov a jeden do skupiny malígnych [16]. Ako referenčnú oblasť pritom použili časť ROI s prevládajúcim červeným farebným spektrom Hue spektra. Limitom štúdie bol nízky počet zaradených PNET. Otázne je aj zaradenie PNET do skupiny benígnych nádorov. Štúdia neuvádza ich presnú veľkosť a grade v čase stanovenia diagnózy a nádory sú ponechané k ďalšiemu sledovaniu. Odporúčanie Severoamerickej spoločnosti pre neuroendokrinné tumory (NANETS) pritom v súvislosti s PNET hovorí len o chirurgickej, onkologickej, alebo cielenej terapii a o sledovaní PNET len v prípade stavu po resekcii a stavov, kde resekcia primárneho ložiska nie je možná [17]. Naše výsledky ukazujú medián SR pre PNET 5,04 (1,45–27,62). Polygonálna krivka histogramu však ukazuje konzistentnú distribúciu nameraných hodnôt v Hue farebnom spektre s frekvenciou výskytu hodnôt pod 3,2 a nad 11 len vo veľmi malom počte. Nami zvolená referenčná hodnota pre SR bola, na rozdiel od predchádzajúcej štúdie, v B-móde nepostihnutá časť parenchýmu pankreasu, a teda sa nemuselo jednať o oblasť červenej časti Hue spektra. Iná štúdia podporujúca nami namerané výsledky s použitím rovnakej referenčnej oblasti na vzorke 39 pacientov zahrňujúcich 18 PNET, zaznamenala SR pre túto skupinu v rozsahu 3–22, pričom medián hodnoty bol 5. Medián SR pre benígne ložiská bol 1,56 a malígne 7,05. Pri zvolenej „cut off“ hodnote > 3,04 pre malígne ložiská autori vypočítali senzitivitu 100 %, špecificitu 57 % [18]. Limitujúcimi faktormi štúdie je absencia definitívnej diagnózy v niektorých prípadoch, ložiská s nepriekaznou cytológiou, a ložiská u ktorých FNA alebo FNB nebola realizovaná. Ďalšia štúdia, ktorá sa okrajovo zaoberala rozdelením skupiny nádorov pankreasu nie len na malígne a benígne, ale aj na PNET, ukázala, že SR pre PNET leží na pomedzí hodnôt malígnych a benígnych lézií a je možné ich pomerne presne odlíšiť od ostatných skupín [19]. Hlavným účelom zobrazovacích metód v diagnostike pankreatických lézií je včasná identifikácia rakoviny, alebo lézií s malígnym potenciálom s cieľom zlepšiť prognózu pacienta. Na druhej strane, predoperačné zobrazovacie vyšetrenia by mali znížiť incidenciu zbytočných chirurgických zákrokov pre benígne lézie. Voľba „cut off“ hodnoty má veľký vplyv na senzitivitu a špecificitu vyšetrení v odhalení malignity. Alternatívou je tak použitie vyššieho limitu > 4,4 pre SR, odpovedajúceho publikovaným štúdiám Dawwasa et al [20] a Iglesias-Garcia et al [16], ktorí ponúkajú vyváženejší vzťah medzi citlivosťou (67 %) a špecificitou (71 %). Avšak definitívna medzná hodnota SR pre malignitu v EG EUS nádorov pankreasu ostáva naďalej predmetom diskusie. Druhou metódou semi-kvantitatívnej analýzy elastografického obrazu je výpočet strednej hodnoty SH, vo vymedzenej oblasti. SH reprezentuje priemernú hodnotu elasticity sledovaného tkaniva. Hue histogram je vypočítaný pre celý ROI, pri každom meraní, a jeho farebné spektrum je rozdelené na stupnici 0–255 podľa elasticity tkaniva. V literatúre sa uvádza význam elastografického SH pri EUS v diagnostike nádorov pankreasu, semi-kvantitatívnou analýzou parametra, spracovaním neuronálnymi sieťami alebo metódou fraktálnej geometrie [19]. V prvej práci priamo porovnávajúcej kvantitatívnu metódu „shear-wave“ elastografie so SH, autori uvádzajú konzistentnosť výsledkov. Ako strednú hodnotu pre pankreatické karcinómy uvádzajú SH 45,4; pre PNET 47,3 a pre pankreatické zápalové pseudotumory 74,5. Stredná hodnota SH pre nádory pankreasu je teda nižšia v porovnaní so zápalovými ložiskami. Pri „cut off“ SH < 48,6 ukazovalo meranie senzitivitu 60,5 %, špecificitu 76,2 % k odlíšeniu malígneho nádoru pankreasu od benígneho ložiska [21]. Limitom štúdie bola absencia histologickej verifikácie sledovaných nádorov. Limitom samotnej elastografie môže byť heterogenita v tkanivovej štruktúre solídnych nádorov a prítomnosť kapsuly, ktoré majú priamu súvislosť s meraním tvrdosti ložiska. V multicentrickej prospektívnej štúdii, ktorej cieľom bolo zistiť klinický vplyv EG „strain histogramu“ v diferenciálnej diagnostike pankreatických más, autori uvádzajú výsledky od 97 pacientov, z ktorých 72,2 % malo malígny nádor a 27,8 % benígnu léziu. SH sa v skupine malígnych nádorov pohyboval v rozsahu 3,3–70,6 a priemerná hodnota činila 22,7 (± 12). „Cut off“ hodnotu SH stanovil potom autor štúdie retrospek- tívne < 80 pre malígne a > 80 pre benígne lézie. Na základe stanovených podmienok uvádza senzitivitu odlíšenia malígnej od benígnej lézie 100 %, špecificitu 29,63 % [22]. Ďalšia štúdia podporujúca tieto výsledky uvádza senzitivitu 85–96 % a špecificitu 64–76 % za použitia rovnakých podmienok merania [23]. Podľa početného súboru malignít pankreasu v práci Iglesias-Garcia et al z roku 2017 bola senzitivita s použitím SH 100 % (95% CI 92,7–100,0). Medián SH pre malígne nádory pankreasu uvádzajú autori na 30 (7,5–42,7) s „cut off“ < 50. V súbore sa nachádzali len tri PNET. Pre jeden PNET zo súboru uvádza autor SH 32,3; pre dva PNET SH 111,3 a 96,2; tie ale autor zaradil do skupiny benígnych nádorov. V jednom z týchto prípadov PNET s nálezom vyššej hodnoty SH však chýba definitívny histologický dôkaz [16]. V prehľadovej práci Kuwahara et al z roku 2020 autori uvádzajú päť štúdií používajúcich „strain“ histogram k odlíšeniu benígnych od malígnych nádorov pankreasu. „Cut off“ hodnota SH sa pohybuje od 50 do 86. Súhrnnú hodnotu senzitivity pre EUS „strain“ EG použitím SH uvádza na 92 % (95% CI 90–94 %) a špecificitu na 79 % (75–82 %) [24]. Problém pri výpočte SH môže byť lokalita umiestnenia užšieho ROI pre SH. Nádory majú rôzny tvar a veľkosť, preto nie je vždy možné do merania zahrnúť celú oblasť ložiska. Umiestnenie ROI SH potom závisí od vyšetrujúceho a výsledná hodnota od elasticity v danej oblasti. V našej práci dosahuje priemerná hodnota v polygónovom grafe na farebnej krivke Hue histogramu mimoriadne malý rozptyl 12,43–49,5 s mediánom 28,75. Pri stanovenej hodnote „cut off“ SH < 50 by dosahovala senzitivita pre PNET 100 % (95% CI 86–100 %; p < 0,001).
Potenciálnym úskalím EUS elastografie je obťažnosť kontroly kompresie tkaniva konvexnou sondou prístroja. Pre správne meranie musí byť vyvinutý mierny tlak sondou na tkanivo. Tento tlak nie je vždy možné presne ovládať a vyšetrujúci ho musí do istej miery odhadnúť. Riešením tohto problému, môže byť stabilizácia elastografického obrazu najmenej na 5 sekúnd. Použitie EUS elastografie je taktiež zaťažené artefaktami vyplývajúcimi z pohybov dýchania a srdca. Veľkosť týchto pohybov nie je možné kvantifikovať. Blízke štruktúry s veľmi nízkou alebo veľmi vysokou hustotou, ako napríklad srdce, veľké cievy alebo chrbtica je ťažké vylúčiť z analyzovanej oblasti. Je preto veľmi dôležité starostlivo zvoliť ROI. EG obraz musí obsahovať cieľovú léziu, ale aj okolité mäkké tkanivá, pretože výpočet priemernej elasticity je realizovaný v celom rozmedzí ROI. Prítomnosť rôznych blízkych štruktúr, ktoré by mohli ovplyvniť elastografické meranie, nie je ale možné vo všetkých prípadoch vylúčiť. Hlavnou limitáciou našej štúdie je veľkosť súboru. Ďalšou limitáciou je rôznorodosť zaradenia neuroendokrinných nádorov medzi benígne alebo malígne nádory v čase postupného rozvoja EUS v uvádzanej literatúre. Zatiaľ čo autori starších štúdií hodnotia PNET G1 ako benígne nádory, novšie štúdie už zaraďujú túto skupinu nádorov k malígnym ochoreniam. Vývoj endoskopickej ultrasonografie napreduje vysokým tempom a súbežne s našou štúdiou sa začali otvárať nové možnosti hodnotenia PNET s ešte väčšou presnosťou nameraných dát.
Záver
Vzhľadom na stúpajúcu incidenciu neuroendokrinných nádorov v poslednom desaťročí môžeme povedať, že už prestávajú patriť do skupiny raritných nádorov a je treba im venovať dostatočnú pozornosť v dennodennej praxi. Zlatým štandardom pre vyšetrovanie solídnych lézií pankreasu sa stala endoskopická ultrasonografia. Svojim blízkym zobrazením cieľových tkanív a vysokou kvalitou výstupného obrazu pri moderných vyhodnocovacích jednotkách, umožňuje zobrazenie nádorov len niekoľko milimetrov veľkých a ich chirurgické odstránenie v prípade potreby ešte v čase, keď zákrok možno považovať za kuratívny. Prístupnosť rozširujúcich modalít elastografie a kontrastného vyšetrenia pre endoskopickú ultrasonografiu, rozšírilo možnosti v lokalizačnej, ale i diferenciálnej diagnostike nádorov pankreasu a horného gastrointestinálneho traktu. Pri posudzovaní takýchto ochorení je dôležitý klinický a interdisciplinárny prístup. Každé vyšetrenie má svoje limity a v prípade diagnostickej neistoty je treba siahnuť po ďalších z ponúkaných možností modernej medicíny.
ORCID autorov
L. Nosáková ORCID 0000-0003-0432-8575,
M. Kalman ORCID 0000-0003-4063-182X,
Z. Uhríková ORCID 0000-0002-0741-1369,
P. Bánovčin ORCID (0000-0001-6694-9364.
Doručené/Submitted: 21. 6. 2022
Prijaté/Accepted: 15. 7. 2022
MUDr. Peter Uhrík
Endosonografická ambulancia
Interná klinika gastroenterologická
JLF UK a Martin
Kollárova 2
036 01 Martin
peter.uhrik@unm.sk
Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.
Výhody pro předplatitele
Výhody pro přihlášené
Literatura
1. Nagtegaal ID, Odze RD, Klimstra D et al. The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system. Histopathology 2020; 76: 182–188. doi: 10.1111/his.13975.
2. Ahmed M. Gastrointestinal neuroendocrine tumors in 2020. World J Gastrointest Oncol 2020; 12(8): 791–807. doi: 10.4251/wjgo.v12.i8.791.
3. Hawes P, Fockens P, Varadarajulu FS et al. Endosonography. Philadelphia: Elsevier Saunders: 187–200.
4. Cui XW, Chang JM, Kan QC et al. Endoscopic ultrasound elastography: current status and future perspectives; World J Gastroenterol 2015; 21(47): 13212–13224; doi: http: //dx.doi.org/10.3748/wjg.v21.i47.13212.
5. Barr RG. Elastography: a practical approach. New York: Thieme 2017: 40–120.
6. Oladejo AO. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (gep-nets) – approach to diagnosis and management. Ann Ib Postgrad Med 2009; 7(2): 29–33. doi: 10.4314/aipm.v7i2. 64085.
7. Sharpe SM, In H, Winchester DJ et al. Surgical resection provides an overall survival benefit for patients with small pancreatic neuroendocrine tumors. J Gastrointest Surg 2015; 19: 117–123. doi: 10.1007/s11605-014-2615-0.
8. Raoof M, Jutric Z, Melstrom LG et al. Prognostic significance of Chromogranin A in small pancreatic neuroendocrine tumors. Surgery 2018: 165(4): 760–766. doi: 10.1016/j.surg.2018.10.018.
9. Kann, PH. Is endoscopic ultrasonography more sensitive than magnetic resonance imaging in detecting and localizing pancreatic neuroendocrine tumors? Rev Endocr Metab Disord 2018; 19(2): 133–137. doi: 10.1007/s11154-018-9464-1.
10. Rustagi T, Farrell JJ. Endoscopic Diagnosis and Treatment of Pancreatic Neuroendocrine Tumors. J Clin Gastroenterol 2014; 48(10): 837–844. doi: 10.1097/MCG.0000000000000152.
11. Braden B, Jenssen C, D‘Onofrio M et al. B-mode and contrast-enhancement characteristics of small nonincidental neuroendocrine pancreatic tumors. Endosc Ultrasound 2017; 6(1): 49–54. doi: 10.4103/2303-9027.200213.
12. Pais SA, Al-Haddad M, Mohamadnejad M et al. EUS for pancreatic neuroendocrine tumors: a single-center, 11-year experience. Gastrointest Endosc 2010; 71(7): 1185–1193. doi: 10.1016/ j.gie.2009.12.006.
13. Cosgrove D, Piscaglia F, Bamber J et al. EFSUMB guidelines and recommendations on the clinical use of ultrasound elastography. Part 2: clinical applications. Ultraschall Med 2013; 34(3): 238–253. doi: 10.1055/s-0033-1335 375.
14. Iglesias-Garcia J, Larino-Noia J, Abdulkader I et al. EUS elastography for the characterization of solid pancreatic masses. Gastrointest Endosc 2009; 70(6): 1101–1108. doi: 10.1016/ j.gie.2009.05.011.
15. Giovannini M, Hookey LC, Bories E et al. Endoscopic ultrasound elastography: the first step towards virtual biopsy? Preliminary results in 49 patients. Endoscopy 2006; 38(4): 344–348. doi: 10.1055/s-2006-925158.
16. Iglesias-Garcia J, Lindkvist B, Larino-Noia J et al. Differential diagnosis of solid pancreatic masses: contrast-enhanced harmonic (CEH-EUS), quantitative-elastography (QE-EUS), or both? United European Gastroenterol J 2017; 5(2): 236–246. doi: 10.1177/2050640616640635.
17. Halfdanarson TR, Strosberg JR, Tang L et al. The North American Neuroendocrine Tumor Society Consensus Guidelines for Surveillance and Medical Management of Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Pancreas 2020; 49(7): 863–881. doi: 10.1097/MPA.0000000000001597.
18. Havre RF, Ødegaard S, Gilja OH et al. Characterization of solid focal pancreatic lesions using endoscopic ultrasonography with real-time elastography. Scand J Gastroenterol 2014; 49(6): 742–751. doi: 10.3109/00365521.2014.905627.
19. Chantarojanasiri T, Kongkam P. Endoscopic ultrasound elastography for solid pancreatic lesions. World J Gastrointest Endosc 2017; 9(10): 506–513. doi: 10.4253/wjge.v9.i10.506.
20. Dawwas MF, Taha H, Leeds JS et al. Diagnostic accuracy of quantitative EUS elastography for discriminating malignant from benign solid pancreatic masses: a prospective, single-center study. Gastrointest Endosc 2012; 76(5): 953–961. doi: 10.1016/j.gie.2012.05.034.
21. Ohno E, Kawashima H, Ishikawa T et al. Diagnostic performance of endoscopic ultrasonography‐guided elastography for solid pancreatic lesions: shear‐wave measurements versus strain elastography with histogram analysis. Dig Endosc 2021; 33(4): 629–638. doi: 10.1111/ den.13791.
22. Costache MI, Cazacu IM, Dietrich CF et al. Clinical impact of strain histogram EUS elastography and contrast-enhanced EUS for the differential diagnosis of focal pancreatic masses: A prospective multicentric study. Endosc Ultrasound 2020; 9(2): 116–121. doi: 10.4103/eus.eus_69_19.
23. Lu Y, Chen L, Li C et al. Diagnostic utility of endoscopic ultrasonography‑elastography in the evaluation of solid pancreatic masses: A meta‑analysis and systematic review. Med Ultrason 2017; 19(2): 150–158. doi: 10.11152/ mu-987.
24. Kuwahara T, Hirooka Y, Kawashima H et al. Usefulness of shear wave elastography as a quantitative diagnosis of chronic pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol 2018; 33(3): 756–761. doi: 10.11 11/jgh.13926.