Lékové formy perorálního mesalazinu a jejich klinické využití
Marek Lapka1
+ Pracoviště
Souhrn
Mesalazin nebo také kyselina 5-aminosalicylová (5-ASA) je látka používaná k léčbě idiopatických střevních zánětů (IBD – inflammatory bowel disease), které představují ulcerózní kolitida (UC) a Crohnova choroba (CN). Mesalazin je na trhu přítomen v různých lékových formách od čípků, nálevů, potahovaných tablet, tablet s prodlouženým uvolňováním až po formu granulí s prodlouženým uvolňováním. Odlišnost lékových forem přináší flexibilitu použití 5-ASA v praxi a umožňuje jeho distribuci a působení od tenkého střeva až po distálněji lokalizované záněty v trávicí trubici. Text diskutuje problematiku dopadů různých lékových forem na farmakokinetiku látky a jejich možný dopad na benefit léčby.
Klíčová slova
idiopatické střevní záněty, mesalazin, ulcerózní kolitida, farmakokinetika
Úvod
Mesalazin představuje jednu ze základních složek konvenční medikamentózní terapie idiopatických střevních zánětů (IBD). Uplatňuje se především u nemocných s ulcerózní kolitidou (UC), u nichž je fundamentální léčivem k lokálnímu a celkovému podání při mírné až středně těžké aktivitě nemoci. V roce 1977 zjistil Azad Khan, že protizánětlivý efekt salicyl-azo-sulfapyridinu (sulfasalazinu) – do té doby jediného užívaného nesteroidního léčiva v terapii IBD – je zprostředkován 5-aminosalicylovou kyselinou. V 80. letech minulého století byly na trh uvedeny první preparáty s obsahem 5-aminosalicylové kyseliny s pH-dependentním obalem, v polovině 90. let pak nové verze mesalazinu s postupným uvolňováním účinné látky. V první dekádě nového století byla využita multimatrix technologie, která dala vznik tzv. MMX-mesalazinům.
Mechanizmus protizánětlivého účinku mesalazinu
Ačkoli přesný mechanizmus působení 5-ASA není znám, předpokládá se, že působí převážně lokálně na sliznici tlustého střeva. In vitro výzkumy identifikovaly mnoho protizánětlivých a imunosupresivních vlastností 5-ASA, což naznačuje multifaktoriální základ terapeutického účinku. Předpokládá se, že protizánětlivý účinek je zprostředkován skrze inhibici aktivity jaderného faktoru NF-kB [1], inhibici produkce prozánětlivých mediátorů, prostaglandinů a leukotrienů [2], inhibici chemotaxe leukocytů [3] a stimulaci PPAR-y (peroxisome proliferator-activated receptors) [4]. Mesalazin také vykazuje antioxidační vlastnosti, které snižují oxidační stres a podporují hojení poškozené tkáně [5].
Přípravky s obsahem mesalazinu k perorálnímu podávání
Protože se 5-ASA velmi rychle vstřebává ve sliznici tenkého střeva, bylo potřeba vyvinout takové lékové formy, které by zajistily uvolnění účinné látky mesalazinu až v oblasti ileokolické nebo aby zajistily postupné a pomalé uvolňování mesalazinu po celé délce trávicí trubice, a zabránily tak prudkému a bolusovému vstřebání 5-aminosalicylové kyseliny z proximální části gastrointestinálního traktu (GIT).
Na úrovni jedné látky se setkáváme s různými formami perorálně podávaného 5-ASA [6], nicméně žádná léková forma nepřináší optimální variantu pro „dodání“ léčivé látky do tračníku a jeho distální části. Proto je nutné doplňovat perorální léčbu u distálních forem UC také lokální léčbou (formy čípků a klyzmat). Na českém trhu jsou prakticky dostupné tři varianty perorálních přípravků s obsahem 5-ASA, přičemž první varianta je v podobě sulfasalazinu v azovazbě s nosičem, který se odštěpí v tlustém střevě na 5-ASA a sulfapyridin (aktuálně registrovaný je přípravek Salazopyrin EN), a zbývající dvě varianty obsahují pouze 5-ASA:
- přípravky, které uvolňují 5-ASA závisle podle hodnotě pH-luminálního střevního obsahu (např. tablety Asacol a tablety a granule Salofalk);
- přípravky s uvolňováním 5-ASA nezávislým na pH střevního obsahu (např. tablety a granule Pentasa).
Již během 70. let 20. století, kdy byl dominantně využíván sulfasalazin, se začaly vyvíjet gastrorezistentní přípravky s polyakrylátovým obalem umožňující uvolňování účinné látky v závislosti na pH do ilea a céka (Asacol a Salofalk) a později také přípravky s mikrosférickou formou zajišťující prodloužené uvolňování 5-ASA v závislosti pouze na čase od duodena po rektum (Pentasa). Právě druhá formulace obsahuje granule zabalené v mikrokrystalické celulóze, které usnadňují dodávání 5-ASA do tlustého střeva. Vnější obal se rozpouští v duodenu, poté granule nasávají vodu a bobtnají, čímž se zpomalí průchod tlustým střevem a zajistí se prodloužené a trvalé uvolňování 5-ASA v celém tlustém střevě [7,8].
Je nutno připomenout, že moderní formy původních přípravků s vysokým obsahem mesalazinu, jako je např. Asacol 1 600 mg nebo Salofalk granule, mají lepší farmakologické vlastnosti a jsou pro pacienty s UC výhodnější než původní „nízkoobjemové preparáty“ (Asacol tbl 400 mg/Salofalk tbl 500 mg). Při nízkém pH v tračníku zajistí Asacol 1 600 mg uvolnění léčivé látky díky degradaci polysacharidu, který je součástí vnějšího obalu [9]. Klinické výzkumy z posledních několika let potvrdily, že efektivita mesalazinu je vyšší při jednorázovém podání v celé denní dávce. Příčina vyššího protizánětlivého účinku spočívá v lepší farmakokinetice léčiva v podobě bolusového uvolnění účinné látky a také minimalizace non-adherence ze strany pacienta při jednorázovém denním podávání léku.
Analýza čtyř randomizovaných kontrolovaných studií prokázala vyšší efektivitu Salofalk granulí s prodlouženým uvolněním 5-ASA u levostranné a ohraničené formy UC oproti tabletové formě stejného léčiva [10].
Jinou moderní variantou mesalazinu je použití multimatricových systémů (MMX), které zahrnují potažení 5-ASA polyakrylátovou pryskyřicí a její začlenění do hydrofilní a lipofilní matrice. Tato inovativní metoda umožňuje iniciaci uvolnění 5-ASA v distálním ileu a konstantní a homogenní distribuci 5-ASA v průběhu celého tlustého střeva včetně esovité kličky a rekta, kde lze předpokládat vysoké koncentrace účinné látky, a to díky postupné tvorbě gelovité struktury [9]. Nicméně tyto přípravky nejsou aktuálně v České republice k dispozici. Farmakokinetické rozdíly mezi jednotlivými přípravky obsahujícími 5-ASA a dostupnými v České republice shrnuje zjednodušená tab. 1.
Farmakokinetika různých lékových forem mesalazinu
Obecně se přípravky s prodlouženým uvolňováním mesalazinu skládají z molekul 5-ASA uzavřených v enterickém obalu nebo polopropustné membráně, které odolávají rozkladu lékovky v kyselém žaludečním prostředí. U přípravků s prodlouženým uvolňováním závislým na pH střevního obsahu je jako obal lékovky využita pryskyřice na bázi akrylu, která se rozpouští při pH ≥ 7 a umožňuje uvolnění léčiva v rozsahu cca v 10–15 % do terminálního ilea a 85–90 % do tlustého střeva. U přípravků s prodlouženým uvolňováním nezávislým na pH je uvolnění účinné látky zajištěno napříč celým GIT závisle na čase [7,8,11,12].
Urychlený střevní tranzit
Dle výše uvedeného lze usuzovat, že jednotlivé přípravky se od sebe odlišují v místě jejich působení. Hodnocení účinnosti je komplikováno také aktivitou střevního zánětu, který při rozsáhlém postižení vede ke zrychlenému tranzitu střevem, přestože není přesně definována proporce pacientů s průjmovými stolicemi. Studie, které porovnaly predikce místa a rozsah uvolňování 5-ASA po perorálním podání v modelu zrychleného tranzitu střevem, potvrdily podobné farmakokinetické charakteristiky preparátů Asacol a Salofalk. Uvolňování účinné látky z přípravku Pentasa začalo okamžitě při kontaktu se žaludkem a během 30 min se v žaludečním médiu uvolnilo asi 10 % dávky [13,14]. Pozvolné uvolňování přineslo distribuci 5-ASA napříč GIT a až 88 % dávky se uvolnilo v tlustém střevě i při zrychleném postupu střevem [15–17].
Další porovnání třech přípravků s obsahem mesalazinu (Pentasa, Asacol a Salofalk) bylo provedeno u 20 pacientů, z nichž 10 mělo průjem a 10 mělo normální stolici. Podíl přítomné látky byl po sedmidenní terapii ve stolici nejvyšší při léčbě Pentasou, a to u obou skupin. Průjem způsobil snížení podílu 5-ASA během léčby u dvou hodnocených přípravků kromě léku Pentasa. Pravděpodobným odůvodněním bylo odlišné technologické zpracování lékovky těchto léčiv [11,18].
Změněné pH v intraluminálním prostoru střeva
Jako další faktor ovlivňující uvolnění mesalazinu z lékovky je očekávatelná významná změna (snížení) pH v místě těžce probíhajícího zánětu, což může u pH-dependentních přípravků vést ke snížení uvolňování a absorpci léku do sliznice v potřebném místě. Na čase závislé a postupné uvolňování lze tak teoreticky považovat za vhodnější volbu v léčbě střevních zánětů. Přehled z roku 2014 zmiňuje nepředvídatelné uvolňování 5-ASA u pH-dependentních přípravků kvůli změnám pH tlustého střeva způsobeného zánětlivým onemocněním [19]. Tyto závěry byly potvrzeny a de facto vycházejí z i relativně staršího hodnocení [15].
Farmakokinetika a klinický efekt
Pro klinický efekt se ukázalo důležité udržování vysokých intraluminálních koncentrací 5-ASA [20], a jednotlivé perorální přípravky se tak liší pouze způsobem distribuce účinné látky do tlustého střeva [21]. Přestože byly mezi různými aminosalicyláty zjištěny významné rozdíly v uvolňovaných vzorcích a výsledných farmakokinetických parametrech, nebyly ve srovnávacích studiích zjištěny žádné rozdíly v terapeutických účincích [22,23].
Další faktor, u něhož lze očekávat ovlivnění farmakokinetických parametrů, je vliv potravy. Ukazuje se, že některé pH-dependentní formy bývají často interaktivní s jídlem a lze u nich očekávat nižší absorpci do sliznice v dílčích částech střeva. Stejná nepříznivá interakce pH-dependentních forem mesalazinu může být teoreticky v případě silných průjmů a při vyšší aktivitě onemocnění nebo při současném podávání léčiv snižujících produkci kyseliny solné v žaludku a zvyšujících pH v tenkém střevě [24,25].
Výsledky in vitro provedených studií s měřením koncentrací 5-ASA ve sliznici tlustého střeva naznačují, že lékové formy s uvolňováním závislým na pH a lékové formy s konstantním uvolňováním nejsou zcela ekvivalentní a jedna nebo druhá varianta může být prospěšnější pro určité podskupiny pacientů trpících UC. Překvapivě dosud nebyly provedeny prospektivní klinické studie, které by přímo porovnávaly formy uvolňující 5-ASA závislé na pH a na čase s velkými kohortami pacientů s UC, což by umožnilo analýzy specifické pro podskupiny s dostatečnou statistickou silou [26].
Klinické studie s přípravky s prodlouženým uvolňováním (MOTUS/PODIUM)
Na základě příznivého farmakokinetického profilu léčiv s prodlouženým uvolňováním mesalazinu je možné tyto přípravky podávat pouze 1× denně. V krátkodobé klinické studii MOTUS zaměřené na dosažení rychlé remise během 12 týdnů léčby se ukázalo, že dávkování 1× denně 4 g bylo superiorní proti dávkám 2× denně 2 g. Byla také prokázána vyšší klinická účinnost a bezpečnost u 206 pacientů, a to s ohledem na všechny sledované cílové body, tedy podíl pacientů s klinickou a endoskopickou remisí (52,1 vs. 41,8 % pro UC-DAI skóre ≤ 1 a 35,5 vs. 29,2 % pacientů pro UC-DAI skóre = 0) [27]. Ve shodě s předchozí prací byl i ve studii PODIUM, která sledovala dlouhodobé udržení remise, hodnoticí efekt u 362 pacientů s UC – lepší míra remise, tolerance terapie a adherence k léčbě ve skupině s prodlouženým uvolňováním 1× denně 2 g oproti skupině 2× denně 1 g 5-ASA [28]. Obě studie tak podporují preferenci dávkování 1× denně při zvýšené dávce proti častějšímu dávkování během dne s nižší dávkou 5-ASA. Ve shodě jsou i závěry studie hodnotící dávkování přípravku Asacol tbl 1× denně v celkovém množství 3,2 g proti dávkování 2× denně ve sledovaní dosažení klinické a endoskopické remise. Při dávkování 1× denně dosáhlo remise 22,4 % pacientů proti 24,6 % pacientům při dávkování 2× denně [9].
Bezpečnost mesalazinu
Obecně je 5-ASA dobře snášen a je daleko lépe tolerován než sulfasalazin, který postupně „vytlačil“ z klinické praxe. Pouze výjimečně se mohou objevit nežádoucí účinky, jako je kožní exantém, elevace hodnot jaterních testů, zhoršení UC, edematózní pankreatitida či bolesti hlavy. Výhoda postupného uvolňování všech výše uvedených přípravků přináší benefit také z pohledu bezpečnosti. Vyšší plazmatické koncentrace jsou spojeny se zvýšeným rizikem vedlejších účinků [29]. Pokud se objeví mírný vodnatý průjem u pacientů užívajících 5-ASA, obvykle odezní během 4–8 týdnů díky schopnosti tlustého střeva adaptovat se na zvýšenou zátěž tekutinami způsobenou zvýšenou sekrecí. Přibližně u 3 % pacientů užívajících perorální 5-ASA dochází k paradoxnímu zhoršení příznaků kolitidy s průjmem, krvácením, akutní bolestí břicha a v některých případech s horečkou, bolestí hlavy a vyrážkou. Tito pacienti se považují za alergické na 5-ASA a terapie by měla být ukončena. Nefrotoxicita se vyskytuje vzácně, cca 1 případ na 500 léčených pacientů, jedná se o intersticiální nefritidu, která ve většině případů po vysazení terapie mesalazinem vede k normalizaci renálních funkcí [9].
5-ASA s prodlouženým uvolňováním se jeví jako nejbezpečnější varianta léčby v těhotenství, nicméně veškeré přípravky 5-ASA mají obecně nízké riziko pro plod [30]. 5-ASA se u těhotných i kojících běžně používají, a to jak při léčbě příznaků, tak i k udržení remise. Studie, která se zabývala předepisováním léků při IBD v prvním trimestru těhotenství, zjistila, že pravděpodobnost jakékoli velké vrozené anomálie u 551 pacientek exponovaných 5-ASA byla pouze 0,82 (po úpravě věku, socioekonomického stavu a kouření), což neukazuje na zvýšené riziko těchto malformací [31]. 5-ASA je vylučován do mateřského mléka v nízkých koncentracích a kojení při léčbě není limitováno [32].
Závěr
Při volbě preparátu s obsahem mesalazinu je vhodné zvážit farmakokinetiku léčiva tak, aby byla zajištěna optimální distribuce aktivního 5-ASA v potřebných částech GIT [33]. Jak již bylo nastíněno výše, na první pohled neexistuje významný klinický rozdíl a ani jednu alternativu nelze považovat obecně za vhodnější [26,34]. Vzhledem k tomu, že u zánětlivých střevních onemocnění lze u jednotlivých pacientů očekávat odlišné pH, stojí za zvážení preference přípravků s uvolňováním nezávislým na pH.
5-ASA je ověřený a účinný protizánětlivý lék, který se používá k léčbě zánětlivých střevních onemocněním, a to především u nemocných s UC. Snižuje zánět ve sliznici tlustého střeva a konečníku skrze ovlivnění prozánětlivých mediátorů a antioxidačních vlastností, které podporují hojení tkání. 5-ASA je obecně dobře snášen, ale může způsobit mírné nežádoucí účinky, jako je nevolnost, bolest břicha a průjem. Je k dispozici v několika různých lékových formách, jejichž rozdíly v dostupnosti účinné látky lze očekávat na podkladě závažnosti průběhu onemocnění, rychlosti tranzitu, změny pH v tenkém a tlustém střevě. Volba perorálního 5-ASA pro léčbu zánětlivých střevních onemocnění by tak měla vycházet z indikace, lokalizace onemocnění, preferencí pacienta, schopnosti dodržovat předepsaný dávkovací režim, ceny a také dostupnosti léku.
ORCID autora
M. Lapka ORCID 0000-0001-6811-1610.
Doručeno/Submitted: 24. 6. 2023
Přijato/Accepted: 10. 8. 2023
PharmDr. Marek Lapka, Ph.D.
Ústav farmakologie
3. LF UK
Ruská 87
100 00 Praha 10
marek.lapka@lf3.cuni.cz
Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.
Výhody pro předplatitele
Výhody pro přihlášené
Literatura
1. Bantel H, Berg C, Vieth M et al. Mesalazine inhibits activation of transcription factor NF-kappaB in inflamed mucosa of patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2000; 95(12): 3452–3457. doi: 10.1111/j.1572-0241.2000.03360.x.
2. Rousseaux C, Lefebvre B, Dubuquoy L et al. Intestinal antiinflammatory effect of 5-aminosalicylic acid is dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-gamma. J Exp Med 2005; 201(8): 1205–1215. doi: 10.1084/jem.20041948.
3. Schreiner P, Neurath MF, Ng SC et al. Mechanism-Based Treatment Strategies for IBD: Cytokines, Cell Adhesion Molecules, JAK Inhibitors, Gut Flora, and More. Inflamm Intest Dis 2019; 4(3): 79–96. doi: 10.1159/000500721.
4. Annese V, Rogai F, Settesoldi A et al. PPARy in Inflammatory Bowel Disease. PPAR Res 2012; 2012: 620839. doi: 10.1155/2012/620839.
5. Moura M. Antioxidant effect of mesalazine in the experimental colitis model induced by acetic acid. J Coloproctol 2016; 36(3). doi: 10.1016/ j.jcol.2016.03.003.
6. Feagan BG, Macdonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10: CD000544. doi: 10.1002/14651858.CD000544.pub3.
7. Klein S, Stein J, Dressman J. Site-specific delivery of anti-inflammatory drugs in the gastrointestinal tract: an in-vitro release model. J Pharm Pharmacol 2005; 57(6): 709–719. doi: 10.1211/0022357056172.
8. Pentasa sachet, 4g. Státní ústav pro kontrolu léčiv. 2023 [online]. Dostupné z: https: //prehledy.sukl.cz/prehled_leciv.html#/detail-reg/0213250.
9. D‘Haens GR, Sandborn WJ, Zou G et al. Randomised non-inferiority trial: 1600 mg versus 400 mg tablets of mesalazine for the treatment of mild-to-moderate ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2017; 46(3): 292–302. doi: 10.1111/apt.14164.
10. Leifeld L, Pfützer R, Morgenstern J et al. Mesalazine granules are superior to Eudragit-L-coated mesalazine tablets for induction of remission in distal ulcerative colitis – a pooled analysis. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34(9): 1115–1122. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04840.x.
11. Clemett D, Markham A. Prolonged-release mesalazine: a review of its therapeutic potential in ulcerative colitis and Crohn‘s disease. Drugs 2000; 59(4): 929–956. doi: 10.2165/00003495-00059040-00016.
12. Salofalk granule s prodlouženým uvolňováním 1 500 mg. Státní ústav pro kontrolu léčiv. 2023 [online]. Dostupné z: https: //prehledy.sukl.cz/prehled_leciv.html#/detail-reg/0195899.
13. Karkossa F, Klein S. A Biopredictive In Vitro Comparison of Oral Locally Acting Mesalazine Formulations by a Novel Dissolution Model for Assessing Intraluminal Drug Release in Individual Subjects. J Pharm Sci. 2018; 107(6): 1680–1689. doi: 10.1016/j.xphs.2018.02.016.
14. Abinusawa A, Tenjarla S. Release of 5-Aminosalicylic Acid (5-ASA) from Mesalamine Formulations at Various pH Levels. Adv Ther 2015; 32(5): 477–484. doi: 10.1007/s12325-015-0206-4.
15. Christensen LA, Slot O, Sanchez G et al. Release of 5-aminosalicylic acid from Pentasa during normal and accelerated intestinal transit time. Br J Clin Pharmacol. 1987; 23(3): 365–369. doi: 10.1111/j.1365-2125.1987.tb03061.x.
16. Wilding IR. A scintigraphic study to evaluate what happens to PENTASA® and ASACOL® in the human gut. Pract Gastroenterol 1999; 1: 392–397.
17. Wilding IR, Kenyon CJ, Hooper G. Gastrointestinal spread of oral prolonged-release mesalazine microgranules (Pentasa) dosed as either tablets or sachet. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14(2): 163–169. doi: 10.1046/j.1365-2036.2000.00696.x.
18. Rijk MC, van Schaik A, van Tongeren JH. Disposition of mesalazine from mesalazine-delivering drugs in patients with inflammatory bowel disease, with and without diarrhoea. Scand J Gastroenterol 1992; 27(10): 863–868. doi: 10.3109/00365529209000155.
19. Newton A, Kumar N. IBD–Impact of Colonic pH, Onset of Action and other Factors in Modern Therapeutic Approach. Interdiscip J Microinflam 2014; 1(2): 1–7. doi: 10.4172/ijm.1000116.
20. Sinha A, Ball DJ, Connor AL et al. Intestinal performance of two mesalamine formulations in patients with active ulcerative colitis as assessed by gamma scintigraphy. Pract Gastroenterol 2003; 27(10): 56–69.
21. Ordás I, Eckmann L, Talamini M et al. Ulcerative colitis. Lancet 2012; 380(9853): 1606–1619. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60150-0.
22. De Vos M. Clinical Pharmacokinetics of Slow Release Mesalazine. Clin Pharmacokinet 2000; 39(2): 85–97. doi: 0312-5963/00/0008-0085/$20.00/0.
23. Satsangi J, Silverberg MS, Vermeire S et al. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications. Gut 2006; 55(6): 749–753. doi: 10.1136/gut.2005.082909.
24. Texas Health and Human Services. 2021 [online]. Dostupné z: https: //www.hhs.texas.gov/sites/default/files/documents/about-hhs/ communications-events/meetings-events/dur/ july-2021-durb-agenda-item4aa.pdf.
25. Patel D, Bertz R, Ren S et al. A Systematic Review of Gastric Acid-Reducing Agent-Mediated Drug-Drug Interactions with Orally Administered Medications. Clin Pharmacokinet 2020; 59(4): 447–462. doi: 10.1007/s40262-019-00844-3.
26. Deissler H, Krammer H, Gillessen A. pH-dependent vs. constant release of mesalazine in the treatment of ulcerative colitis: Do drug delivery concepts determine therapeutic efficacy? Biomed Rep 2021; 15(5): 96. doi: 10.3892/br.2021.1472.
27. Flourié B, Hagège H, Tucat G et al. Randomised clinical trial: once- vs. twice-daily prolonged-release mesalazine for active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37(8): 767–775. doi: 10.1111/apt.12266.
28. Dignass AU, Bokemeyer B, Adamek H et al. Mesalamine once daily is more effective than twice daily in patients with quiescent ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7(7): 762–769. doi: 10.1016/j.cgh.2009.04.004.
29. Hirayama M, Toda R, Ozaki T et al. Concentration dependence of 5-aminosalicylic acid pharmacological actions in intestinal mucosa after oral administration of a pH-dependent formulation. Mol Pharm 2011; 8(4): 1083–1089. doi: 10.1021/mp200088z.
30. Murray A, Nguyen TM, Parker CE et al. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2020; 8(8): CD000543. doi: 10.1002/14651858.CD000543.pub5.
31. Poturoglu S, Ormeci AC, Duman AE. Treatment of pregnant women with a diagnosis of inflammatory bowel disease. World J Gastroint Pharmacol Ther 2016; 7(4): 490–502. doi: 10.4292/wjgpt.v7.i4.490.
32. Torres J, Chaparro M, Julsgaard M et al. European Crohn‘s and Colitis Guidelines on Sexuality, Fertility, Pregnancy, and Lactation. J Crohns Colitis 2023; 17(1): 1–27. doi: 10.1093/ eccojcc/jjac115.
33. Farup PG, Hinterleitner TA, Lukás M et al. Mesalazine 4 g daily given as prolonged-release granules twice daily and four times daily is at least as effective as prolonged-release tablets four times daily in patients with ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2001; 7(3): 237–242. doi: 10.1097/00054725-200108000-00009.
34. Nagahori M, Kochi S, Hanai H et al. Real life results in using 5-ASA for maintaining mild to moderate UC patients in Japan, a multi-center study, OPTIMUM Study. BMC Gastroenterol 2017; 17(1): 47. doi: 10.1186/s12876-017-06 04-y.