Nepřihlášený uživatel
přihlásit se / registrovat

Gastroenterologie
a hepatologie

Gastroenterology and Hepatology

Gastroent Hepatol 2018; 72(5): 426–431. doi:10.14735/amgh2018426.

Odporúčania PS-IBD SGS – optimalizácia biologickej liečby pri strate odpovede po indukcii a počas udržiavacej fázy liečby

Miloš Greguš, Tibor Hlavatý, Anna Krajčovičová, Laura Gombošová, Tomáš Koller, Martin Huorka, Mária Zakuciová, Igor Šturdík, Pracovná skupina pre IBD SGS

Za skupinu členov pracovnej skupiny pre IBD pri SGS: Bátovský M. (Bratislava), Malík J. (Bratislava), Bunganič I. (Prešov),  Čierna I. (Bratislava), Gombošová L. (Košice), Gregušová K. (Nitra), Hlísta M. (Trenčín), Horáková M. (Martin), Janík J. (Martin),  Kadlečková B. (Bratislava), Lietava P. (Martin), Lukáč L. (Bratislava), Tóth J. (Bratislava), Ušák J. (Trnava), Valach B. (Banská Bystrica), Valachová I. (Banská Bystrica), Veseliny E. (Košice), Záň J. (Ružomberok), Zelinková Z. (Bratislava) a autori publikácie.

Úvod

Uvedenie protilátok anti-tumor nekrotizující faktor α (anti-TNFα) do klinickej praxe výrazne ovplyvnilo manažment imunitne mediovaných ochorení, ku ktorým patria i idiopatické črevné zápalové ochorenia (IBD – inflammatory bowel disease) – ulcerózna kolitída (UC – ulcerative colitis) a Crohnova choroba (CD – Crohn disease)).
Hoci súčasne dostupná anti-TNFα liečba (infliximab (IFX), adalimumab (ADA), golimumab, certolizumab pegol) je pozoruhodne efektívna v indukcii remisie a jej udržaní, klinickým problémom zostáva primárne non-responderstvo (10–30 %) a sekundárna strata odpovede. Ročné riziko straty odpovede u pacientov liečených IFX sa odhaduje na 13 % a u pacientov liečených ADA na 24,4 % pacientských rokov [1–3]. Strata odpovede je asociovaná s relapsom ochorenia, zvýšeným počtom hospitalizácií, potrebou chirurgickej intervencie a zníženou kvalitou života.
Nové poznatky o biologickej liečbe a stanovenie hladín liečiva a protilátok umožňujú minimalizovať nežiadúce účinky a maximalizovať benefit anti-TNF liečby a vyhnúť sa jej nevhodnému použitiu. Uvedené poznatky o využití stanovenia hladiny liečiva a protilátok sú integrované do algoritmov TDM (therapeutic drug monitoring), ktoré v klinickej praxi je možné využiť na optimalizáciu anti-TNF liečby [1–3].
Výsledkom uplatnenia odporúčaní v klinickej praxi by malo byť zlepšenie starostlivosti o IBD pacienta a zároveň zabezpečenie racionálneho využitia obmedzených ekonomických zdrojov.

Metodika prípravy odporúčaní

Predkladané odporúčania nadväzujú na predchádzajúce odporúčania publikované v rokoch 2002, 2007 a 2012 [4–6]. Pri ich príprave boli použité medzinárodne akceptované štandardy prijímania konsenzuálnych odporúčaní expertov podľa metodiky Delphi [7,8].
Postup prípravy predkladaných odporúčaní zahŕňal niekoľko krokov. Pracovná skupina pre IBD SGS ustanovila na svojom stretnutí v apríli 2016 komisiu na prípravu odporúčaní. Komisia pripravila štruktúru odporúčaní, proces ich prijímania a rozdelila prípravu jednotlivých oblastí medzi expertov pracovnej skupiny. Experti pripravili zoznam odporúčaní na základe prehľadu medzinárodnej literatúry, svojich znalostí a skúseností. Sila jednotlivých odporúčaní bola ohodnotená na základe úrovne medicínskych dôkazov podľa Oxfordského centra pre Evidence Based Medicine, ktorý je uvedený v tab. 1 [9,10].
Takto spracovaný návrh bol rozposlaný všetkým členom pracovnej skupiny pre IBD na pripomienkovanie. Následne sa stretla pracovná komisia, ktorá zapracovala pripomienky do upraveného návrhu odporúčaní. Takto pripravené odporúčania boli predložené na rokovania Pracovnej skupiny pre IBD, ktoré sa uskutočnili v Modre (27.–28. 10. 2016), v Nitre (7. 4. 2017) a Bardejovských kúpeľoch (7. 9. 2017). O každom z odporúčaní sa na stretnutiach hlasovalo osobitne. Odporúčanie bolo prijaté, ak zaňho hlasovalo minimálne 70 % expertov. Ak nebolo odporúčanie v prvom kole prijaté, pripravilo sa upravené znenie odporúčania v zmysle diskusie a opätovne sa hlasovalo. Odporúčania, ktoré nezískali ani v druhom kole súhlas min. 70 % väčšiny expertov neboli prijaté.

1. Strata odpovede  pri biologickej liečbe

1.1. Definícia straty odpovede a klinického zhoršenia pri biologickej liečbe
 
Odporúčanie
1.1.1. Sekundárna strata odpovede na biologickú liečbu je definovaná znovuobjavením sa symptómov, a/alebo laboratórnej a/alebo endoskopickej zápalovej aktivity u pacientov, ktorých choroba bola doteraz kontrolovaná počas indukčnej a udržiavacej fázy biologickej liečby (EL1).
1.1.2. Stratu odpovede na biologickú liečbu je možné hodnotiť až po dosiahnutí odpovede na indukčnú fázu liečby a po min. jednej dávke udržiavacej liečby (ELl).
 
Odôvodnenie

Súčasne dostupná anti-TNF liečba (IFX, ADA, golimumab, certolizumab pegol) u pacientov s CD i s UC je efektívna v indukcii remisie a jej udržaní. Značným klinickým problémom je strata odpovede na biologickú liečbu (anti-TNF lčbu (anti-TNF liečbu). Vyskytuje sa u 23–46 % pacientov s CD liečených IFX a 7–25 % liečených ADA – hodnotené ukončením liečby. Ročné riziko straty odpovede na anti-TNF liečbu hodnotené potrebou intenzifikácie liečby je 13–24 % [1,2,11–13].
Za stratu odpovede je zodpovedných viacero faktorov. Nutné je však určiť, či ide o skutočnú stratu odpovede na biologickú liečbu (anti-TNF), alebo ide o klinické zhoršenie pri biologickej liečbe (anti-TNF) ešte nezadefinovanej etiológie. Je potrebné vylúčiť nezápalovú príčinu (fibrostenotická striktúra, syndróm dráždivého čreva, karcinóm, amyloidóza, hnačka pri zmene metabolizmu solí žlčových kyselín), resp. zápalovú príčinu ako infekcia, vaskulitída, ischémia, superinfekcia.
Príčinou straty odpovede môže byť tvorba protilátok neutralizujúcich liečivo, alebo ide o stratu odpovede spôsobenú zvýšeným klírens liečiva (zvýšené fekálne straty a proteolytická degradácia [14–16].
 
1.2. Hodnotiace parametre straty  odpovede pri biologickej (anti-TNF) liečbe
Odporúčanie
1.2.1. Pri podozrení na stratu odpovede pri biologickej (anti-TNFα) liečbe je potrebné zhodnotiť laboratórne parametre (CRP – C reaktívny protein), fekálny kalprotektín), endoskopický slizničný nález a pomocné zobrazovacie vyšetrenia ako sú sonografia, magnetická rezonancia (MR) /CT vyšetrenie (EL2).
1.2.2. Pre ďalší liečebný postup je užitočné stanoviť sérovú hladinu anti-TNF liečiva a protilátok proti anti-TNF (EL3).
1.2.3. Klinické hodnotenie straty odpovede pri UC sa odporúča použitím parciálneho Mayo skóre (PMS). Relaps je definovaný zvýšením PMS min. o 3 body oproti hodnote PMS na začiatku udržiavacej fázy liečby (EL4).
1.2.4. Klinické hodnotenie straty odpovede pri CD sa odporúča použitím HBI (Harvey-Bradshaw Index) skóre, kde relaps je definovaný ako vzostup HBI o min. 3 body (EL4).
1.2.5. Endoskopické slizničné hodnotenie je vhodné uskutočniť z dôvodu identifikácie skutočného terapeutického zlyhania pred rozhodnutím o zmene liečby (EL4).
 
Odôvodnenie
Biomarker CRP má vysokú senzitivitu pre ťažkú klinickú a endoskopickú IBD aktivitu, ale má nízku senzitivitu pre ľahkú a stredne ťažkú aktivitu IBD. Hladina CRP > 5 mg/l a fekálny kalprotektín > 300 µg/gr sú asociované s vysokým rizikom relapsu ochorenia [17,18]. Prospektívna observačná štúdia preukázala, že elevované CRP pri hladine IFX ≤ 5,5 mg /l je prediktívne zo straty odpovede na anti-TNF liečbu [17–19]. Fekálny kalprotektín je leukocytárny cytozolový proteín, ktorý je ľahko detekovateľný a merateľný v stolici. Je primárne derivovaný z neutrofilov, jeho koncentrácia je priamo úmerná množstvu neutrofilov v kolonickej a rektálnej sliznici. Zvýšená hodnota odráža intestinálny zápal akejkoľvek príčiny. U pacientov s CD má > 90 % senzitivitu pre predikciu aktivity ochorenia. Nevýhodou je redukovaný význam u pacientov s CD lokalizovanou na tenkom čreve, nedostatočná korelácia s transmurálnym zápalom a absencia cut off [20,21]. Pri UC elevované CRP a fekálny kalprotektín predchádza relapsu ochorenia o 3–6 mesiacov, čo umožňuje identifikovať pacientov s rizikom relapsu [22]. Pri hodnotení endoskopického relapsu UC sa osvedčilo použitie Mayo subskóre, kde relaps je definovaný ako endoskopický nález Mayo endoskopické subskóre 2– alebo 3. Pri hodnotení endoskopického relapsu pri CD identifikácia hlbokých a extenzívnych ulcerácií je prediktorom rapídnej progresie smerujúcej k potrebe chirurgickej intervencie. Ako hodnotiace kritérium je možné použiť SES index [17,23–25].
Rádiodiagnostické zobrazovacie techniky sú nevyhnutné ku kompletnej diagnostike relapsu ochorenia. Metaanalýza preukázala pozitívnu koreláciu v diagnostike murálneho i extramurálneho zápalu hodnotenú ultrasonografía, MR, CT u pacientov s IBD hlavne pri CD [26,27].

2. Terapeutické monitorovanie hladín anti-TNFα a protilátok proti anti-TNFα

Odporúčanie
2.1. Stanoviť hladinu anti-TNFα liečiva je vhodné za účelom optimalizácie biologickej liečby a to pri strate odpovede, pri pretrvávajúcich vysokých hodnotách CRP, fekálneho kalprotektínu resp. pri endoskopickom náleze zápalovej aktivity (EL2).
2.2. Stanoviť hladinu anti-TNFα trough levelu (najnižšia možná hladina dosiahnutá pred podaním ďalšej dávky) je vhodné realizovať i pri pretrvávaní remisie ochorenia v intervale á 6–12 mesiacov (EL 5).
2.3. Stanoviť hladinu protilátok proti anti-TNFα je vhodné uskutočniť za účelom optimalizácie biologickej liečby a to pri nízkej hladine anti-TNFα a/alebo v prípade postinfúznej reakcie (EL4).
 
Odôvodnenie
Dôležitosť stanovenia hladiny anti-TNF liečiva a protilátok proti anti-TNF v optimalizácii liečby je nepopierateľný. Pri interpretácii hodnôt hladín liečiva a prítomnosti protilátok je nutné brať do úvahy čas odberu vzorky krvi, technické limitácie použitej metodiky a samotný klinický stav pacienta. V meraniach hladín anti-TNF liečiva uskutočnených v týždni 14 a/alebo 22 cut-off hodnota varírovala od 3–7,0 µg/ml. Pacienti s TL > 3,0 µg/ml v týždni 14 a/alebo 22 mali až 66 % nižšiu pravdepodobnosť straty odpovede na IFX než pacienti so subterapeutickou hladinou [1,28,29]. Post-hoc analýza klinickej štúdie ACCENT 1 potvrdila, že hladina IFX ≥ 3,5 µg/ml v týždni 14 bola dobrým prediktorom udržania odpovede v týždni 54. V súčasnosti nie je jednoznačne stanovená terapeutická hladina liečiva. Za optimálnu koncentráciu IFX sa považuje hodnota 3,0–7,0 µg/ml, a to v závislosti od použitej metodiky [30–32]. Podľa štúdie Mazora et al hladina ADA (TL) > 5,85 µg/ml je prediktívna pre remisiu so špecificitou 70,6 % a senzitivitou 68,0 % [33]. Roblin et al preukázali, že hladina ADA < 4,9 µg/ml predpovedá absenciu slizničného vyhojenia. Za optimálnu koncentráciu ADA pre predikciu remisie pri CD sa považuje hodnota 4,8–7,1 µg/ml v závislosti od použitej metodiky [19]. Dlhodobá remisia je spojená s vyššími hladinami ADA 10,1 (7,3–26,6 µg/ml) [34]. Ungar et al retrospektívnou analýzou dospeli k záverom, že medián sérových hladín IFX a ADA boli signifikantne vyššie u pacientov so slizničným vyhojením ako u pacientov s aktívnou chorobou (endoskopicky objektivizované). Hladina IFX nad 5 µg/ml a ADA nad 7,2 µg/ml s 85 % špecificitou bola spojená so slizničným vyhojením [35].
Imunogenicita u ADA je v porovnaní s IFX signifikantne nižšia. Tvorba protilátok proti ADA je vyššia u pacientov, ktorí mali pauzu v liečbe. Senzitivita všetkých troch použitých metodík (ELISA, fluid-phase RIA, HMSA) v detekcii liečiva je porovnateľná, ale nie je možné priamo porovnávať hladiny liečiva medzi rôznymi metodikami. Monitorovanie konkrétneho pacienta by malo byť s použitím rovnakej metódy z dôvodu konzistencie výsledkov [2,3,14,18, 23,25,30,36]. Dôležitým faktorom, ktorý ovplyvňuje účinnosť anti-TNF liečby je jeho vlastný potenciál tvoriť protilátky (imunogenicita). Výskyt protilátok proti anti-TNF varíruje medzi jednotlivými štúdiami (9–63,5 %) [1,36]. V práci Vande Casteele et al bola prítomnosť protilátok okolo 23,7 % [37]. Steenholdt et al hlásili, že hladina ATI (antibodies to IFX) meraná RIA >10 U/ml u pacientov s CD predpovedala stratu klinickej odpovede so špecificitou 90 % a senzitivitou 81 % [38]. U pacientov s UC špecificita bola ešte vyššia. Prítomnosť ATI < 3,15 U/ml je asociovaná s remisiou choroby. Incidencia protilátok proti ADA (AAA/anti-ADA-antibiodies) varíruje od 2,6 do 44 % v závislosti od použitých metodík. Ak je koncentrácia protilátok AAA > 3 µg/ml a hladina ADA < 0,5 µg/ml je to vysoko prediktívny faktor relapsu [1,12,19,33,39–41]. Jednotlivé metodiky stanovenia hladín protilátok proti liečivu majú signifikantne rozličnú senzitivitu, preto je snaha definovať metódu „zlatého štandardu“, alebo stanoviť rozličné referenčné hodnoty hladín pri jednotlivých metódach. Využitie stanovenia hladín protilátok v klinickej praxi komplikuje prítomnosť tranzientných protilátok, ktoré pri vyšších hladinách anti-TNF liečiva sú nedetekovateľné z dôvodu vytvorenia komplexov. Zdá sa, že stanovenie hladiny protilátok metódou anti-lambda ELISA je superiórne oproti konvenčnej ELISA. Neutralizujúce protilátky môžu byť detekované dokonca aj u anti-lambda ELISA negatívnych pacientov [42].

3. Optimalizácia biologickej liečby pri nedostatočnej odpovedi

Odporúčanie
3.1. Pri nízkej sérovej hladine anti-TNFα liečiva (IFX, ADA) a pri nízkej alebo nedetekovateľnej hladine protilátok sa odporúča intenzifikovať liečbu tým istým anti-TNFα preparátom (eskalácia liečby) (EL2).
3.2. Pri nízkej sérovej hladine/absencii anti-TNFα liečiva (IFX, ADA) a prítomnosti protilátok proti liečivu sa odporúča zmena na iný anti-TNFα prípravok (EL2).
3.3. Pri dostatočnej sérovej hladine anti-TNFα liečiva (IFX, ADA) a neprítomnosti protilátok proti liečivu sa odporúča zmena na biologikum s iným mechanizmom účinku (EL5).
 
Odôvodnenie
Súčasné poznatky o farmakokinetike a farmakodynamike TNF inhibítorov sú integrované do algoritmov, ktoré v klinickej praxi je možné využiť pri optimalizácii liečby [3,19,43,44]. Pri zmene IFX na ADA po mesiaci od zmeny sa dosahuje odpoveď v intervale 41–68 %. Po roku od zmeny liečby sa dosiahla odpoveď u 19–68 % pacientov. Z klinických štúdií vyplýva, že prítomnosť ATI > 9 µg/ml v čase straty odpovede na biologickou terapiu (BT) je prediktorom zlyhania dávkovej intenzifikácie [14,45]. Pri zmene ADA na IFX je u pacientov s vysokou trough hladinou ADA pred zmenou efekt IFX veľmi nízky (zlyhanie je možné pozorovať až u 90% pacientov, v tomto prípade je vhodnejší switch na inú triedu biologika. Najlepšie výsledky po zmene ADA na IFX sa dosiahli u pacientov s pôvodne nízkou hladinou ADA a prítomnými ATI. Správny manažment pre reindukciu anti-TNF po predošlom ukončení terapie nie je známy. Zo štúdie STORI a z dánskej kohorty vyplýva, že ak anti-TNF liečba bola ukončená po dosiahnutí remisie, až > 90% pacientov dosiahlo odpoveď. Ak BT liečba bola ukončená z dôvodu straty odpovede, pravdepodobnosť, že sa dosiahne odpoveď po „drug holiday“ bola 60–75 % [14].

4. Stratégia intenzifikácia biologickej terapie v udržiavacej fáze liečby

Odporúčanie
4.1. Pri liečbe IFX možno skrátiť interval podávania na á 4–6 týždňov v dávke 5–10 mg/kg (EL1) alebo navýšiť dávku na 10 mg/kg v štandardnom intervale.
4.2. Pri liečbe ADA možno skrátiť interval podávania na á 1 týždeň v dávke 40–80 mg (EL1).
4.3. Pri liečbe vedolizumabom v dávke 300 mg i. v. možno skrátiť interval podávania na 300 mg á 4 týždne (EL1).
4.4. Pri liečbe ustekinumabom pri intervale podávania á 12 týždňov možno skrátiť interval podávania na á 8 alebo á 4 týždne (EL3).
 
Odôvodnenie
Pred intenzifikáciou anti-TNF liečby je vhodné zvoliť vyčkávaciu stratégiu 2–3 týždne s ponechaním anti-TNF liečby v identickom režime v prípade, ak symptómy zhoršenia sú ľahkého až stredne ťažkého stupňa závažnosti a nie sú prítomné alarmujúce laboratórne testy. Klinické štúdie s ADA a certolizumabom demonštrovali, že 29 % (ADA) a 72 % (certolizumab) pacientov po 2–3 týždňoch znovu získali odpoveď pri ponechaní pôvodnej liečby (pri rovnakom režime a dávke liečby) [15,37,41].

5. De-eskalácia biologickej liečby pri intenzifikovanom režime

Odporúčanie
5.1. Po opätovnom dosiahnutí odpovede po zmene dávkovacej schémy biologika (intenzifikovaný režim) je možné uvažovať o de-eskalácii dávky (EL2).
 
Odôvodnenie
Po opätovnom dosiahnutí odpovede pri intenzifikovanom režime je možné uvažovať o de-eskalácii dávky. Dôvodom by mala byť snaha znížiť imunosupresiu pacienta s cieľom minimalizovať nežiadúce účinky. Tiež to vedie i k redukcii nákladov na liečbu. Nie je konsenzus o dĺžke trvania intenzifikovaného režimu. Je preto potrebné zvoliť individuálny prístup [46].

6. Ukončenie biologickej liečby

Odporúčanie
6.1. Ukončenie biologickej liečby po dosiahnutí remisie je spojené s vysokou mierou relapsu (EL1).
6.2. Ak sa rozhodne o ukončení biologickej liečby, je nutné identifikovať predpokladané rizikové faktory relapsu, ako sú: vysoké dávky kortikosteroidov v čase stanovenia diagnózy, potreba dávkovej eskalácie biologickej liečby v minulosti, zlyhančby v minulosti, zlyhanie alebo nemožnosť imunosupresívnej liečby, absencia hlbokej remisie (EL5).
6.3. Ukončenie biologickej liečby je nutné vždy konzultovať s pacientom a brať do úvahy jeho preferencie (EL5).
6.4. Po ukončení biologickej liečby sú nutné kontroly zápalových biomarkerov ako prediktorov relapsu: CRP, fekálny kalprotektín v 3–6 mesačnom intervale (EL2).
 
Odôvodnenie
Ukončenie biologickej liečby by malo byť dôkladne premyslené z dôvodu vysokej, až 50% miery relapsu do 2 rokov od jej ukončenia [47].
Dôvodom pre ukončenie BT môže byť skutočnosť, že až 1/3 pacientov po ukončení anti-TNF liečby zostáva v hlbokej remisii [3]. Ak sa rozhodneme o ukončení BT, je nutné identifikovať predpokladané rizikové faktory relapsu, ako sú: vysoké dávky kortikosteroidov v čase stanovenia diagnózy, potreba dávkovej eskalácie biologickej liečby v minulosti, zlyhančby v minulosti, zlyhanie a lebo nemožnosť imunosupresívnej liečby, absencia hlbokej remisie [48–50]. Literárne dáta indikujú, že dosiahnutie slizničného vyhojenia môže zmeniť prirodzený priebeh ochorenia. Endoskopické slizničné vyhojenie poskytuje superiórnu predikciu ďalšieho priebehu ochorenia v porovnaní s neinvazívnymi laboratórnymi vyšetreniami (CRP, fekálny kalprotektín).


Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for bio­­­­medical papers.


Doručeno/Submitted: 14. 9. 2018
Přijato/Accepted: 10. 10. 2018
 
MUDr. Miloš Greguš, PhD.
Gastroenterologické a hepatologické
centrum Nitra
Poliklinika sv. Medarda
Špitálska 13
949 01 Nitra

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Literatura

1. Silva-Ferreira F, Afonso J, Pinto-Lopes P et al. A systematic review on infliximab and adalimumab drug monitoring: levels, clinical outcomes and assays. Inflamm Bowel Dis 2016; 22 (9): 2289–2301. doi: 10.1097/MIB.0000000000000855.
2. Moore C, Corbett G, Moss AC. Systematic review and meta-analysis: serum infliximab levels during maintenance therapy and outcomes in inflammatory bowel disease. J Crohn‘s Colitis 2016; 10 (5): 619–625. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw007.
3. Steenholdt C, Bendtzen K, Brynskov J et al. Optimizing treatment with TNF inhibitors in inflammatory bowel disease by monitoring drug levels and antidrug antibodies. Inflamm Bowel Dis 2016; 22 (8): 1999–2015. doi: 10.1097/MIB.0000000000000772.
4. Bátovský M, Jurgoš Ľ, Bielik J. Racionálna liečba chronických zápalov čreva. Metodický list Ústrednej komisie racionálnej farmakoterapie a liekovej politiky MZ SR 2002; 6 (7): 1–4.
5. Greguš M, Huorka M, Lukáč Ľ. Racionálna liečba chronických nešpecifických zápalov čreva. Metodický list Ústrednej komisie racionálnej farmakoterapie a liekovej politiky MZ SR 2007; 11: (5–6).
6. Kužela L, Zakuciová M. Racionálna liečba chronických nešpecifických zápalov čreva. Metodický list racionálnej farmakoterapie a liekovej politiky MZ SR 2012; 15 (5–7).
7. Brown BB. Delphi Process: A methodology used for the elicitation of opinions of experts. [online]. Dostupné z: https: //www.rand.org/pubs/papers/P3925.html.
8. Calvet X, Panés J, Alfaro N et al. Delphi consensus statement: quality indicators for inflammatory bowel disease comprehensive care units. J Crohns Colitis 2014; 8 (3): 240–251. doi: 10.1016/j.crohns.2013.10.010.
9. OCEBM Levels of Evidence Working Group. Oxford Centre for Evidence-Based Medicine 2011. [online]. Awailable from: https: //www.cebm.net/2016/05/ocebm-levels-of-evidence/.
10. Howick J, Chalmers I, Glasziou P et al. The 2011 Oxford CEBM Levels of Evidence: Introductory Document. Oxford Centre for Evidence-Based Medicine 2011. [online]. Awailable from: http: //www.cebm.net/index.aspx?o=5653.
11. Allez M, Karmiris K, Louis E et al. Report of the ECCO pathogenesis workshop on anti-TNF therapy failures in inflammatory bowel diseases: definitions, frequency and pharmacological aspects. J Crohns Colitis 2010; 4 (4): 355–366. doi: 10.1016/j.crohns.2010.04.004.
12. Billioud V, Sandborn WJ, Peyrin-Biroulet L. Loss of response and need for adalimumab dose intensification in Crohn‘s disease: a systematic review. Am J Gastroenterol 2011; 106 (4): 674–684. doi: 10.1038/ajg.2011.60.
13. Gisbert JP, Panés J. Loss of response and requirement of infliximab dose intensification in Crohn‘s disease: a review. Am J Gastroenterol 2009; 104 (3): 760–767. doi: 10.1038/ajg.2008.88.
14. Ben-Horin S, Chowers Y. Tailoring anti-TNF therapy in IBD: drug levels and disease activity. Nat Rev Gastroentrol Hepatol 2014; 11 (4): 243–255. doi: 10.1038/nrgastro.2013.253.
15. Sandborn WJ, Colombel JF, Schreiber S et al. Dosage adjustment during long-term adalimumab treatment for Crohn‘s disease: clinical efficacy and pharmacoeconomics. Inflamm Bowel Dis 2011; 17 (1): 141–151. doi: 10.1002/ibd.21328.
16. Sorrentino D, Nguyen V, Henderson C et al. Therapeutic drug monitoring and clinical outcomes in immune mediated diseases: the missing link. Inflamm Bowel Dis 2016; 22 (10): 2527–2537. doi: 10.1097/MIB.0000000000000867.
17. Ben-Horin S, Mao R, Chen M. Optimizing biologic treatment in IBD: objective measures, but when, how and how often? BMC Gastroenterology 2015; 15: 178. doi: 10.1186/s12876-015-0408-x.
18. Levesque BG, Greenberg GR, Zou G et al. A prospective cohort study to determine the relationship between serum infliximab concentration and efficacy in patients with luminal Crohn‘s disease. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39 (10): 1126–1135. doi: 10.1111/apt.12733.
19. Roblin X, Marotte H, Rinaudo M et al. Association between pharmacokinetics of adalimumab and mucosal healing in patients with inflammatory bowel diseases. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12 (1): 80–84.e2. doi: 10.1016/j.cgh.2013.07.010.
20. Sipponen T, Savilahti E, Kärkkäinen P et al. Fecal calprotectin, lactoferrin, and endoscopic disease activity in monitoring anti-TNF-alpha therapy for Crohn‘s disease. Inflamm Bowel Dis 2008; 14 (10): 1392–1398. doi: 10.1002/ibd.20490.
21. Sipponen T, Savilahti E, Kolho KL et al.  Crohn‘s disease activity assessed by fecal calprotectin and lactoferrin: correlation with Crohn‘s disease activity index and endoscopic findings. Inflamm Bowel Dis 2008; 14 (1): 40–46. doi: 10.1002/ibd.20312.
22. De Vos M, Louis EJ, Jahnsen J et al. Consecutive fecal calprotectin measurements to predict relapse in patients with ulcerative colitis receiving infliximab maintenance therapy. Inflamm Bowel Dis 2013; 19 (10): 2111–2117. doi: 10.1097/MIB.0b013e31829b2a37.
23. Kopylov U, Mazor Y, Yavzori M et al. Clinical utility of antihuman lambda chain-based enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) versus double antigen ELISA for the detection of anti-infliximab antibodies. Inflamm Bowel Dis 2012; 18 (9): 1628–1633. doi: 10.1002/ibd.21919.
24. Ungar B, Chowers Y, Yavzori M et al. The temporal evolution of antidrug antibodies in patients with inflammatory bowel disease treated with infliximab. Gut 2014; 63 (8): 1258–1264. doi: 10.1136/gutjnl-2013-305259.
25. Vande Casteele N, Buurman DJ, Sturkenboom MG et al. Detection of infliximab levels and anti-infliximab antibodies: a comparison of three different assays. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36 (8): 765–771. doi: 10.1111/apt.12030.
26. Koh DM, Miao Y, Chinn RJ et al. MR imaging evaluation of the activity of Crohn‘s disease. AJR Am J Roentgenol 2001; 177 (6): 1325–1332. 10.2214/ajr.177.6.1771325
27. Qiu Y, Mao R, Chen BL et al. Systematic review with meta-analysis: magnetic resonance enterography vs. computed tomography enterography for evaluating disease activity in small bowel Crohn‘s disease. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40 (2): 134–146. doi: 10.1111/apt. 12815.
28. Nguyen DL, Flores S, Sassi K et al. Optimizing the use of anti-tumor necrosis factor in the management of patients with Crohn’s disease. Ther Adv Chron Dis 2015; 6 (3): 147–154. doi: 10.1177/2040622315579621.
29. Singh N, Rosenthal CJ, Melmed GY et al. Early infliximab trough levels are associated with persistent remission in pediatric patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2014; 20 (10): 1708–1713. doi: 10.1097/MIB.0000000000000137.
30. Bortlik M, Duricova D, Malickova K et al. Infliximab trough levels may predict sustained response to infliximab in patients with Crohn‘s disease. J Crohn‘s Colitis 2013; 7 (9): 736–743. doi: 10.1016/j.crohns.2012.10.019.
31. Vande Casteele N, Gils A, Ballet V et al. Randomised controlled trial of drug level versus clinically based dosing of infliximab maintenance therapy in IBD: final results of the TAXIT study. United European Gastroenterol J 2013; 1 (Suppl 1) A1.
32. D‘Haens G, Vermeire S, Lambrecht G et al. Drug-concentration versus symptom-driven dose adaptation of Infliximab in patients with active Crohn‘s disease: a prospective, randomised, multicentre trial (Tailorix). European Crohn´s and Colitis Organisation – ECCO 2016: Vienna. [online]. Awailable from: https: //www.ecco-ibd.eu/publications/congress-abstract-s/abstracts-2016/item/op029-drug-concentration-versus-symptom-driven-dose-adaptation-of-infliximab-in-patients-with-active-crohnix2019is-disease-a-prospective-randomised-multicentre-trial-tailorix.html.
33. Mazor Y, Almog R, Kopylov U et al. Adalimumab drug and antibody levels as predictors of clinical and laboratory response in patients with Crohn‘s disease. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40 (6): 620–628. doi: 10.1111/apt.12869.
34. Bodini G, Giannini EG, Savarino V et al. Adalimumab trough serum levels and anti-adalimumab antibodies in the long-term clinical outcome of patients with Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol 2016; 51 (9): 1081–1086. doi: 10.3109/00365521.2016.1157894.
35. Ungar B, Levy I, Yavne Y et al. Optimizing anti-TNF-α therapy: serum levels of infliximab and adalimumab are associated with mucosal healing in patients with inflammatory bowel  diseases. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14 (4): 550–557.e2. doi: 10.1016/j.cgh.2015.10.025.
36. Garcês S, Demengeot J, Benito-Garcia E. The immunogenicity of anti-TNF therapy in immune-mediated inflammatory diseases: a systematic review of the literature with a meta-analysis. Ann Rheum Dis 2013; 72 (12): 1947–1955. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202220.
37. Vande Casteele N, Khanna R, Levesque BG et al. The relationship between infliximab concentrations, antibodies to infliximab and disease activity in Crohn‘s disease. Gut 2015, 64 (10): 1539–1545. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307883.
38. Steenholdt C, Bendtzen K, Brynskov J et al. Cut-off levels and diagnostic accuracy of infliximab trough levels and anti-infliximab antibodies in Crohn‘s disease. Scan J Gastroenterol 2011; 46 (3): 310–318. doi: 10.3109/00365521.2010.536254.
39. Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P et al. Human anti–tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s disease: the CLASSIC-I Trial. Gastroenterology 2006; 130 (2): 323–333. doi: 10.1053/j.gastro.2005.11.030.
40. Chiu YL, Rubin DT, Vermeire S et al. Serum adalimumab concentration and clinical remission in patients with Crohn‘s disease. Inflamm Bowel Dis 2013; 19 (6): 1112–1122. doi: 10.1097/MIB.0b013e3182813242.
41. Karmiris K, Paintaud G, Noman M et al. Influence of trough serum levels and immunogenicity on long-term outcome of adalimumab therapy in Crohn‘s disease. Gastroenterology 2009; 137 (5): 1628–1640. doi: 10.1053/j.gastro.2009.07.062.
42. Weisshof R, Ungar B, Blatt A et al. Anti-infliximab antibodies with neutralizing capacity in patients with inflammatory bowel disease: distinct clinical implications revealed by a novel assay. Inflamm Bowel Dis 2016; 22 (7): 1655–1661. doi: 10.1097/MIB.0000000000000797.
43. D‘Haens GR, Panaccione R, Higgins PD et al. The London Position Statement of the World Congress of Gastroenterology on Biological Therapy for IBD with the European Crohn‘s and Colitis Organization: when to start, when to stop, which drug to choose, and how to predict response? Am J Gastroenterol 2011; 106 (2): 199–212. doi: 10.1038/ajg.2010.392.
44. Van Assche G, Vermeire S, Rutgeerts P. Management of loss of response to anti-TNF drugs: Change the dose or change the drug? J Crohn‘s Colitis 2008; 2 (4): 348–351. doi: 10.1016/j.crohns.2008.05.011.
45. Ben-Horin S, Chowers Y. Review article: loss of response to anti-TNF treatments in Crohn’s  disease. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33 (9):  987–995. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04612.x.
46. Steenholdt C, Brynskov J, Thomsen OØ et al. Individualised therapy is more cost-effective than dose intensification in patients with Crohn’s disease who lose response to anti-TNF treatment: a randomised, controlled trial. Gut 2014; 63 (6): 919–927. doi: 10.1136/gutjnl-2013-305279.
47. Bortlík M, Ďuricová D, Machková N et al. Discontinuation of anti-tumor necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease patients: a prospective observation. Scand J Gastroenterol 2016; 51 (2): 196–202. doi: 10.3109/00365521.2015.1079924.
48. Papamichael K, Vande Casteele N, Gils A et al. Long-term outcome of patients with  Crohn’s disease who discontinued infliximab therapy upon clinical remission. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13 (6): 1103–1110. doi: 10.1016/j.cgh.2014.11.026.
49. Steenholdt C, Molazahi A, Ainsworth MA et al. Outcome after discontinuation of infliximab in patients with inflammatory bowel disease in clinical remission: an observational Danish single center study. Scand J Gastroenterol 2012; 47 (5): 518–527. doi: 10.3109/00365521.2012.660541.
50. Waugh AW, Garg S, Matic K et al. Maintenance of clinical benefit in Crohn’s disease patients after discontinuation of infliximab: long-term follow-up of a single centre cohort. Aliment Pharm Ther 2010; 32 (9): 1129–1134. doi: 10.1111/j.1365-2036.2010.04446.x.

Kreditovaný autodidaktický test