Nepřihlášený uživatel
přihlásit se / registrovat

Gastroenterologie
a hepatologie

Gastroenterology and Hepatology

Gastroent Hepatol 2020; 74(3): 228–232. doi:10.14735/amgh2020228.

Eozinofilní ezofagitida – současný pohled na dia­gnostiku a léčbu

Ivana Mikoviny Kajzrlíková1, Petr Vítek2,3

+ Pracoviště

Souhrn

Eozinofilní ezofagitida je imunitně podmíněný zánět jícnu. Jedná se o chronické progresivní onemocnění provázené postupnou remodelací jícnu. Dia­gnostika nemoci se opírá o příznaky dysfunkce jícnu, histologický nález > 15 eozinofilů/HPF v bio­p­sii z jícnu a vyloučení dalších příčin hypereozinofilie. Léčebné možnosti zahrnují podání inhibitorů protonové pumpy, topických steroidů a eliminační dietu. Po dosažení remise je doporučována dlouhodobá udržovací léčba. Endoskopicky lze u symptomatických pacientů řešit stenózy jícnu pomocí pneumatické dilatace nebo dle potřeby provést extrakci impaktovaného sousta.

Klíčová slova

inhibitory protonové pumpy, eozinofilní ezofagitida, dieta, progrese nemoci, dilatace, kortikoidy

Definice, epidemiologie, etiologie

Eozinofilní ezofagitida (EoE) je lokální imunitně podmíněný chronický zánět jícnu charakterizovaný klinicky symp­tomy dysfunkce jícnu a histologicky hypereozinofil sliznice jícnu. V současnosti je to nejčastější příčina chronické ezofagitidy po gastroezofaglní refluxní nemoci (GERD) a je to nejčastější příčina dysfagie a váznutí sousta u dětí a mladých dospělých [1]. Kazuistiky pacientů s EoE byly publikovány již v 70. letech 20. století, ale jako samostatná jednotka byla EoE poprvé popsána až v roce 1993 a 1994 [2,3].

Incidence i prevalence EoE mají vzrůstající tendenci. Incidence se momentálně udává 1–20/100 000, průměrně 7/100 000 osob, a prevalence se pohybuje mezi 14 a 49/100 000 osob [4]. Všechny studie zabývající se incidencí EoE potvrzují, že incidence narůstá velmi rychle, ve studch z Evropy je patrné zvýšení incidence od konce 90. let 20. století v rozmezí 6× až ≥ 100×. Nárůst incidence EoE byl daleko vyšší než nárůst bio­ps z jícnu a také zpětná analýza bio­ptických vzorků z jícnu z minulosti neukázala velké počty nedia­gnostikovaných pacientů. Jedná se tedy o rlný nárůst incidence onemocnění, nikoli o vyšší povědomí o této dia­gnóze a větší počet bio­ps z jícnu [4–6].

Podle studie ze Španělska z roku 2018 narůstá výskyt EoE s věkem postupně, vrcholu dosahuje mezi 34. a 45. rokem a pak strmě klesá [7]. Rozdíl mezi vysokým výskytem nemoci v rozvinutých zemích a nízkým výskytem v rozvojových zemích poskytuje prostor pro studium etiologických faktorů, zejména faktorů vlivu prostředí [4].

Etiologie je multifaktorlní, roli hraje genetická predispozice i faktory prostředí, za nejkritičtější období se považují situace v raném dětství jako kojení, způsob vedení porodu, užívání antibio­tik nebo expozice infekcím [8,9]. K dalším možným rizikovým faktorům patří vyšší hygienický standard nebo inverzní asociace s infekcí Helicobacter pylori [10–12].

EoE je chronické progresivní onemocnění, v jehož průběhu dochází k remodelaci jícnu a trvalým změnám. S každým rokem opoždění dia­gnózy se zvyšuje riziko striktury o 9 %. V průběhu nemoci postupně mizí známky akutního zánětu a naopak jsou častější fibrotické změny a striktury [13,14]. Spontánní vymizení jícnové eozinofilie u EoE je vzácné [4]. Vzhledem k tomu, že se jedná o progresivní onemocnění, je klíčová časná dia­gnostika a léčba.

Diagnostika

Dia­gnostika EoE se opírá o tři základní pilíře, kterými jsou symptomy dysfunkce jícnu, histologický nález > 15 eozinofilů/HPF, a to pouze v jícnu, ne v jiných orgánech, a dále je nutno vyloučit ostatní příčiny hypereozinofilie. Pravděpodobnost nemoci dále zvyšuje mužské pohlaví, přítomnost atopie a endoskopické známky EoE [1]. Podle mezinárodního konsenzu z roku 2018 již není součástí dia­nostiky test s inhibitory protonové pumpy (PPI – proton pump inhibitor), který by prokázal inefektivitu PPI [15].

Klinické příznaky nemoci se liší u dětí a u dospělých. U dětí dominuje zvracení, bolest na hrudi a neprospívání, u dospělých se nejčastěji projevuje dysfag a váznutím sousta [16]. Příznaky, zejména dysfagie, se objevují průměrně 4,5 roku před stanovením dia­gnózy [17]. Při podezření na EoE je indikováno gastroskopické vyšetření, kde mohou být přítomny ně­kte­ré endoskopické známky (obr. 1). Endoskopický nález je vhodné popisovat pomocí klasifikace EREFS, která hodnotí přítomnost a tíži otoku, prstenců, exsudátů, rýhování a striktur – edema (0, 1), rings (0, 1, 2, 3), exudates (0, 1, 2), furrows (0, 1), stricture (0,1). Endoskopické známky jsou přítomny u 93 % pacientů s EoE, i když samy o sobě přesně nevypovídají o aktivitě nemoci a efekt léčby nelze hodnotit pouze z endoskopického obrazu bez odběru histologie [18]. I endoskopický nález se liší u dětí a dospělých, u dětí převažují exsudáty, zarudnutí a častější je normální vzhled jícnu, u dospělých dominuje nález prstenců, zúžení a vzhled krepového papíru [16].

K dia­gnostice je klíčový nález 15 a více eozinofilů/HPF (60 eozinofilů/mm²) v jícnové bio­psii ve standardním barvení pomocí hematoxylin-eozinu. Je doporučeno odebírat min. šest bio­ps z různých míst, přičemž nejvýtěžnější jsou bio­psie z distálního jícnu. Biopsie by měly být odebírány z patologických míst, zejména z podélných rýh a exsudátů, kde byla prokázána největší denzita eozinofilů [19].

Nově lze při sledování pacientů s EoE využít i endoluminální funkční zobrazovací sondu EndoFLIP, což je funkční vyšetření měřící distenzibilitu jícnu. Ta je u nemocných s EoE výrazně snížena, koreluje s tíží onemocnění a predikuje váznutí sousta v jícnu [1,20].

Dle studie z USA byly definovány tři subtypy EoE lišící se na histologické, endoskopické i molekulární úrovni. Typ 1je mírný, s normálním vzhledem jícnu, s mírnými histologickými, endoskopickými a molekulárními změnami. Typ 2je zánětlivý, s největší expresí zánětlivých cytokinů a genů reagujících na steroidy. Typ 3 je fibrostenotický, se zúženým jícnem, charakterizovaný pokročilým endoskopickým a histologickým nálezem [17,21].

Diferenciální dia­gnostika

K tomu, abychom mohli stanovit dia­gnózu EoE, je třeba vyloučit další onemocnění spojená s hypereozinofi, nejčastěji jde o GERD a achalázii. K dalším dia­gnózám provázeným hypereozinofil patří eozinofilní gastroenteritida, hypereozinofilní syndrom, Crohnova nemoc, infekce, onemocnění pojiva, autoimunitní onemocnění, vaskulitidy, poléková hypersenzitivita, kožní onemocnění s postižením jícnu, Marfanův syndrom a další.

Diferenclní dia­gnostika EoE a GERD je často svízelná. Je prokázáno, že přibližně 20 % pacientů s GERD nereaguje na léčbu PPI, a naopak až u 50 % pacientů s EoE je léčba PPI efektivní [22]. V doporučeních z roku 2014 se ještě psalo o tzv. PPI-responsive jícnové eozinofilii jako o samostatné jednotce, ale dnes se bere jako jeden z fenotypů EoE s odpovědí na PPI [23,24]. V současné době je přístup k oběma dia­gnózám takový, že EoE a GERD se vzájemně nevylučují, odpověď na PPI můžeme zaznamenat u EoE i GERD. Obě nemoci mohou koexistovat a vzájemně se ovlivňovat. EoE může vést k sekundárnímu refluxu kvůli poruše motility jícnu, a naopak GERD může vést k poruše integrity epitellní barry s následnou hypereozinofil [4].

Léčba

Cílem léčby by mělo být klinické zlepšení pacienta, úprava histologického nálezu a úprava endoskopického nálezu se zabráněním remodelace jícnu. V současné době jsou k dispozici tři různé léčebné modality. Volba léčebného postupu by měla být individlní a zohledňovat preference pacienta. Kontrola efektu by měla následovat po 8–12 týdnech léčby pomocí endoskopie s odběrem bio­ps.

Jedním z možných léků první volby jsou PPI v dávce ekvivalentní 40mg omeprazolu/den. Podle metaanalýzy z roku 2016 zahrnující 619 pacientů bylo dosaženo histologické remise u 50,5 % pacientů a úpravy symptomů u 60,8 % pacientů [22]. Kromě antisekrečního účinku mají PPI i účinek protizánětlivý, a to zejména díky blokádě exprese eotaxinu 3 [25].

Dalším možným lékem první volby jsou lokálně aplikované topické kortikosteroidy, které mají vliv na genovou regulaci v epitellních buňkách jícnu, spouští buněčnou apoptózu a působí proti fibrotizaci jícnu [26]. Topické steroidy jsou léky bezpečné, systémové účinky nebyly u EoE pozorovány, jejich nejčastějším vedlejším účinkem je kandidóza jícnu, která se může objevit u 10 % pacientů a projeví se obvykle zhoršením dysfagie, případně odynofag. Lék je třeba polknout a po užití být přibližně 30 min nalačno. Používá se buď flutikason inhaler (880–1 760 µg denně pro dospělého, udržovací dávka 880 µg denně), nebo budesonid suspenze (2mg denně, udržovací dávka 1mg denně) [27]. Léčbu je doporučeno podávat dlouhodobě, protože po vysazení většina pacientů relabuje. V roce 2019 byla publikována první randomizovaná studie srovnávající flutikason s budesonidem, která prokázala, že oba preparáty mají srovnatelný efekt na úpravu obtíží, endoskopického nálezu a snížení počtu eozinofilů [28]. Recentně byla publikována multicentrická randomizovaná studie, která prokázala účinnost budesonidu ve formě orálně rozpustných tablet [29]. Budesonid je již v této formě v ČR registrován (preparát JORVEZA), zatím však není běžně dostupný a je jej možno pouze individlně dovézt. Alternativně je však možno připravit suspenzi magistraliter (tab. 1) [26]. Systémové kortikosteroidy nejsou pro léčbu EoE doporučovány.

Další léčebnou možností jsou eliminační diety, kterých se popisuje několik druhů podle počtu vysazených potravin. Největší efekt u téměř 80 % pacientů má six food elimination diet (SFED), kdy pacient vynechá mléko, obiloviny obsahující lepek, vejce, luštěniny, ořechy a mořské plody [1,30]. Ukázalo se, že efektivnější je step-up přístup, to znamená začít s vynecháním dvou druhů potravin, už to má efekt u 40 % pacientů, pak postupně přejít na vynechání čtyř druhů a eventlně i šesti druhů potravin. Prokázalo se, že tato strategie šetří množství endoskop o 20 % [31]. Možná je i elementární dieta, při které se pacient vyhne všem potravinovým alergenům. Je popsána také dieta 1-4-8, kdy pacient vynechá nejprve pouze mléko, pak mléko, vejce, pšenici a sóju a při ne­efektivitě omezí k předchozímu i kukuřici, kuřecí, hovězí a vepřové maso, což mělo efekt u 78 % pacientů [32]. Dlouhodobé udržování diety může být v klinické praxi problémem a s nutričním specialistou by měly být konzultovány případné nutriční deficity.

Plošné testování na potravinové alergie u všech pacientů s EoE není dle evropských doporučení efektivní a vynechání zjištěných potravin ve většině případů nevede k úpravě obtíží [1].

U pacientů se symptomatickou stenózou jícnu je vhodná endoskopická léčba pneumatickou dilatací (obr. 2). Dle metaanalýzy z roku 2017 zahrnující 1 820 dilatací u 845 pacientů, z toho 87 pediatrických, je dilatace u EoE bezpečná, s velmi nízkým rizikem perforace. Ve zmiňované metaanalýze byla popsána perforace u 0,38 %, krvácení u 0,05 % a nutnost hospitalizace u 0,67 % pacientů, klinický efekt byl pozorován u 95 % pacientů [33]. Dalším častým endoskopickým výkonem u pacientů s EoE je extrakce impaktovaného sousta, většinou jde o primomanifestaci choroby (obr. 3).

V klinických studch byl prokázán efekt inhibitorů interleukinu 13, interleukinu 4 (dupilumab), interleukinu 5 (mepolizumab, reslizumab), monoklonálních protilátek anti-IgE, antagonistů prostaglandinových D2 receptorů, antihistaminink a kromolynu, montelukastu a lze použít i thiopuriny nebo infliximab [27]. Při neúspěchu zvolené léčebné metody následuje další možná léčebná modalita až do dosažení remise. Při přetrvávání obtíží a přítomnosti stenózy vhodné k dilataci následuje endoskopická léčba. Po dosažení remise by měla následovat dlouhodobá udržovací léčba (obr. 4).

Závěr

EoE je chronické progresivní onemocnění, proto je klíčová včasná dia­gnostika a léčba. Dia­gnostická kritéria zahrnují příznaky dysfunkce jícnu, histologický nález 15 a více eozinofilů/HPF v bio­psii z jícnu a vyloučení dalších příčin hypereozinofilie. Měli bychom odebírat min. šest bio­ps z různých míst jícnu, zejména z patologicky změněné sliznice. K dia­gnostice se již nepoužívá test s PPI; PPI jsou však jednou z léčebných možností spolu s topickými steroidy, dietou a pneumatickou dilatací. Po dosažení remise je doporučována dlouhodobá udržovací léčba.

Doručeno/Submitted: 8. 3. 2020
Přijato/Accepted: 23. 3. 2020
 
MUDr. Ivana Mikoviny Kajzrlíková, Ph.D.
Interní oddělení, Beskydské Gastrocentrum,
Nemocnice ve Frýdku-Místku, p. o.
Elišky Krásnohorské 321
738 01 Frýdek-Místek
kajzrlikova@nemfm.cz

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Literatura

1. Lucendo AJ, Molina-Infante J, Arias Á et al. Guidelines on eosinophilic esophagitis: evidence-based statements and recommendations for dia­gnosis and management in children and adults. United European Gastroenterol J 2017; 5 (3): 335–358. doi: 10.1177/2050640616689525.

2. Attwood SE, Smyrk TC, Demeester TR et al. Esophageal eosinophilia with dysphagia. A distinct clinicopathologic syndrome. Dig Dis Sci 1993; 38 (1): 109–116. doi: 10.1007/BF01296781.

3. Straumann A, Spichtin HP, Bernoulli R et al. Idiopathic eosinophilic esophagitis: a frequently overlooked disease with typical clinical aspects and discrete endoscopic findings. Schweiz Med Wochenschr 1994; 124 (33): 1419–1429.

4. Dellon ES, Hirano I. Epidemiology and natural history of eosinophilic esophagitis. Gastroenterology 2018; 154 (2): 319–332. doi: 10.1053/j.gastro.2017.06.067.

5. Giriens B, Yan P, Safroneeva E et al. Escalating incidence of eosinophilic esophagitis in Canton of Vaud, Switzerland, 1993-2013: a population-based study. Allergy 2015; 70 (12): 1633–1639. doi: 10.1111/all.12733.

6. Whitney-Miller CL, Katzka D, Furth EE. Eosinophilic esophagitis: a retrospective review of esophageal bio­psy specimens from 1992 to 2004 at an adult academic medical center. Am J Clin Pathol 2009; 131 (6): 788–792. doi: 10.1309/AJCPOMPXJFP7EB4P.

7. Molina-Infante J, Gonzalez-Cordero PL, Fer­reira-Nossa HC et al. Rising incidence and prevalence of adult eosinophilic esophagitis in midwestern Spain (2007–2016). United European Gastroenterol J 2018; 6 (1): 29–37. doi: 10.1177/2050640617705913.

8. Jensen ET, Kuhl JT, Martin LJ et al. Early-life environmental exposures interact with genetic susceptibility variants in pediatric patients with eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol 2018; 141 (2): 632–637. doi: 10.1016/j.jaci.2017.07.010.

9. Jensen ET, Dellon ES. Environmental factors and eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol 2018; 142 (1): 32–40. doi: 10.1016/j.jaci.2018.04.015.

10. Okada H, Kuhn C, Feillet H et al. The hygiene hypothesis for autoimmune and allergic dis­eases: an update. Clin Exp Immunol 2010; 160 (1): 1–9. doi: 10.1111/j.1365-2249.2010.04139.x.

11. Elitsur Y, Alrazzak BA, Preston D et al. Does Helicobacter pylori protect against eosinophilic esophagitis in children? Helicobacter 2014; 19 (5): 367–371. doi: 10.1111/hel.12129.

12. Dellon ES, Peery AF, Shaheen NJ et al. Inverse association of esophageal eosinophilia with Helicobacter pylori based on analysis of a US pathology database. Gastroenterology 2011; 141 (5): 1586–1592. doi: 10.1053/j.gastro.2011.06.081.

13. Warners MJ, Oude Nijhuis RA, de Wijkerslooth LR et al. The natural course of eosinophilic esophagitis and long-term consequences of undia­gnosed disease in a large cohort. Am J Gastroenterol 2018; 113 (6): 836–844. doi: 10.1038/s41395-018-0052-5.

14. Schoepfer AM, Safroneeva E, Bussmann C et al. Delay in dia­gnosis of eosinophilic esophagitis increases risk for stricture formation in a time-dependent manner. Gastroenterology 2013; 145 (6): 1230–1236. doi: 10.1053/j.gastro.2013.08.015.

15. Dellon ES, Liacouras CA, Molina-Infante J et al.Updated international consensus dia­gnostic criteria for eosinophilic esophagitis: proceed­ings of the AGREE conference. Gastroenterology 2018; 155 (4): 1022–1033. doi: 10.1053/j.gastro.2018.07.009.

16. Dellon ES, Gibbs WB, Fritchie KJ et al. Clin­ical, endoscopic and histologic findings distinguish eosinophilic esophagitis from gastroesophageal reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7 (12): 1305–1313. doi: 10.1016/j.cgh.2009.08.030.

17. Bonis PA, Gupta SK. Clinical manifestations and dia­gnosis of eosinophilic esophagitis. 2020. [online]. Available from: www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-dia­g­nosis-of-eosinophilic-esophagitis.

18. Hirano I, Moy N, Heckman MG et al. Endoscopic assessment of the oesophageal features of eosinophilic oesophagitis: validation of a novel classification and grading system. Gut 2013; 62 (4): 489–495. doi: 10.1136/gutjnl-2011-301817.

19. Salek J, Clayton F, Vinson L et al. Endoscop­­ic appearance and location dictate dia­gnostic yield of bio­psies in eosinophilic oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41 (12): 1288–1295. doi: 10.1111/apt.13201.

20. Nicodème F, Hirano I, Chen J et al. Esophageal distensibility as a measure of disease severity in patients with eosinophilic esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11 (9): 1101–1107. doi: 10.1016/j.cgh.2013.03.020.

21. Shoda T, Wen T, Aceves SS et al. Eosinophilic oesophagitis endotype classification by molecular, clinical and histopathological analyses: a cross-sectional study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018; 3 (18): 477–488. doi: 10.1016/S2468-1253 (18) 30096-7.

22. Lucendo AJ, Arias Á, Molina-Infante J. Efficacy of proton pump inhibitor drugs for inducing clinical and histologic remission in patients with symptomatic esophageal eosinophilia: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14 (1): 13–22. doi: 10.1016/j.cgh.2015.07.041.

23. Molina-Infante J, Gonzalez-Cordero PL, Lucendo AJ. Proton pump inhibitor – responsive esophageal eosinophilia: still a valid dia­gnosis? Curr Opin Gastroenterol 2017; 33 (4): 285–292. doi: 10.1097/MOG.0000000000000371.

24. Molina-Infante J, Lucendo AJ. Proton pump inhibitor therapy for eosinophilic esophagitis: a paradigm shift. Am J Gastroenterol 2017; 112 (12): 1770–1773. doi: 10.1038/ajg.2017.404.

25. Cheng E, Zhang X, Huo X et al. Omeprazole blocks eotaxin-3 expression by oesophageal squamous cells from patients with eosinophilic oesophagitis and GORD. Gut 2013; 62 (6): 824–832. doi: 10.1136/gutjnl-2012-302250.

26. Menclová A, Hojný M, Dulavová M et al. Nové možnosti léčby eozinofilní ezofagitidy pomocí magistraliter připravovaného léčiva. Prakt lékáren 2016; 12 (1): 26–28. doi: 10.36290/lek.2016.006.

27. Bonis PA, Gupta SK. Treatment of eosinophilic esophagitis. 2019. [online]. Available from: www.uptodate.com/contents/treatment-of-eosinophilic-esophagitis.

28. Dellon ES, Woosley JT, Arrington A et al. Efficacy of budesonide vs fluticasone for initial treatment of eosinophilic esophagitis in a randomized controlled trial. Gastroenterology 2019; 157 (1): 65–73. doi: 10.1053/j.gastro.2019.03.014.

29. Lucendo AJ, Miehlke S, Schlag C et al. Efficacy of budesonide orodispersible tablets as induction therapy for eosinophilic esophagitis in a randomized placebo-controlled trial. Gastroenterology 2019; 157 (1): 74–86. doi: 10.1053/j.gastro.2019.03.025.

30. Arias A, Gonzalez-Cervera J, Tenias JM et al.Efficacy of dietary interventions for inducing histologic remission in patients with eosinophilic esophagitis: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2014; 146 (7): 1639–1648. doi: 10.1053/j.gastro.2014.02.006.

31. Molina-Infante J, Arias A, Alcedo J et al. Step-up empiric elimination diet for pediatric and adult eosinophilic esophagitis: the 2–4–6 study. J Allergy Clin Immunol 2018; 141 (4): 1365–1372. doi: 10.1016/j.jaci.2017.08.038.

32. Zhan T, Ali A, Choi JG et al. Model to determine the optimal dietary elimination strategy for treatment of eosinophilic esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2018; 16 (11): 1730–1737. doi: 10.1016/j.cgh.2018.04.013.

33. Moawad FJ, Molina-Infante J, Lucendo AJ et al.Systematic review with meta-analysis: endo­scop­­ic dilation is highly effective and safe in child­ren and adults with eosinophilic oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2017; 46 (2): 96–105. doi: 10.1111/apt.14123.

Kreditovaný autodidaktický test