Nepřihlášený uživatel
přihlásit se / registrovat

Gastroenterologie
a hepatologie

Gastroenterology and Hepatology

Čes a Slov Gastroent a Hepatol 2006; 60(4): 169-172.

Whippleova choroba = Whipple's disease

Marcela Buňatová1, Ondřej Daum2, Jana Němcová, Zdeněk Chudáček

+ Pracoviště

SOUHRN

Buňatová M, Daum O, Němcová J, Chudáček Z. Whippleova choroba. Kazuistika

Whippleova choroba je velmi vzácné onemocnění. V naší kazuistice prezentujeme 42letou nemocnou, která přišla se známkami těžké malabsorpce. Vzhledem k laboratorním nálezům jsme zpočátku mysleli na celiakii, avšak po provedení enterobiopsie byla ze vzorku tenkého střeva elektronmikroskopickým vyšetřením a metodou PCR stanovena Tropheryma whipplei. Nemocná byla léčena antibiotiky a došlo k promptnímu ústupu jak klinických, tak laboratorních známek malabsorpčního syndromu.

Klíčová slova: malabsorpční syndrom - Whippleova choroba - PCR - elektronmikroskopické vyšetření - Tropheryma whipplei.

SUMMARY

Buňatová M, Daum O, Němcová J, Chudáček Z. Whipple's disease. Case report

Whipple's disease is extremely rare. We report a case of a 42 years old female who came with symptoms of serious malabsorption. Firstly we suspected coeliakia, but Tropheryma whipplei was identified in enterobiopsy by electronmicroscopic and PCR examinations. Patient was treated with antibiotics and both clinical and malabsorption laboratory markers improvement was reached very quickly.

Key words: malabsorption syndrome - Whipple's disease - PCR - electronmicroscopy - Tropheryma whipplei.

ÚVOD

Malabsorpční syndrom provázený typickými objektivními známkami při fyzikálním vyšetření nemocného a metabolickým rozvratem může mít celou řadu příčin. Mezi vzácné příčiny, zvláště u žen, patří i Whippleova choroba, o níž podáváme zprávu.

KAZUISTIKA

CSGH 4/2006

V roce 2005 byla odeslána do gastroenterologické ambulance naší kliniky a poté hospitalizována 42letá nemocná, údajně od narození oligofrenní, léčená epileptička. Důvodem byly progredující průjmy, výrazný hmotnostní úbytek a těžký metabolický rozvrat zjištěný laboratorními vyšetřeními. Pro podobné obtíže byla vyšetřována již v minulosti, nebyla však zjištěna příčina. V roce 2003 byla pro suspektní nález na levém ovariu a elevaci CA-125 provedena resekce levého ovaria a adheziolýza, histologicky byl na ovariu normální nález.

Nyní při přijetí dominovala při fyzikálním vyšetření kachexie, otoky dolních končetin, zvětšené lymfatické krční a tříselné uzliny a vzedmuté břicho. Nemocná byla podrobena řadě vyšetření. Sonograficky byl zjištěn nevelký ascites a prakticky ve všech vyšetřitelných lokalizacích zvětšené mízní uzliny, jiné patologické změny zjištěny nebyly. CT vyšetření břicha potvrdilo mezenteriální lymfadenopatii, drobný peritoneální výpotek a zesílení stěny jejuna (obr. 1.). Pomýšleli jsme na celiakii pro elevaci protilátek třídy IgG i IgA proti gliadinu. Klasickou enterobiopsií a následným histologickým vyšetřením byly zjištěny četné makrofágy s pěnitou cytoplazmou (obr. 2.) s PAS pozitivním granulárním obsahem (obr. 3.), vysloveno první podezření na Whippleovu nemoc. Pro její potvrzení bylo nutné zopakovat enterobiopsii s odběrem vzorku tenkého střeva do paraformolu pro elektronmikroskopické vyšetření. Poté byla ihned zahájena parenterální léčba širokospektrými antibiotiky, volili jsme Meronem po dobu 10 dnů. Kromě zmíněné antibiotické terapie byla od samého počátku hospitalizace podávána parenterální výživa a substituce iontů. Po ukončení parenterální aplikace antibiotik jsme pokračovali v podávání trimethoprimu/sulfamethoxazolu (co-trimoxazolu) v tabletové formě. Postupně došlo ke zlepšení celkového stavu nemocné a vymizení průjmů. Pacientka byla propuštěna po téměř měsíční hospitalizaci do domácího ošetřování s diagnózou Whippleovy choroby, která byla potvrzena elektronovým mikroskopem (obr. 4.) a metodou PCR.

CSGH 4/2006

Po 6 měsících trvalé léčby co-trimoxazolem je nemocná ve výborném stavu po fyzikální i metabolické stránce. Kontrolním CT vyšetřením břicha byla zjištěna částečná regrese mezenteriální lymfadenopathie (obr. 5.). Laboratorně normalizace všech výživových parametrů, trvá mírná elevace protilátek proti gliadinu třídy IgA, došlo k úplné normalizaci hladiny CA-125 (která byla zvýšená již od prvního vyšetření v roce 2003). Rovněž dochází k úpravě funkce štítné žlázy, nemocná je v péči endokrinologické ambulance naší kliniky. Léčbu co-trimoxazolem plánujeme minimálně dalších 6 měsíců, poté provedeme kontrolní enterobiopsii a znovu stanovení Tropheryma whipplei metodou PCR.

DISKUSE

Whippleova nemoc byla poprvé popsána v roce 1907 G. H. Whippleem. Pro nález tukových kapének v lymfatických uzlinách byla řazena mezi střevní lipomatózy(1,2). Od 60. let dvacátého století je za patognomomický považován nález akumulace PAS pozitivní substance v makrofázích v lamina propria(2). Infekční etiologie byla předpokládána brzy od prvního popisu této choroby, avšak do roku 1952 nebyla popsána úspěšná léčba antibiotiky(3). Empirická léčba antibiotiky se osvědčila a je známa delší dobu. Až v roce 1992 byla identifikována Tropheryma whipplei na základě techniky založené na sekvenaci DNA kódující její 16S ribosomální RNA jako původce choroby.

CSGH 4/2006

Whippleova nemoc je extrémně vzácné onemocnění, postihuje predilekčně bílé muže evropského původu kolem 40 let věku s preexistující genetickou predispozicí, která vede ke kolonizaci T. whipplei celého intestinálního ústrojí, lymforetikulárního systému a CNS. Bakterie může být detekovaná ve slinách a ve stolici(4-9). Předpokládá se vazba mezi Whippleovou nemocí a HLA-B27, ale není pravidlem(9).

Hlavní příznaky Whippleovy choroby jsou artralgie, úbytek hmotnosti, průjmy a bolesti břicha(10). Kloubní potíže mohou předcházet celou řadu let před stanovením diagnózy, může jít o migrující artralgie velkých kloubů, ale i oligoartritidy a polyartritidy. Později se přidružují průjmy a hmotnostní úbytek progredující do wasting syndromu. V konečném stadiu nacházíme demenci a postižení CNS (supranukleární oftalmoplegii a myoklonus). Méně často jsou dalšími symptomy horečky, zimnice, kožní hyperpigmentace a jiné symptomy CNS kromě výše zmíněných (cerebelární ataxie(11), hemiparézy, periferní neuropatie, postižení motorických neuronů(12)). Méně běžné symptomy jsou z postižení srdce - dušnost, perikarditida a abakteriální endokarditida (diagnostikovatelná resekcí chlopenní tkáně(13)), pleuropulmonální postižení a netrombocytopenická purpura(10,14,15), generalizovaná lymfadenopatie, vitaminová karence, sideropenická hypochromní anémie, hypoalbuminémie a relativní lymfopenie.

CSGH 4/2006 CSGH 4/2006

V diferenciální diagnostice je nutno uvažovat o hyperthyreoidismu, onemocnění tkáňového pojiva, zánětlivých střevních onemocněních s postižením kloubů a AIDS.

Diagnóza se stanoví enterobioptickým vyšetřením tenkého střeva(14,16). Základním histologickým nálezem jsou PAS pozitivní makrofágy v lamina propria a vilózní atrofie(2,17). V případě pochybností stanoví diagnózu vlastní průkaz bakterie Tropheryma whipplei elektronovým mikroskopem, kde je charakteristickým nálezem trojvrstevná bakteriální stěna sestávající z vnitřní denzní vrstvy tvořené polysacharidy zodpovědnými za její PAS pozitivitu, prostřední elektrontranslucentní vrstvy a zevní elektrondenzní membrány(18).

Použití metody PCR z intestinální biopsie je prováděno ve specializovaných laboratořích a není nutné k potvrzení diagnózy(19,20). Identifikace mikroorganismu zde využívá izolace DNA z 10µm řezů fixovaných formaldehydem, v parafínu zalité tkáně pomocí DNeasy Tissue Kit (QIAgen, Hilden, Germany). Detekce Tropheryma whipplei byla v tomto případě provedena pomocí seminested PCR amplifikující 229 bp fragment genu kódujícího 16S rRNA, který je považován za vysoce konzervativní a specifický pro Tropheryma whipplei (21). PCR může být použita jako diagnostická metoda z jiných biologických tekutin, tkáně mozku, lymfatických uzlin a jater v případě, že enterobiopsie je neprůkazná(10). Periferní krve lze využít při vyšetření PCR u nemocných s vysokým titrem cirkulujících mikroorganismů po předchozí splenektomii(22).

Dle dostupné literatury je při léčbě na předním místě dvoutýdenní parenterální aplikace ceftriaxonu nebo meropenemu a následovné perorální podávání trimethoprimu/sulfamethoxazolu minimálně po dobu jednoho roku. Tato prolongovaná léčba by měla eradikovat T. whipplei, zabránit relapsu onemocnění a manifestaci příznaků postižení CNS(23). Uvádí se i možnost léčby kombinací trimethoprimu/sulfamethoxazolu (TMP/SMX) s penicillinem a streptomycinem(14,24), ale bylo popsáno několik případů Jarischovy-Herxheimerovy reakce (horečka 39-40 °C, zimnice, bolest hlavy, hypotenze, prudká bolest břicha a na hrudi) do dvou hodin po iniciální intravenózní aplikaci antibiotik, zvláště penicillinu(8). U pacientů alergických na sulfamethoxazol se doporučuje doxycyclin v kombinaci s hydrochloroquinem(25). U alergie na ceftriaxon a PNC se podává TMP/SMX v kombinaci se streptomycinem po dobu dvou týdnů, poté jeden rok pouze TMP/SMX. U pacientů s endokarditidou se doporučuje Penicillin G nebo ceftriaxone následované TMP/SMX po dobu jednoho roku. Klinická odpověď na léčbu bývá promptní během 7 až 21 dnů(14). Hlavním problémem zůstává postižení CNS a relaps infekce, v tomto případě může být přínosem použití rekombinantního lidského interferonu ?(26). V případě relapsu onemocnění by léčba měla spočívat v iniciálním podávání ceftriaxonu ve dvojnásobných dávkách následovaným ročním podáváním doxycyclinu nebo TMT/SMX(27).

Pravidelné provádění endoskopického vyšetření těchto rizikových nemocných a enterobiopsie nejsou nezbytné, mohou být zavádějící, nebo» PAS pozitivní materiál přetrvává ještě dlouho po ústupu klinických projevů nemoci. Větší výpovědní hodnotu má provedení metody PCR. V jedné sérii biopsií tenkého střeva provedených po úspěšné iniciální léčbě nebyl popsán žádný relaps u 5 nemocných PCR-negativních, objevil se však u 12 osob ze 17 pozitivních(20).

ZÁVĚR

Whippleova nemoc je velmi vzácné zánětlivé postižení tenkého střeva s řadou průvodních příznaků charakteristických pro malabsorpci, ale i netypických. V případě stanovení její správné diagnózy, dostatečně účinné a dlouhodobé terapie lze antibiotiky dosáhnout praktické remise onemocnění.

Literatura

1. Whipple GH. A hitherto undescribed disease characterized anatomically by deposits of fat and fatty acids in the intestinal and mesenteric lymphatic tissues. Bull Johns Hopkins Hosp 1907; 18: 382.

2. Black-Schaffer B. The tinctoral demonstration of a glycoprotein in Whipple's disease. Proc Soc Exp Biol Med 1949; 72: 225-227.

3. Paulley J. A case of Whipple's disease (intestinal lipodystrophy). Gastroenterology. 1952; 22: 128-133.

4. Relman DA, Schmidt TM, MacDermott RP,Falkow S. Identification of the uncultured bacillus of Whipple's disease. N Engl J Med 1992; 327: 293-301.

5. Ehrbar HU, Bauerfeind P, Dutly F, Koelz HR, Altwegg M. PCR-positive tests for Tropheryma whipplei in patients without Whipple's disease. Lancet 1999; 353: 2214.

6. Street S, Donoghue HD,Neild GH. Tropheryma whipplei DNA in saliva of healthy people. Lancet 1999; 354: 1178-1179.

7. Zinkernagel AS, Gmur R, Fenner L, et al. Marginal and subgingival plaque - a natural habitat of Tropheryma whipplei? Infection 2003; 31: 86-91.

8. Maibach RC, Dutly F, Altwegg M. Detection of Tropheryma whipplei DNA in feces by PCR using a target capture method. J Clin Microbiol 2002; 40: 2466-2471.

9. Dobbins WO 3rd. Whipple's disease. Springfield: Charles C Taylor 1987-2425.

10. Durand DV, Lecomte C, Cathebras P, Rousset H,Godeau P. Whipple disease. Clinical review of 52 cases. The SNFMI Research Group on Whipple Disease. Societe Nationale Francaise de Medecine Interne. Baltimore (Medicine) 1997; 76: 170-184.

11. Matthews BR, Jones LK, Saad DA, Aksamit AJ, Josephs KA. Cerebellar ataxia and central nervous system whipple disease. Arch Neurol 2005; 62: 618-620.

12. Gerard A, Sarrot-Reynauld F, Liozon E, et al. Neurologic presentation of Whipple disease: report of 12 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2002; 81: 443-457.

13. Lepidi H, Fenollar F, Dumler JS, et al. Cardiac valves in patients with Whipple endocarditis: microbiological, molecular, quantitative histologic, and immunohistochemical studies of 5 patients. J Infect Dis 2004; 190: 935-945.

14. Riemer H, Hainz R, Stain C, et al. Severe pulmonary hypertension reversed by antibiotics in a patient with Whipple's disease. Thorax 1997; 52: 1014-1015.

15. Elkins C, Shuman TA, Pirolo JS. Cardiac Whipple's disease without digestive symptoms. Ann Thorac Surg 1999; 67: 250-251.

16. Louis ED, Lynch T, Kaufmann P, Fahn S, Odel J. Diagnostic guidelines in central nervous system Whipple's disease. Ann Neurol 1996; 40: 561-568.

17. Brouqui P, Raoult D. Endocarditis due to rare and fastidious bacteria. Clin Microbiol Rev 2001; 14: 177-207.

18. Silva MT, Macedo PM, Moura Nunes JF. Ultrastructure of bacilli and the bacillary origin of the macrophagic inclusions in Whipple's disease. J Gen Microbiol 1985; 131: 1001-1013.

19. Dobbins WO, 3rd. The diagnosis of Whipple's disease. N Engl J Med 1995; 332: 390-392.

20. von Herbay A, Ditton HJ,Maiwald M. Diagnostic application of a polymerase chain reaction assay for the Whipple's disease bacterium to intestinal biopsies. Gastroenterology 1996; 110: 1735-1743.

21. Fenollar F, Raoult D. Molecular techniques in Whipple's disease. Expert Rev Mol Diagn 2001; 1: 299-309.

22. Lowsky R, Archer GL, Fyles G, et al. Brief report: diagnosis of Whipple's disease by molecular analysis of peripheral blood. N Engl J Med 1994; 331: 1343-1346.

23. Feurle GE, Marth T. An evaluation of antimicrobial treatment for Whipple's Disease. Tetracycline versus trimethoprim-sulfamethoxazole. Dig Dis Sci 1994; 39: 1642-1648.

24. Fleming JL, Wiesner RH, Shorter RG. Whipple's disease: clinical, biochemical, and histopathologic features and assessment of treatment in 29 patients. Mayo Clin Proc 1988; 63: 539-551.

25. Boulos A, Rolain JM, Raoult D. Antibiotic susceptibility of Tropheryma whipplei in MRC5 cells. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 747-752.

26. Schneider T, Stallmach A, von Herbay A, Marth T, Strober W, Zeitz M. Treatment of refractory Whipple disease with interferon-?. Ann Intern Med 1998; 129: 875-877.

27. Cooper GS, Blades EW, Remler BF, Salata RA, Bennert KW, Jacobs GH. Central nervous system Whipple's disease: relapse during therapy with trimethoprim-sulfamethoxazole and remission with cefixime. Gastroenterology 1994; 106: 782-786.

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Kreditovaný autodidaktický test