Changes of expression of selected genes of Wnt pathway in colorectal cancer
Milan Kment1, Jiří Švec1, Peter Ergang Orcid.org , Jana Bryndová Orcid.org , Jiří Pácha Orcid.org , Hana Zemková Orcid.org 2
+ Affiliation
Summary
SUMMARY
Zemková H Jr., Švec J, Ergang P, Bryndová J, Pácha J, Kment M. Changes of expression of selected genes of Wnt pathway in colorectal cancer
Introduction: The tumorigenesis is associated with deregulation of Wnt signaling pathway which is mostly involved in regulation of cell proliferation and differentiation. Mutation or deregulations of expression of the Wnt pathway components are able to inducel diseases including development of carcinoma. In case of the development of neoplastic changes in colon β-catenin is stabilized and accumulated in cytosol without Wnt signaling due to a decreased rate of its degradation. It is translocated to the cell nucleus where it forms a transcriptionally complex and initiates inappropriate transcription of several genes including protooncogenes. The question is, what is the cause of β-catenin accumulation (mutation or deregulation of expression of certain components of Wnt pathway) and whether the deregulation of canonic Wnt/β-catenin signaling is accompanied with changes of noncanonical Wnt signaling pathways could also be involved in tumorigenesis.
The aim of the study: The aim of the study was to compare the expression of selected components of Wnt signaling in specimens of neoplastic tissue and surrounding healthy tissue of patients with colorectal cancer.
Material and methods: Transcript levels of selected genes of Wnt pathway were measured by quantitative PCT in specimens of tissue from patients operated for colorectal cancer.
Results: Neoplastic tissue showed increased up-regulation of transcript genes for Axin 2, DKK1 a NKD1 and down-regulation for sFRP1 transcript. Other selected genes (Axin 1, LRP5, ßTrCP, DKK2, DKK3 a β-katenin) showed no significant changes between neoplastic and normal tissue.
Conclusion: We demonstrated that neoplastic tissue of patients with colorectal cancer, that is commonly associated with canonical Wnt/β-catenin pathway, had increased mRNA expression of 4 components of Wnt signaling which are known to cause inactivation of Wnt/β-catenin pathway. The finding of NKD1 mRNA up-regulation and simultaneous sFRP1 mRNA down-regulation suggests the shift of Wnt response to the noncanonical pathway which might play a role in tumorigenesis. Our data suggest the possibility of using NKD1 mRNA and sFRP1 mRNA as markers of colorectal carcinogenesis.
Key words: Wnt pathway - colorectal cancer.
ÚVOD
Regulace proliferace, diferenciace a životnosti buněk je řízena řadou komplexních regulačních sítí, které se uplatňují nejen během embryogeneze, ale i v dospělosti. Mutace nebo deregulace exprese některých komponent těchto sítí jsou schopny vyvolat změny transkripčních programů, které mohou indukovat vznik řady chorob včetně karcinomu. V případě kolorektálního karcinomu klíčovou roli hraje zejména Wnt signalizační dráha a její deregulace(1). Signalizace touto drahou je iniciována Wnt glykoproteiny, které se vážou na transmembránové receptory označované jako Frizzled (FZD). Z nich je signál přenášen na fosfoprotein Dishevelled (DVL), kde se signál dále zpracovává a podle typu Wnt proteinu (ligandu) a přítomnosti koreceptorů je dále translokován jednou z několika Wnt signálních drah (Wnt/β-kateninová, Wnt/PCP (planar cell polarity a Wnt/Ca++ dráha).
V případě kanonické Wnt/β-kateninové dráhy aktivuje Wnt ligand fosforylaci koreceptorů LRP5 (LDL-related receptor protein) a LRP6 a interakci DVL s FZD receptorem a dalšími proteiny. Interakce proteinu axinu s LRP5, LRP6 a DVL vede k inaktivaci komplexu, který v klidové buňce degraduje β-katenin, čímž dochází k jeho stabilizaci, translokaci do jádra a následně k odblokování represe Wnt-specifických cílových genů, mezi které patří řada onkogenů(2). Oproti tomu v nepřítomnosti Wnt signálu cytoplazmatický β-katenin vytváří komplex s axinem, proteinem APC a kinázami, které β-katenin fosforylují. Fosforylovaný β-katenin je degradován v proteozomu, čímž je udržována nízká hladina β-kateninu. Při tomto procesu dochází k interakci s proteinem βTrCP (β-transducin repeated-containing protein), komponentou E3 ubiquitin ligázy. Vzhledem k tomu, že zhruba 80 % kolorektálních karcinomů vykazuje inaktivaci APC genu, který je spojen s tumor-supresorovou aktivitou(3) a APC protein interaguje přímo s β-kateninem, tato genetická změna vede k aktivaci Wnt signalizace, která je prokazatelná v procesu karcinogeneze střeva(4,5) a byla demonstrována již v časných stadiích kolorektálního tumoru (dysplazie krypt) (6).
V případě nekanonických Wnt drah jsou Wnt ligandy (např. Wnt5A, Wnt5B, Wnt11),
FZD receptory a DVL schopny aktivace signalizačních kaskád nezávisle na
β-kateninu. V případě Wnt/PCL dráhy přenášejí Wnt proteiny prostřednictvím
některých FZD receptorů a ROR koreceptorů signál do buňky, kde dochází nakonec
k aktivaci signálních kaskád Rho/Rac a JNK. Nálezy naznačují, že aberantní
aktivace Wnt/PCP signalizace v nádorech vede k malignějšímu fenotypu, jako je
abnormální polarita tkáně, invazivita a metastázování(7). Významnou roli zde
hraje negativní regulátor Wnt/β-kateninové dráhy NKD1, jehož zvýšená exprese
byla nedávno prokázána při kolorektální tumorigenezi spolu s vyšší hladinou
exprese FZD receptorů uplatňujících se v nekanonických Wnt dráhách(8)
To read this article in full, please register for free on this website. Benefits for subscribers Benefits for logged users