Gastroenterologie
a hepatologie

Dva roky pandemie covidu-19 v populaci českých pacientů s idiopatickými střevními záněty léčenými bio­logickou léčbou – zkušenosti terciárního IBD centra

Karin Černá ¹, Milan Lukáš¹

+ Pracoviště
¹ Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK v Praze

Souhrn

Úvod: Idiopatické střevní záněty (IBD – inflammatory bowel disease) mohou být sdruženy s těžším průběhem infekcí a s odlišnou odpovídavostí na očkování, a to zejména v případech komplikovaného průběhu IBD a v souvislosti s podávanou imunomodulační terapií. Cílem práce bylo popsání vývoje pandemie covidu-19 v letech 2020–2022 u pacientů s dia­gnózou IBD a s dlouhodobě probíhající bio­logickou terapií. Metody: Byla provedena retrospektivní analýza výskytu infekce virem SARS-CoV-2 v populaci 1 177 nemocných s dia­gnózou IBD (Crohnovy nemoci nebo ulcerózní kolitidy) léčených dlouhodobě bio­logickou terapií (IBD kohorta). Zjišťovali jsme incidenci, míru hrubé incidence, standardizovaný poměr incidence covidu-19 v IBD kohortě a poměr rizika na výskyt infekce v závislosti na druhu podávaného bio­logického léčiva. Byla popsána dynamika výskytu covidu-19 v závislosti na převažující variantě viru SARS-CoV-2 v populaci a byla analyzována aktuální proočkovanost IBD kohorty. Výsledky: Od ledna 2020 do dubna 2022 bylo v IBD kohortě zaznamenáno 548 potvrzených případů infekce covidu-19 (46,6 %), přičemž z osob s dokončeným očkováním proti viru SARS-CoV-2 infekcí onemocnělo 39 % a z neočkovaných 95 % pacientů. Standardizovaný poměr incidence covidu-19 byl v IBD kohortě ve srovnání s běžnou českou populací o 27 % vyšší. Dynamika vývoje počtu pozitivních případů covidu-19 v IBD kohortě byla identická se situací v celé ČR. Vyšší poměr rizika infekce byl prokázán u nemocných léčených inhibitory tumor-nekrotizujícího faktoru, nikoli však u pacientů léčených anti-integriny nebo monoklonálními protilátkami proti interleukinům. V IBD kohortě bylo řádně očkováno 85,2 % pacientů, což bylo signifikantně více než proočkovanost celé české populace. Diskuze a závěr: Výskyt covidu-19 u nemocných s těžkým průběhem IBD a dlouhodobou bio­logickou léčbou byl v uplynulých 2 letech vyšší ve srovnání s běžnou českou populací, a to přes vysokou proočkovanost této rizikové skupiny pacientů. Vyšší riziko bylo sdruženo s terapií inhibitory tumor-nekrotizujícího faktoru.

Klíčová slova

idiopatické střevní záněty, Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida, COVID-19, SARS-CoV-2, očkování, biologická terapie

Úvod

Idiopatické střevní záněty (IBD – inflam­matory bowel disease) jsou chronické imunopatologické choroby střev, jejichž hlavními představiteli jsou Crohno­- va nemoc (CN) a ulcerózní kolitida (UC). Nejméně 60 % nemocných s IBD je léčeno imunomodulačními léky – kortikosteroidy, imunosupresivy a/nebo bio­logickými či inovativními léčivy, a to zejména inhibitory cytokinů tumor-ne­krotizujícího faktoru alfa (TNFα), interleukinů (IL) 12 a 23 a integrinů, nebo inhibitory Janusových kináz (JAK). Průvodním jevem IBD a následkem jejich imunointervenční terapie může být atypický, těžký či protrahovaný průběh různých infekčních chorob nebo neuspokojivá odpovídavost na očkování. Pro lidstvo zcela nová a neznámá infekce virem SARS-CoV-2 se proto pochopitelně stala výzvou i pro zdravotníky pečující o pacienty s IBD. Po několika letech života s pandemií covidu-19 dnes víme, že pacienti s dia­gnózou IBD obecně nebyli častěji postiženi covidem-19, že průběh infekce SARS-CoV-2 a výsledky její terapie včetně hospitalizací, hospitalizací na jednotkách intenzivní péče a úmrtnosti byly srovnatelné s běžnou populací. Ukázalo se, že mezi rizikové faktory nepříznivých výsledků covidu-19 u pacientů s IBD patří především vyšší věk, komorbidity, užívání systémových kortikosteroidů a aktivita IBD [1]. Dále bylo prokázáno, že očkování proti covidu-19 je u pacientů s IBD účinné a bezpečné, avšak ně­kte­ré imunointervenční terapeutické modality jsou sdruženy s nižší a krátkodobější protilátkovou a celulární odpovědí na očkování [2,3]. Předkládáme retrospektivní studii výskytu covidu-19 u českých pacientů s těžkým průběhem IBD, léčených dlouhodobě bio­logickou a/nebo inovativní terapií. Jejím primárním cílem bylo popsání 2letého vývoje počtu prokázaných případů covidu-19 v této zranitelné skupině vážně chronicky nemocných osob s narušenou obranyschopností. Druhotnými cíli byly analýza možné souvislosti probíhající imunomodulační terapie s morbiditou na infekci covid-19 a analýza průběhu vakcinace v dané specifické kohortě pacientů.

Pacienti a metodika

Pacienti

Do studie byli zařazeni pacienti Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty ISCARE a. s. a 1. LF UK dle těchto zařazovacích kritérií:

• potvrzená dia­gnóza IBD;
• věk ≥ 18 let;
• bio­logická nebo inovativní terapie IBD (inhibitor TNF, anti-IL12/23, anti-integrin, anti-JAK) byla zahájena nejpozději v lednu 2020 a beze změny bio­logika (účinné látky) pokračovala nejméně do dubna 2022. Nebyl brán ohled na případnou intenzifikaci či deeskalaci bio­logické terapie ve sledovaném období, kritériem bylo pouze setrvání při dané léčebné modalitě.

Vyřazovací kritéria byla následující:

• systémová kortikoterapie v dávce > 20 mg prednisonu denně probíhající > 14 dní kdykoliv v období od ledna 2020 do dubna 2022;
• chirurgický zákrok související s dia­gnózou IBD v období leden 2020–duben 2022;
• změna bio­logické terapie IBD v období leden 2020–duben 2022 z jakéhokoli důvodu.

Studie byla schválena Etickou komisí Klinického centra ISCARE a. s. (číslo protokolu 2021/IIIa).

Metodika

U všech zařazených IBD pacientů (dále v textu „IBD kohorta“) byly z lékařské dokumentace a z dostupných databází zaznamenány tyto údaje:

• podávané bio­logické léčivo v období leden 2020–duben 2022;
• záznam o pozitivním výsledku PCR testu na průkaz viru SARS-CoV-2 v nazofaryngeálním stěru kdykoli v období leden 2020–duben 2022, vč. údaje o měsíci a roku pozitivního nálezu;
• záznam o proběhlém očkování proti viru SARS-CoV-2.

Hlavním zdrojem dat o epidemii covidu-19 a o výskytu nemoci způsobené virem SARS-CoV-2 byla databáze ISIN (Informační systém infekčních nemocí) Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky (ÚZIS ČR, www.uzis.cz). Data týkající se covidu-19 v celé České republice byla čerpána z online databází Ministerstva zdravotnictví České republiky (MZČR), které shromažďují informace z ÚZIS, Státního zdravotnického ústavu (SZÚ) a krajských hygienických stanic [4]. Ně­kte­rá demografická data byla čerpána z databází COVerAGE-DB [5] a World Population Prospects 2019 [6].

Statistická analýza

Data byla zpracována a analyzována s pomocí softwaru EpiInfoTM 7 (CDC, 2021) a STATISTICA V.13 (TIBCO Software Inc., 2018).

Základní definice sledovaných a kalkulovaných parametrů jsou tyto:

• potvrzený případ covidu-19 – jedinec s přítomností nukleových kyselin viru SARS-CoV-2 v nazofaryngeálním stěru zjištěnou metodou polymerázové řetězové reakce (PCR), a to bez ohledu na to, zda jsou, či nejsou přítomny klinické příznaky tohoto onemocnění [7];
• počet nově zjištěných případů (incidence, number of incident cases) – počet zjištěných onemocnění covid-19 za sledované období ve studované populaci;
• hrubá incidence (CI – crude incidence) – podíl počtu zjištěných případů onemocnění covid-19 ve sledované kohortě v daném období a počtu osob v dané kohortě;
• míra hrubé incidence (CIR – crude incidence rate) – podíl kumulativního počtu potvrzených případů k celkovému počtu obyvatel. Ukazatel je vztažen na 100 000 obyvatel a charakterizuje intenzitu daného onemocnění;
• standardizovaný poměr incidence (SIR – standardized incidence ratio) – podíl pozorovaného počtu případů covidu-19 ve sledované IBD kohortě a počtu případů v celé české (tedy referenční) populaci. Informuje o tom, zda je výskyt covidu-19 ve sledované IBD kohortě vyšší nebo nižší, než se očekávalo s ohledem na výskyt nemoci v celé české populaci;
• poměr šancí (OR – odds ratio) – poměr odhadovaných šancí výskytu covidu-19 v IBD kohortě či v jejich podskupinách a v celé české (referenční) populaci.

Výsledek byl považován za významný, pokud byla hodnota p ≤ 0,05.

Výsledky

Do studie bylo zařazeno 1 177 pacientů Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty ISCARE a 1. LF UK, kteří splnili vstupní kritéria („IBD kohorta“). Šlo o 594 (50,5 %) žen a 583 (49,5 %) mužů s mediánem věku 41,5 let. Crohnovou nemocí trpělo 941 (79,9 %) a ulcerózní kolitidou 236 (20,1 %) nemocných. Z 1 177 jedinců z IBD kohorty podstoupila naprostá většina očkování proti nemoci covid-19: dokončené očkování bylo vykázáno u 1 003 pacientů (85,2 %) a podání booster dávky u 289 (28,8 %) z nich. Celkem 612 (61 %) pacientů bylo očkováno v Klinickém centru ISCARE, další pacienti byli vakcinováni registrujícími praktickými lékaři nebo jinými očkovacími centry. Očkování pacientů s dia­gnózou IBD bylo v ČR možné přibližně od dubna 2021, malá část jedinců z IBD kohorty (26/1 003; 2,6 %) byla vakcinována dříve, protože splňovala jiná prioritizační kritéria.

Vývoj potvrzených případů covidu-19 ve sledované IBD kohortě v období únor 2020–duben 2022 uvádí graf 1. Do června 2020 nebyl ve sledované IBD kohortě ani jeden případ prokázané infekce covid-19. První jednotlivci s prokázanou infekcí se začali objevovat až v létě 2020. Na přelomu září a října 2020 přišel první nárůst zaznamenaných případů, který vyvrcholil počátkem roku 2021. Po přechodném uklidnění situace v letních měsících roku 2021 vidíme od podzimu 2021 až do konce jara 2022 extrémní nárůst počtů nově zjištěných případů covidu-19, ačkoli jde již o měsíce s probíhajícím, dokončeným či dokonce posilovacím očkováním. Uvedená křivka počtu nově zjištěných případů nicméně prakticky kopíruje celostátní vývojový trend [8].

Hrubá incidence covidu-19 byla hodnocena zvlášť u pacientů očkovaných nejméně jednou dávkou vakcíny a zvlášť u pacientů neočkovaných (ať už onemocněli dříve, než bylo očkování dostupné, nebo z jakéhokoli důvodu očkování nepodstoupili). Z grafu 2 je patrné, že covid-19 prodělala více než třetina očkovaných IBD pacientů, avšak prakticky všichni neočkovaní jedinci. Ve sledované očkované IBD kohortě je 39% výskyt potvrzených případů covidu-19 srovnatelný s 36,8% hrubou incidencí nemoci v celé české populaci.

Výpočet standardizovaného poměru incidencí (SIR) covidu-19 v populaci pacientů s IBD léčených bio­logickou terapií uvádí tab. 1. Vyplývá z ní, že skutečný počet případů ve sledované IBD kohortě se liší od počtu případů ve standardu (kde standardem je počet případů v populaci celé České republiky). Pro vyšší nežli očekávaný počet případů nemoci svědčí též kalkulovaný interval spolehlivosti.

Dalším analyzovaným parametrem byla možná souvislost probíhající imunointervenční terapie IBD s výskytem covidu-19. Data uvádí tab. 2 a vyplývá z nich, že terapie inhibitory TNFα infliximabem a adalimumabem je sdružena s vyšším rizikem onemocnění covidem-19, přičemž toto riziko je dále zvyšováno konkomitantní terapií imunomodulátorem. Třetí inhibitor TNFα golimumab je v našem souboru zastoupen jen málo, rovněž tak počet pacientů léčených tofacitinibem byl nízký. Pro vedolizumab a ustekinumab se OR blíží hodnotě 1, test tedy neprokázal vyšší poměr rizika na pozitivní PCR test na covid-19.

Diskuze

Základním zdrojem dat pro sledování populačních charakteristik a zdravotních dopadů pandemie covidu-19 v ČR je databáze ISIN, jejíž údaje jsme pro účely této studie propojili s daty o pacientech s dia­gnózou IBD, léčených bio­logickou léčbou v IBD centru ISCARE. Prokázali jsme, že výskyt covidu-19 byl v letech 2020–2022 u očkovaných IBD pacientů obdobný jako v běžné české populaci, avšak standardizovaný poměr incidence (SIR) covidu-19 je v této rizikové populaci o 27 % vyšší. Tato skutečnost je srovnatelná s daty o IBD pacientech z Belgie (SIR 1,26), Francie (SIR 1,44) nebo Maďarska (SIR 2,33), publikovaná v prospektivní evropské kohortové studii I-CARE [11]. Souhrnná data pracovní skupiny I-CARE analyzující více než 5 000 pacientů z 15 evropských IBD center jsou ale příznivější – dle této práce jsou i úspěšnější země, kde žádné navýšení SIR pozorováno nebylo (Dánsko s hodnotou SIR 0,81 nebo Portugalsko s hodnotou 0,62). Je skutečností, že celková bilance České republiky v boji s nemocí covid-19 byla v jistém období (přelom let 2020–2021) jednou z nejhorších na světě. Je možné, že i naše data ve sledované IBD kohortě jsou tímto faktem ovlivněna. Je však nezbytné zdůraznit, že multicentrická studie I-CARE pracovala s údaji získanými do ledna 2021 včetně, aktuální čísla budou jistě odlišná, protože až po lednu 2021 začalo v Evropě očkování. Dále je nejspíše důležitá i skutečnost, že vývoj epidemie covidu-19 dosud probíhal ve vlnách daných velkou proměnlivostí virulence variant viru SARS-CoV-2. Původní wuchanská varianta viru byla příčinou nemoci covid-19 od počátku roku 2020 do roku 2021 [12]. V prvním čtvrtletí roku 2021 byla vystřídána takzvanou britskou (B1.1.7, alfa) variantou [13], která byla charakterizována vyšší nakažlivostí a byla sdružena s vyšším rizikem těžkého průběhu nemoci [14]. Přes již probíhající očkování byla druhá polovina roku 2021 charakterizována nástupem tzv. indické (B1.617.2, delta) virové varianty [15], která kromě dalšího navýšení nakažlivosti významně odolávala imunitě navozené vakcinací. Přelom let 2021 a 2022 se nesl ve znamení dominance jihoafrické (B1.1.529, omikron) virové varianty vykazující enormně vysokou nakažlivost, avšak nižší riziko těžkého průběhu onemocnění, rovněž tak i velmi vysokou míru infekcí u osob po dokončené vakcinaci a rostoucí četnost opakovaných infekcí [16]. Koncem jara a počátkem léta 2022 se celosvětově začala navyšovat prevalence variant BA.4, BA.5 a BA.2.75. Všechny tři posledně zmíněné varianty nesou charakteristickou mutaci v lokusu S: L452, o níž se předpokládá, že je podstatou jejich velmi vysoké nakažlivosti [17].

Naše data potvrzují identickou dynamiku incidence covidu-19 ve sledované IBD kohortě a ve standardní české populaci. Rádi bychom zdůraznili, že proočkovanost sledované IBD kohorty (85,2 %) je významně vyšší než český celostátní průměr, který v době analýzy prezentovaných dat mírně převyšoval 65 %. Z uvedeného nelze explicitně vyvodit, že bez vakcinace by v IBD kohortě byla situace s nemocností covidem horší, avšak takovou teorii úplně odmítnout nelze. Navíc je zajímavou zkušeností, že až dvě třetiny z rizikových chronicky nemocných pacientů pravidelně navštěvujících IBD specialistu preferovaly očkování ve svém IBD centru, tedy tam, kde je ošetřujícímu personálu dobře znám charakter a průběh jejich nemoci a kde lze předpokládat důvěru ve schopnosti řešit případné komplikace.

Vyšší poměr rizika onemocnění covidem-19 byl ve sledované IBD kohortě prokázán u pacientů léčených inhibitory TNFα, a to zejména v kombinaci s konvenčními imunomodulátory. To je v souladu s našimi dřívějšími poznatky ohledně nižší míry sérokonverze a kratší perzistence specifické buněčné imunity po očkování u takto léčených IBD pacientů [2,3].

Za slabé místo této práce lze považovat skutečnost, že byla analyzována pouze data od ledna 2020 do dubna 2022, a tedy že studie postrádá kontinuitu pro další období roku 2022. Vysvětlením jsou změny indikací, vykazování a úhrady odběrů a dia­gnostického PCR a rovněž změny charakteru, nakažlivosti, průběhu a symptomatologie virové varianty omikron a jejich subvariant v uplynulém roce. Řada osob infikovaných virem SARS-CoV-2 v roce 2022 byla nejspíše zcela asymptomatická a o infekci ani nevěděla, u další nemalé skupiny symptomatických pacientů nebyl proveden dia­gnostický PCR test. Dále je potřebné brát v úvahu, že nemoc covid-19 se klasifikuje jako možná (splňující klinická kritéria), pravděpodobná (splňující klinická kritéria a nejméně jedno epidemiologické kritérium) nebo potvrzená (splňující laboratorní kritéria), přičemž při této retrospektivní analýze dat našich pacientů jsme z metodického důvodu brali v potaz pouze potvrzené případy nemoci. Domníváme se však, že tato první práce v českém odborném písemnictví sumarizující data o průběhu covidu-19 u pacientů s těžkým průběhem IBD je užitečným příspěvkem do diskuze o preventivních a terapeutických strategiích spočívajících zejména v přednostní vakcinaci a profylaktickém podávání protivirových léčivých přípravků.

ORCID autorů

K. Černá ORCID 0000-0003-1593-5899,
M. Lukáš ORCID 0000-0002-1463-3840.

Doručeno/Submitted: 6. 8. 2022
Přijato/Accepted: 17. 1. 2023

MUDr. Karin Černá
Klinické a výzkumné centrum
pro střevní záněty
Klinické centrum ISCARE a. s.
a 1. LF UK v Praze
Českomoravská 19
190 00 Praha 9
cernak@iscare.cz

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Literatura

1. Lin S, Lau LH, Chanchlani N et al. Recent advances in clinical practice: management of inflammatory bowel disease during the COVID-19 pandemic. Gut 2022; 71(7): 1426–1439. doi: 10.1136/gutjnl-2021-326784.
2. Cerna K, Duricova D, Hindos M et al. Cellular and humoral immune responses to SARS-CoV-2 vaccination in inflammatory bowel disease patients. J Crohns Colitis 2022; 16(9): 1347–1353. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjac048.
3. Cerna K, Duricova D, Lukas M et al. Anti-SARS-CoV-2 Vaccination and Antibody Response in Patients With Inflammatory Bowel Disease on Immune-modifying Therapy: Prospective Single-Tertiary Study. Inflamm Bowel Dis 2022; 28(10): 1506–1512. doi: 10.1093/ibd/izab 301.
4. Covid portál. 2022 [online]. Dostupné z: https: //koronavirus.mzcr.cz/.
5. Riffe T, Accosta E, the COVerAGE-DB team. Data Resource Profile: COVerAGE-DB: a global demographic database of COVID-19 cases and deaths. Int. J Epidemiol 2021; 50(2): 390–390f. doi: 10.1093/ije/dyab027.
6. United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division. World Population Prospects 2019: Highlights. ST/ESA/SER.A/423. 2019 [online]. Dostupné z: https: //population.un.org/wpp/publications/files/wpp2019_highlights.pdf.
7. World Health Organization. 2022 [online]. WHO/2019-nCoV/Surveillance_Case_Definition/2020.1. Dostupné z: https: //www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Surveillance_Case_Definition-2022.
8. Komenda M, Jarkovský J, Klimeš D et al. Sharing datasets of the COVID-19 epidemic in the Czech Republic. PLoS One 2022; 17(4): e0267397. doi: 10.1371/journal.pone.0267397.
9. World Health Organization. 2022 [online]. Dostupné z: https: //covid19.who.int/re­- gion/euro/country/cz.
10. United Nations World population prospects 2019. 2022 [online]. Dostupné z: https: //population.un.org/wpp/Download/Standard/ Population/.
11. Amiot A, Rahier JF, Baert F et al. I-CARE collaborator group. The impact of COVID-19 on patients with IBD in a prospective European cohort study. J Crohns Colitis 2022; jjac091. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjac091.
12. Zhou F, Yu T, Du R et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 28: 395(10229): 1054–1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
13. Volz E, Mishra S, Chand M et al. Assessing transmissibility of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in England. Nature 2021; 593(7858): 266–269. doi: 10.1038/s41586-021-03470-x.
14. Xia S, Wen Z, Wang L et al. Structure-based evidence for the enhanced transmissibility of the dominant SARS-CoV-2 B.1.1.7 variant (Alpha). Cell Discov 2021; 7(1): 109. doi: 10.1038/s41421-021-00349-z.
15. Liu C, Ginn HM, Dejnirattisai W et al. Reduced neutralization of SARS-CoV-2 B.1.617 by vaccine and convalescent serum. Cell 2021; 184(16): 42204236.e13. doi: 10.1016/j.cell.2021.06.020.
16. Yang H, Liu P, Zhang Y et al. Characteristic analysis of Omicron-included SARS-CoV-2 variants of concern. MedComm 2022; 3(2): e129. doi: 10.1002/mco2.129.
17. Arora P, Kempf A, Nehlmeier I et al. Augmented neutralisation resistance of emerging omicron subvariants BA.2.12.1, BA.4, and BA.5. Lancet Infect Dis 2022; 22(8): 1117–1118. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00422-4.