Gastroenterologie
a hepatologie

Dificlir – fidaxomicin – efektivní varianta léčby infekcí C. difficile u dětí

Kristýna Zárubová¹

+ Pracoviště
¹ Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

Mezi nejčastější původce nozokomiálních infekcí s průjmem u dospělých pacientů patří Clostridioides difficile, stále ještě známější jako Clostridium difficile [1]. V současné době ale narůstá jeho výskyt také mezi dětmi, a to dokonce i mimo skupinu hospitalizovaných pacientů. Víme, že i přes častou kolonizaci se příznaky u dětí v novorozeneckém a kojeneckém věku vyskytují spíše vzácně. Na druhou stranu rizikovou skupinu představují děti starší 2 let, u nichž proběhla antibio­tická terapie [2]. Zvýšené riziko s sebou nese přítomnost ně­kte­rého z chronických onemocnění, např. IBD [3] nebo malignity [4].

C. difficile patří mezi grampozitivní sporulující tyčky a je striktně anaerobní. Spory této bakterie jsou velmi odolné a šíření je poměrně jednoduché. Nejen pomocí kontaminovaných rukou, ale také např. lůžka a dalších věcí, které přijdou s pacientem do kontaktu. K nákaze stačí jen velmi malá infekční dávka, nejčastější branou infekce do organizmu jsou ústa. Kromě prostředí nemocnic a zařízení sociálních služeb se bakterie vyskytuje v půdě [2].

Dia­gnostická kritéria klostridiové kolitidy jsou založena na přítomnosti klinických příznaků v kombinaci s laboratorním průkazem infekce. Typickým příznakem jsou tři a více řídkých nebo vodnatých stolic za den, u dětí lze hodnotit také pomocí obsahu tekuté složky ve stolici (10 ml/kg/den). Laboratorně musí být potvrzena přítomnost C. difficile s genetickou výbavou k produkci toxinu nebo detekce přímo samotného toxinu. Důležité je, že samotná přítomnost C. difficile bez přítomnosti symptomů nesplňuje kritéria pro dia­gnózu [2]. Vzácně lze dia­gnózu stanovit při typickém endoskopickém nálezu [5].

U dospělých je pro léčbu infekcí C. dif­ficile (CDI) v aktualizovaných doporučeních z roku 2021 za nejvhodnější považován fidaxomicin. Vankomycin zůstává jako vhodná náhrada [6]. Tato problematika se rychle vyvíjí i u dětí a letos aktualizovaný český doporučený postup pro léčbu nemocných s kolitidou vyvolanou Clostridioides difficile již také uvádí pro léčbu CDI v dětském věku vyšší preferenci fidaxomicinu a naopak nižší podporu metronidazolu [7].

Fidaxomicin je možné v USA a EU využít k léčbě CDI u dospělých pacientů již od roku 2011.

Fidaxomicin je antibio­tikum patřící do třídy makrocyklických antibakteriálních látek. Fidaxomicin je baktericidní a inhibuje syntézu RNA bakteriální RNA-polymerázou. Bylo prokázáno, že fidaxomicin in vitro inhibuje tvorbu spor bakterií C. difficile [8].

V roce 2018 vyšla americká studie (multicentrická klinická studie – fáze 2a), v níž děti mezi 11 měsíci a 17 lety věku dostávaly 16 mg/kg fidaxomicinu za den (do maximální dávky 200 mg), a to po dobu 10 dnů. Úspěšnost léčby byla hodnocena jako klinická odpověď jak časná, tak později i jako riziko rekurence onemocnění. Kromě toho byly hodnoceny také bezpečnost, přítomnost závažných událostí, laboratorní parametry a vitální funkce pacienta. Studie se zúčastnilo 40 pacientů výše uvedeného věkového rozmezí. Zařazeny byly i děti s komorbiditami (malignity, onemocnění gastrointestinálního traktu, předchozí CDI). Časnou klinickou odpověď mělo 92,1 % pacientů, bez rekurence onemocnění bylo po 28 dnech od léčby 65,8 % pacientů. Obtíže při léčbě sice udaly téměř tři čtvrtiny pacientů, nicméně jako související s léčbou bylo vyhodnoceno pouze 15,8 % [9].

Klinická studie pro 3. fázi od autorů Wolfa et al vyšla v roce 2020. Jednalo se o multicentrickou, randomizovanou studii zaslepenou pro vyšetřujícího – SUNSHINE. Cílem této studie bylo vyhodnotit účinnost a bezpečnost fidaxomicinu u pacientů mladších 18 let. Léčba trvala 10 dní, pacienti byli randomizováni v poměru 2: 1. Podávány byly tablety nebo suspenze fidaxomicinu 2krát denně či tablety nebo suspenze vankomycinu 4krát denně. Jako primární bod pro hodnocení efektu byl zvolen 2. den po ukončení podávání. Jako sekundární bod se hodnotil stav po 30 dnech, tedy riziko rekurence onemocnění. Kromě závažných nežádoucích účinků byla zaznamenávána plazmatická a fekální koncentrace fidaxomicinu a jeho aktivního metabolitu OP-1118. Do studie bylo zařazeno 148 pacientů, z toho 100 pacientů bylo vybráno do skupiny s fidaxomicinem a 48 s vankomycinem, léčbu podstoupilo 142 pacientů. Ve skupině s fidaxomicinem byl medián věku dětí mírně vyšší (60 měsíců) oproti skupině s vankomycinem (48 měsíců). Celkově 30 pacientů bylo ve věku < 2 roky. U většiny pacientů byla infekce potvrzena buď pomocí PCR, nebo přímým průkazem toxinu. Během studie bylo zaznamenáno podobné zastoupení nežádoucích událostí nezávisle na léku nebo věku pacienta. Pouze u dvou pacientů (s odlišnou léčbou) vedly obtíže k přerušení terapie. V prvním bodě hodnocení efektivity léčby bylo v remisi onemocnění 77,6 % pacientů ze skupiny fidaxomicinu a 70,5 % pacientů ze skupiny vankomycinu (s bodovým rozdílem 7,5 %, 95% CI –7,4 až 23,9 %). Do konce studie došlo k rekurenci onemocnění u 11,8 % pacientů ve skupině s fidaxomicinem a u 29 % pacientů ve skupině s vankomycinem (bodový rozdíl –15,8 %, 95% CI –34,5 až 0,5 %). Tento výsledek nebyl statisticky signifikantní [10].

Dificlir má dvě dostupné formy. První formou jsou potahované tablety 200 mg, které jsou vhodné pro dospělé pacienty a děti s hmotností > 12,5 kg. Zde je doporučená denní dávka 1 tableta à 12 hodin po dobu 10 dnů. Velkou výhodou je druhá forma – granule pro přípravu perorální suspenze, kterou je možné podávat dětem od narození. Tato léková forma umožňuje podávání léku dětem vážícím < 12,5 kg s úpravou dávky ve vztahu k jejich hmotnosti. Lze samozřejmě podávat také u výše uvedených pacientů, kteří tabletovou formu netolerují. Obsah fidaxomicinu v granulích Dificlir je 200 mg/5 ml [8].

Závěr

Závěrem lze říci, že fidaxomicin je dětskými pacienty dobře tolerován a efekt léčby je srovnatelný s častěji využívaným vankomycinem, jeho podávání je však spojeno s nižším výskytem rekurencí. To odpovídá výsledkům studií u dospělých. Aktuální doporučení infektologů v současné době i u dětí preferují podávání fidaxomicinu před metronidazolem.

MUDr. Kristýna Zárubová, Ph.D.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole
V Úvalu 84
150 06 Praha 5
zarubova.kristyna@gmail.com

Článek vznikl s podporou společnosti Tillotts Pharma Czech s. r. o.

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Literatura

1. Polage CR, Solnick JV, Cohen SH. Nosocomial diarrhea: evaluation and treatment of causes other than Clostridium difficile. Clin Infect Dis 2012; 55(7): 982–989. doi: 10.1093/cid/cis 551.
2. Noor A, Krilov LR. Clostridium difficile Infection in Children. Pediatr Ann 2018; 47(9): e359–e365. doi: 10.3928/ 19382359-20180803-01.
3. Banaszkiewicz A, Kowalska-Duplaga K, Pytrus T et al. Clostridium difficile infection in newly dia­gnosed pediatric patients with inflammatory bowel disease: prevalence and risk factors. Inflamm Bowel Dis 2012; 18(5): 844–848. doi: 10.1002/ibd.21837.
4. Tai E, Richardson LC, Townsend J et al. Clostridium difficile infection among children with cancer. Pediatr Infect Dis J 201; 30(7): 610–612. doi: 10.1097/INF.0b013e31820970d1.
5. Bagdasarian N, Rao K, Malani PN. Dia­g­nosis and treatment of Clostridium difficile in adults: a systematic review. JAMA 2015; 313(4): 398–408. doi: 10.1001/jama.2014.17103.
6. Johnson S, Lavergne V, Skinner AM et al. Clinical Practice Guideline by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA): 2021 Focused Update Guidelines on Management of Clostridioides difficile Infection in Adults. Clin Infect Dis 2021; 73(5): e1029–e1044. doi: 10.1093/cid/ciab549.
7. Beneš J, Stebel R, Musil V et al. Aktualizovaný doporučený postup pro léčbu nemocných s kolitidou vyvolanou Clostridioides difficile. Doporučený postup Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP. 2022 [online]. Dostupné z: https://www.infektologie.cz/zprava22-39.htm.
8. Dificlir, souhrn údajů o přípravku. 2022 [online]. Dostupné z: https: //www.ema.europa.eu/documents/product-information/dificlir-epar-product-information_cs.pdf.
9. O‘Gorman MA, Michaels MG, Kaplan SL et al. Safety and Pharmacokinetic Study of Fidaxomicin in Children With Clostridium difficile-Associated Diarrhea: A Phase 2a Multicenter Clinical Trial. J Pediatric Infect Dis Soc 2018; 7(3): 210–218. doi: 10.1093/jpids/pix037.
10. Wolf J, Kalocsai K, Fortuny C et al. Safety and Efficacy of Fidaxomicin and Vancomycin in Children and Adolescents with Clostridioides (Clostridium) difficile Infection: A Phase 3, Multicenter, Randomized, Single-blind Clinical Trial (SUNSHINE). Clin Infect Dis 2020; 71(10): 2581–2588. doi: 10.1093/cid/ciz1149.