Nepřihlášený uživatel
přihlásit se / registrovat

Gastroenterologie
a hepatologie

Gastroenterology and Hepatology

Gastroent Hepatol 2020; 74(2): 103–110. doi:10.14735/amgh2020103.

Doporučený postup České hepatologické společnosti ČLS JEP pro diagnostiku a léčbu nealkoholové tukové choroby jater

Radan Brůha1, Karel Dvořák2, Tomáš Fejfar3, Václav Šmíd1, Pavel Trunečka4

+ Pracoviště

Nealkoholová tuková choroba jater (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease) zahrnuje spektrum patologických stavů od prosté jaterní steatózy přes nealkoholovou steatohepatitidu (NASH), různý  stupeň fibrózy až po jaterní cirhózu se všemi jejími komplikacemi vč. portální hypertenze a hepatocelulárního karcinomu [1]. NAFLD se dnes považuje za jaterní manifestaci metabolického syndromu.

Definice

Onemocnění NAFLD je definováno přítomností jaterní steatózy (zjištěné zobrazovacími metodami nebo histologicky) a vyloučením jiných příčin sekundární akumulace tuku v játrech, jako jsou nadměrná konzumace alkoholu, užívání určitých léků či vrozené metabolické choroby [2]. U většiny  pacientů souvisí NAFLD s výskytem metabolického syndromu (tab. 1) či jeho jednotlivých komponent (centrální obezita, diabetes mellitus 2. typu (DM2), dyslipidemie a arteriální hypertenze). NAFLD lze rozdělit podle histologického nálezu na prostou steatózu (tukové inkluze ve > 5 % hepatocytů při  histologickém vyšetření) a NASH (kromě steatózy jsou přítomny zánětlivé změny a známky poškození hepatocytů – balonová degenerace hepatocytů – a dále může, ale nemusí být přítomna zánětlivá infiltrace a jaterní fibróza). Ve fázi cirhózy může tuk z hepatocytů postupně mizet (tzv. vyhaslý NASH) a diagnóza je pak postavena na anamnestických údajích a klinických souvislostech.

Epidemiologie

Dnes nejčastějším chronickým jaterním onemocněním ve vyspělých zemích s prevalencí mezi 17 a 46 % v dospělé populaci je NAFLD [3]. Jeho prevalence v evropské populaci se pohybuje okolo 25 %. Předpokládaná incidence NAFLD v západních zemích je 28 na 1 tisíc obyvatel/ rok [4]. Výskyt NAFLD těsně souvisí s výskytem obezity (především viscerálního typu) a DM2. U pacientů s těžkou obezitou se NAFLD vyskytuje ve > 80 % [5], u pacientů s DM2 až v 75 % [6]. Určit přesnou prevalenci NASH je obtížnější, neboť její přesná diagnóza je možná pouze histologicky. Předpokládaná prevalence NASH v evropské populaci je pravděpodobně mezi 1,5 a 6,5 % [7]. Asi jedna čtvrtina pacientů s NASH má v době diagnózy pokročilou fibrózu a 10–15 % má již cirhózu. Cirhóza, dříve označovaná jako  kryptogenní, souvisí z větší části právě s NASH. Cirhóza na podkladě NASH je dnes druhou až třetí nejčastější indikací k transplantaci jater (LTx – liver transplantation). Prevalence ani incidence NAFLD/NASH v ČR není známa, k dispozici jsou dosud jen data z jednoho pracoviště, kde u  nemocných s DM2 byla přítomnost NAFLD popsána u 79 % a přítomnost ultrasonografických známek fibrózy či cirhózy u 13 % pacientů s DM2 [6].

Vývoj NAFLD a vztah k jiným chorobám

Patofyziologický mechanizmus vedoucí ke vzniku NAFLD a k následující progresi do NASH je multifaktoriální. Účastní se ho genetické a epigenetické faktory, faktory zevního prostředí, vysoký kalorický příjem, nevhodné složení stravy a nízká fyzická aktivita. Základním mechanizmem spojujícím metabolický syndrom a NAFLD je nepoměr mezi příjmem a výdejem energie vedoucí k akumulaci tuku nejen v tukové tkáni, ale i v orgánech, které k tomu nejsou určeny (játra, svaly, omentum, pankreas). NAFLD lze považovat za multisystémové onemocnění, které se většinou nevyskytuje samostatně, ale provází další chorobné stavy. Přítomnost NAFLD je nezávislým rizikovým faktorem vzniku DM2 [8]. U jedinců s již přítomným DM2 je NAFLD významným rizikovým faktorem pro hospitalizace i úmrtí z jaterních příčin [9] a pravděpodobně zvyšuje riziko vzniku mimojaterních nádorů – např. neoplazií kolorekta 1,87–3,08× [10]. NASH zvyšuje riziko mortality na jaterní choroby 10× [11], mortality na  kardiovaskulární onemocnění 2,1×, celkové mortality 2,3× [12].

Dostupná data ukazují, že zlepšení jaterní steatózy u pacientů s NAFLD snižuje riziko vzniku DM2 [13]. NAFLD je též spjato se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění [14]. Není však zřejmé, zda  zlepšení jaterní steatózy sníží též následné riziko kardiovaskulárních onemocnění, i když některá data ukazují, že snížení kardiovaskulárního rizika při léčbě statiny je výraznější u těch pacientů, kteří  vstupně měli vyšší jaterní testy, a tím pravděpodobně i NAFLD [15,16].

Prostá jaterní steatóza představuje menší riziko budoucích jaterních komplikací [17]. Riziko pro vznik fibrózy a vývoj do cirhózy je spjato především s přítomností NASH [11]. Vývoj do fáze cirhózy většinou trvá více desetiletí. U pacientů s NASH dojde ke zhoršení fi brózy o 1 stupeň za 7 let, u pacientů s NAFLD bez známek NASH je interval změny fibrózy o 1 stupeň 14 let a delší. Mezi rizikové faktory pro vznik NASH a rychlou progresi fibrózy patří především věk > 50 let, obezita, inzulínová rezistence,  M2, arteriální hypertenze, zvýšená hladina feritinu a především genetické vlivy. Na základě celogenomových asociačních studií bylo detekováno několik kandidátních genů, jejichž určité varianty jsou spjaty s rizikem vzniku NAFLD, NASH, fi brózy a progrese do cirhózy [18], nebo mají naopak protektivní vliv [19]. Z pohledu rizika vývoje NAFLD hraje největší roli gen PNPLA3, jehož varianta rs738409 C>G p.I148M je nejsilnějším genetickým faktorem spjatým s rizikem NAFLD [20]. Dalšími  geny, jejichž určité varianty se mohou podílet na vývoji NAFLD, jsou: TM6SF2 (rs58542926 C>T p.E167K), MBOAT7 (rs641738 C>T) a GCKR (rs1260326 C>T p.446L) [21,22]. Z výsledků  celogenomových asociačních studií také vyplývá, že geneticky podložené riziko vzniku a nepříznivého vývoje NAFLD není stejné pro celou populaci, ale je významně potencováno přítomností obezity [23].  Interakce mezi genetickou dispozicí a přítomností dalších rizikových faktorů, jako je obezita, tak nejspíše hraje zásadní roli ve vývoji NAFLD.

Screening NAFLD v rizikových skupinách

Společný dokument Evropské asociace pro studium jater (EASL), Evropské asociace pro studium diabetu (EASD) a Evropské asociace pro studium obezity (EASO) z roku 2016 [1] obsahuje  doporučení provádět screening NAFLD u pacientů s metabolickými riziky, tj. s DM2 a/ nebo obezitou (obr. 1). Tento postup se však dosud neopírá o data, která by prokazovala nákladovou efektivitu takového přístupu. Tuto skutečnost konstatuje nejnovější doporučený postup Americké asociace pro studium jaterních chorob (AASLD) [2].

Naopak platí, že všichni pacienti s NAFLD (i náhodně zjištěnou) musí být vyšetřeni z pohledu rizika  diabetu, dyslipidemie, arteriální hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění.

V případě screeningu NAFLD v rizikových skupinách by mělo být provedeno ultrazvukové vyšetření jater. Vyšetření jaterních aminotransferáz není v detekci NAFLD postačující. V případě nedostupnosti ultrazvukového vyšetření jsou alternativou v detekci steatózy různé indexy či sérové markery (např. fatty liver index (FLI)). V případě zjištění steatózy by pak měla být provedena některá z metod  hodnotících fibrózu (jaterní elastografie, NAFLD Fibrosis Score, ELF test aj.).

Diagnóza

Diagnóza NAFLD vyžaduje vyloučení jiných možných příčin jaterního postižení – především požívání nadměrného množství alkoholu (za nadměrné množství alkoholu se považuje > 140 g/ týden u žen a 210 g/ týden u mužů), chronických virových hepatitid B a C, autoimunitního postižení, polékového poškození a metabolických chorob (Wilsonova choroba, hemochromatóza, porfyrie, deficit α1-antitrypsinu).

Nejvýznamnějším klinickým projevem NAFLD je únava, která může být výrazná (podobná únavě pacientů u primární biliární cholangitidy) a nemusí souviset s aktivitou onemocnění. Dalším běžným příznakem bývá tlak v pravém podžebří. Až u poloviny pacientů je NAFLD klinicky němá a diagnostikuje se na základně náhodně zjištěné elevace aminotransferáz nebo sonografického nálezu. U většiny pacientů je diagnostikována v 5. nebo 6. dekádě života, ale lze ji dnes nalézt i u mladých osob a u dětí. Při fyzikálním vyšetření má asi 75 % pacientů s NAFLD hepatomegalii, jinak ve  fyzikálním nálezu většinou dominují příznaky komorbidit (obezita, hypertenze). Vždy je třeba posoudit základní antropometrii, tj. alespoň stanovit body mass index (BMI) a změřit obvod pasu.

V laboratorním vyšetření lze nalézt vyšší hodnoty aminotransferáz, ale je prokázáno, že až polovina pacientů ve všech stadiích NAFLD/ NASH vč. pokročilé fibrózy a cirhózy může mít jaterní testy zcela normální či kolísající kolem normy. Pokud je elevace aminotransferáz přítomna, pak je alaninaminotransferáza (ALT) obvykle vyšší než aspartátaminotransferáza (AST) a typická je též elevace gammaglutamyltransferázy (GGT), která může být výrazná.

Diagnóza jednotlivých vývojových fází NAFLD je založená na výsledcích zobrazovacích vyšetření či různých indexech zahrnujících laboratorní a klinické parametry.

Nejběžnější diagnostickou metodou steatózy jater je ultrazvukové vyšetření [24], přesnější kvantifikaci jaterní steatózy lze získat pomocí metody CAP (controlled attenuation parameter) implementované do přístroje FibroScan®. Zlatým standardem v neinvazivním hodnocení steatózy je magnetická  rezonanční spektroskopie, která umožňuje přesnou kvantifikaci obsahu tuku v játrech. Přítomnost jaterní steatózy lze posoudit také výpočtem tzv. FLI, který zahrnuje hmotnost, výšku, obvod pasu pacienta a sérové hodnoty GGT a triglyceridů (TAG) [25]. Význam tohoto indexu může být především ve screeningu steatózy v rizikových skupinách pacientů.

Diagnóza NASH je naopak možná pouze na základě jaterní biopsie (tab. 2), i když se v poslední době objevují neinvazivní vyšetření (sérové markery), které by mohly biopsii nahradit. Pro histologické hodnocení NASH se používá histologické skóre NAS (NAFLD activity score) [26] založené na  původním hodnocení histologického nálezu dle autorů Kleiner et al [27].

Stupeň fibrózy lze v dnešní době hodnotit pomocí neinvazivních vyšetření. Nejvíce zkušeností je s využitím metod založených na ultrazvukovém měření tuhosti jaterní tkáně (FibroScan®, pSWE, 2D-SWE). Lze též využít některé indexy hodnotící buď kombinaci nespecifických parametrů souvisejících s přítomností jaterní fibrózy, či přímo parametry účastnící se procesu fibrotizace [28]. Z veřejně dostupných vzorců jsou to např. NAFLD Fibrosis Score [29,30] nebo FIB-4 [31]. Ideální využití těchto vyšetření může být ve screeningu pokročilé fibrózy u osob s rizikovými metabolickými faktory. Z komerčně dostupných testů lze využít např. ELF skóre [32], Fibrotest ® aj.

Jaterní biopsie by u pacientů s NAFLD měla být provedena za těchto situací:

  • pokud není diagnóza jistá a zvažuje se i jiné jaterní onemocnění (jako např. autoimunitní hepatitida nebo metabolické onemocnění jater);
  • u pacientů, u kterých histologická diagnóza NASH změní léčebný postup (např. agresivní léčba obezity/ bariatrická chirurgie nebo farmakoterapie u pacientů s fibrózou diagnostikovanou neinvazivními postupy);
  • pokud je podezření na pokročilou fi brózu či počínající cirhózu a výsledky neinvazivních vyšetření jsou nejednoznačné;
  • u pacientů, kteří nemají metabolický syndrom a diagnóza NAFLD se zvažuje.

Léčba

Léčba NAFLD zahrnuje:

  1. identifikaci pacientů indikovaných k léčbě;
  2. vlastní léčebná opatření realizovaná hepatologem.

Pacienti s prostou steatózou nevyžadují dle současných názorů [1,2] žádnou léčbu cílenou na játra a měli by být důsledně léčeni z pohledu přidružených chorob patřících většinou k metabolickému syndromu: diabetu, hypertenze, dyslipidemie a především obezity. Základním opatřením u takových  pacientů je změna dietních návyků a změna životního stylu.

K léčbě cílené na játra by měli být dle doporučení EASL [1] i AASLD [2] indikováni pacienti s  histologicky prokázaným NASH a současně přítomnou fibrózou druhého či vyššího stupně nebo s mírnou fibrózou a vysokým rizikem její progrese (vyšší věk, přítomnost diabetu, metabolického syndromu, zvýšená aktivita ALT, vysoká nekroinfl amatorní aktivita při histologickém vyšetření).

Dosud nejvýznamnější a nejúčinnější terapeutickou metodou NAFLD je komplexní změna životního stylu. Zahrnuje tři základní kroky:

  1. dietní opatření;
  2. zvýšenou fyzickou aktivitu;
  3. celkovou změnu přístupu k životu (behaviorální změny).

Hlavní dietní opatření představuje změna složení stravy ve prospěch zavedení tzv. středomořské diety se všemi jejími aspekty – nízkým celkovým obsahem tuků, vysokým podílem polynenasycených mastných kyselin (především omega-3), dostatkem zeleniny, vlákniny atd. [33,34]. Současně tato dieta obsahuje minimální podíl průmyslově upravených látek, především tuků a cukrů (AGE – advanced glycation end products). AGE jsou spojovány s rozvojem diabetu i jiných metabolických (civilizačních) chorob [35]. Stejně tak někteří autoři připisují význam prostředí, v němž je tato dieta konzumována (typicky společný delší oběd/ večeře v klidném, nejlépe rodinném prostředí u jednoho stolu). Pozitivní vliv složení středomořské diety lze pozorovat, i pokud pacient neakceptuje celkovou kalorickou restrikci, která je pro tuto dietu typická. Velmi podstatný a často mylně podceňovaný význam mají cukry (glukóza, fruktóza, sacharóza atd.), nejčastěji přidávané do cukrovinek a slazených či ovocných nápojů. Existuje přímý vztah mezi konzumací těchto látek a rozvojem NAFLD [36,37], kdy jejich negativní dopad bývá umocněn především při vysokém celkovém energetickém příjmu jedince. Význam má také časová distribuce stravy během dne vč. „mlsání“ (příjmu vysoce kalorických pokrmů mimo hlavní jídla), které je jednoznačně asociováno s rozvojem NAFLD [38]. Často bývá diskutována otázka konzumace kávy. Je nejspíše spojena s nižším rizikem vzniku metabolického syndromu, redukcí oxidačního stresu a dle některých studií také míry ztukovatění jater nebo nižším rizikem vzniku hepatocelulárního karcinomu (HCC – hepatocelular carcinoma) [39]. Nicméně jasné doporučení ke konzumaci kávy lze dát pouze s jistou dávkou opatrnosti. Velmi diskutován je význam alkoholu ve vývoji NAFLD. Existují studie prokazující prospěšný vliv střídmé konzumace alkoholu na vývoj NAFLD. Tato data se však týkají pouze velmi mírné konzumace vína (< 10 g alkoholu/ den), nikoli ostatních alkoholických nápojů [40], a konzumaci alkoholu bychom pacientům s NAFLD doporučovat neměli. V pokročilých fázích NAFLD je navíc konzumace alkoholu jednoznačně škodlivá [41]. Otázku příjmu dalších mikronutrientů (vč. vitaminů, antioxidantů a dalších látek) lze zahrnout do doporučení  dostatečného příjmu zeleniny a ovoce při adekvátním celkovém energetickém příjmu. Vliv vitaminu E je diskutován níže.

Asociace mezi vznikem NAFLD a nízkou fyzickou aktivitou je jednoznačně prokázána [42,43]. Cvičení ve smyslu plánované a systematicky prováděné fyzické aktivity je jedním ze základních bodů terapie NAFLD. Z výsledků četných studií vyplývá, že nezáleží na druhu pohybu (aerobní pohyb, posilování atd.), stejně jako není nejdůležitější samotná redukce tělesné hmotnosti [44]. Již prostý nárůst fyzické aktivity bez poklesu BMI vede k redukci tuku v játrech o 20–30 %. Za dostatečnou míru fyzické aktivity bývá považováno cca 200–300 min týdně. Již 3 a více hod sezení během dne je asociováno s vyšší mortalitou [45] i bez ohledu na míru fyzické aktivity, a to ve vztahu k rozvoji metabolického syndromu, obezitě a DM2. Za významný faktor je považována nejen celková doba sezení, ale také počet a frekvence přestávek. Jejich zvýšený počet pozitivně ovlivňuje metabolizmus glukózy, TAG a dalších parametrů [46]. Sedavý způsob života je navíc asociován se sklonem k příjmu nevhodné stravy a k mlsání [38].

Podaří-li se nastolit výše uvedené změny životního stylu, vedou tato komplexní opatření již během 2–6 měsíců k prokazatelnému zlepšení jaterních testů (ALT, AST, GGT), k redukci koncentrace TAG v játrech, ke zlepšení parametrů metabolizmu cukrů (lačná glykemie, inzulinová senzitivita) [47,48] a významnému zlepšení mikroskopických známek NAFLD/ NASH (steatóza, zánět, balonová degenerace hepatocytů, fibróza) [49]. Pozitivní efekt těchto opatření prokazují také studie zabývající se jejich příznivým vlivem na obezitu, kardiovaskulární rizika a mimo jaterní malignity [50]. Pokud dojde k přerušení cvičení, pozitivní dopady se ztrácejí. V klinických studiích se požadovaného snížení hmotnosti o 7 % podaří dosáhnout asi polovině jedinců, v běžné klinické praxi budou výsledky pravděpodobně horší.

Máme-li efekt snížení tělesné hmotnosti kvantifi kovat, setkáváme se nejčastěji se dvěma „milníky“:

  1. redukce o cca 5 % vede ke zlepšení jaterní steatózy, poklesu aminotransferáz a dalších biochemických parametrů (TAG, glykemie, glykovaný hemoglobin) [51];

  2. redukce o > 10 % přináší také zlepšení histologického nálezu vč. fibrózy [52,53].

Současná doporučení tak proto uvádějí jako cíl redukci tělesné hmotnosti o 7–10 % [1]. Rizikové  skupiny pacientů s NAFLD – tedy jedinci s DM2 a obezitou (BMI > 35) – by měly k dosažení nejlepšího možného výsledku redukovat svou hmotnost min. o 10 %. Jakým způsobem bude redukce hmotnosti dosaženo, není podstatné (vč. bariatrické chirurgie, farmakologické léčby obezity atd.). Bylo prokázáno, že redukce hmotnosti po bariatrickém zákroku vede ke zlepšení parametrů NAFLD vč.  známek NASH i fibrózy [54]. Efekt na zlepšení zánětlivých změn byl patrný i po 5 letech od výkonu, dlouhodobé zlepšení fi brózy však prokázáno nebylo [55].

Při snaze o zavedení režimových opatření u pacientů s NAFLD je zapotřebí počítat s faktem, že tito jedinci hůře přijímají a dodržují principy tzv. zdravého životního stylu a mají nižší motivaci si tyto principy osvojit. Nejúčinnější je péče v rámci multidisciplinární týmu, kdy je pacient sledován lékařem,  nutričním terapeutem, psychologem a instruktorem cvičení či fyzioterapeutem. Tento postup je však v klinické praxi obtížně dosažitelný a jako nejdůležitější opatření se jeví pravidelný a relativně častý  kontakt s ošetřujícím lékařem. Ten zvyšuje šanci na udržení nastolených dietních i pohybových změn. Výhodou je zkušenost lékaře s behaviorální terapií.

Velkým problémem (přesahujícím rámec doporučení) je pak výskyt NAFLD v dětském věku. Implementace výše uvedených doporučení by měla směřovat také do pediatrické populace, kde musí  být zaštítěna příslušnými institucemi a směřována k prevenci. Cílem farmakoterapie, stejně jako režimových a dietních opatření, je ovlivnit zejména zánětlivé změny poškozující hepatocyty a zabránit vzniku a progresi jaterní fibrózy.

V současné době neexistuje žádný preparát určený přímo pro léčbu NASH. Velmi důležitou součástí péče o nemocné s NASH je tedy správná terapie jednotlivých komponent metabolického syndromu.

U nemocných s arteriální hypertenzí, při zohlednění dalších indikací a kontraindikací, je vhodnou volbou léčba AT1 antagonisty (telmisartan, irbesartan), pro které existují data prokazující pozitivní ovlivnění také dalších složek metabolického syndromu [56] i snížení rizika jaterní fi brózy [57,58].

Léčba dyslipidemie se řídí platnými doporučeními [59]. Použití statinů jako léků první linie je u této skupiny nemocných i při vyšší aktivitě aminotransferáz bezpečné [1,2]. V ně kte rých studiích byl navíc prokázán jejich pozitivní efekt na snížení jaterních testů [15]. V případě významné elevace triacylglycerolů jsou možnou léčbou do kombinace fibráty, které jako PPAR-alfa agonisté také zřejmě pozitivně ovlivňují i další složky metabolického syndromu.

O cílené farmakologické léčbě NASH bychom měli uvažovat u pacientů, kteří jsou ve vyšším riziku progrese jaterního onemocnění (DM2, metabolický syndrom, trvale zvýšená hodnota ALT, vysoká aktivita zánětu v histologii) nebo mají již významnou jaterní fi brózu (≥ F2) a současně mají histologicky ověřenou diagnózu NASH [1,2]. Na základě známých patofyziologických mechanizmů může být cílem léčby zlepšení inzulinové senzitivity s úpravou narušené regulace tukového a glycidového metabolizmu, přímé ovlivnění metabolizmu hepatocytu, zánětlivých procesů i přímé působení na jaterní fibroprodukci. V posledních letech proběhly a probíhají studie s řadou léčiv cílících na tyto  patofyziologické mechanizmy. Patří mezi ně zejména léky ze skupiny PPAR agonistů, inkretiny, FXR agonisté, antioxidanty, inhibitory lipogeneze, imunomodulační léky, modulátory střevního mikrobiomu a farmaka přímo ovlivňující jaterní fibrogenezi.

Podle současných dat mohou mít pacienti s histologicky ověřenou diagnózou NASH [1,2] prospěch z podávání dvou léků: PPAR-gamma agonisty pioglitazonu nebo vitaminu E (RRR-alfa-tokoferol) [1,2,60,61]. Oba preparáty byly hodnoceny v několika randomizovaných studiích. Nejvýznamnější data pocházejí z multicentrické mezinárodní studie s > 240 pacienty s názvem PIVENS [62], srovnávající vliv pioglitazonu (30 mg/ den), vitaminu E (800 IU/ den) a placeba na histologické i laboratorní změny u nemocných s NASH bez diabetu. Vitamin E vedl ve srovnání s placebem ke zlepšení histologických změn steatohepatidy (primární cíl studie, 43 vs. 19 %). Pioglitazon ve srovnání s placebem vedl ke snížení steatózy i zánětlivých změn v jaterní biopsii (34 vs. 19 %) a ke snížení inzulinové rezistence. Příznivý vliv pioglitazonu na jaterní histologii u pacientů s NASH byl prokázán i u diabetiků [63]. Naproti tomu data o pozitivním efektu vitaminu E u nemocných s NASH a DM v současné době chybí, a proto  podávání vitaminu E u této skupiny nemocných doporučit nelze [1,2].

Oba léky mají i svá rizika a případná léčba pioglitazonem, vitaminem E nebo kombinací by měla být individuálně zvážena u pacientů, kteří jsou nejvíce ohroženi vznikem cirhózy. U nemocných léčených pioglitazonem lze jako negativní efekt očekávat mírný vzestup hmotnosti [1,2,26]. U žen byl v souvislosti s dlouhodobou léčbou pioglitazonem pozorován i zvýšený výskyt osteoporózy [64]. V případě léčby je proto doporučeno sledování kostního metabolizmu. Naproti tomu někdy zmiňovaný vyšší výskyt karcinomu močového měchýře ve větších populačních studiích jednoznačně potvrzen  nebyl [2,65]. Podávání pioglitazonu v léčbě NASH je v současné době léčbou mimo indikační kritéria v souhrnném údaji o léčivém přípravku (off -label), se všemi administrativními důsledky.

U mužů léčených vysokými dávkami vitaminu E (400 IU) déle než 5 let je uváděno mírně zvýšené riziko vzniku karcinomu prostaty (HR 1,17; 99% CI 1,004–1,36) [66]. Na míru rizika má vliv ale i genetická variabilita v metabolizmu vitaminu E a selenu [67]. U mužů nad 50 let je třeba tato data při zvažování dlouhodobé léčby zohlednit.

Obecně platí, že v případě zahájení léčby jedním i druhým preparátem nebo kombinací je nutné efekt léčby do 6 měsíců zhodnotit a neefektivní léčbu, která nevede ke snížení aktivity aminotransferáz, s  ohledem k možným nežádoucím účinkům případně včas ukončit. U žádného jiného běžně dostupného preparátu nebyl dosud dostatečně prokázán efekt na zlepšení histologických změn v játrech. Existují studie ukazující efekt již zmíněných statinů na snížení jaterních testů, efekt PUFA (polyunsaturated fatty acids) na snížení obsahu tuku v játrech či zlepšení jaterních testů. Výsledky podávání kyseliny ursodeoxycholové u pacientů s NASH jsou zatím nejednoznačné [1,2].

Ve fázi klinických hodnocení je řada zcela nových preparátů. Ve fázi III klinického zkoušení je nyní  agonista FXR receptoru – kyselina obeticholová. Tento preparát v klinické studii fáze IIb (studie FLINT) při podávání po dobu 72 týdnů vedl k signifi kantnímu snížení zánětlivých změn i jaterní fibrózy [68]. Ve fázi III je i duální PPAR alfa/delta agonista elafibranor (GFT 505), který též v předchozích studiích prokázal efekt na snížení zánětu bez zhoršení jaterní fi brózy [69], stejně jako GLP-1 agonista liraglutid, ASK-1 inhibitor selonsertib a cenicriviroc ovlivňující zánětlivou kaskádu blokádou CCR2/CCR5 receptorů. Dalšími zkoušenými látkami jsou i nová molekula s antioxidačním působením metadoxin, dále LOXL-2 protilátky, mezi něž patří simtuzamab, a v diabetologii známé a používané DPP-IV inhibitory, kam patří např. sitagliptin.

Výsledky těchto studií budou známy v letech 2019–2021 a lze očekávat, že alespoň ně kte ré z nich se postupně zařadí do klinické praxe [70]. V současné době nelze ale žádný z těchto preparátů pro farmakoterapii doporučit ani v off-label podání.

Při zvažování léčby je třeba vzít v úvahu i přirozený vývoj NASH. V průběhu 5letého sledování může dojít cca u 20 % pacientů k regresi fibrózy, zatímco téměř u 40 % pacientů dojde k progresi fibrotických změn. Nejdůležitějším faktorem, který je spjat s ústupem fibrotických změn, je redukce  hmotnosti (či alespoň udržení původní hmotnosti) v průběhu sledování.

Cirhóza na podkladě NAFLD – specifika léčby, transplantace jater a hepatocelulární karcinom (P. Trunečka)

Péče o pacienty s komplikacemi jaterní cirhózy vzniklé na základě NAFLD se podstatně neliší od péče o pacienty s cirhózou jiné etiologie. Odlišností může být vyšší věk pacientů s NAFLD cirhózou a téměř konstantní přítomnost diabetu, obezity a častější výskyt kardiovaskulárních onemocnění i selhání ledvin. Léčba těchto komorbidit vyžaduje mezioborovou spolupráci.

Jaterní cirhóza při NAFLD je spjata s rizikem HCC podobně jako cirhóza jiné etiologie. Samotná obezita zvyšuje riziko vzniku HCC přibližně 2× [71], podobně jako DM [72] a některé genetické faktory svázané s výskytem NAFLD. Nosičství polymorfizmu genu PNPLA3 (rs738409 c444C>G) zvyšuje násobně riziko vzniku HCC, a to nezávisle na DM a obezitě [73]. Zdá se, že HCC je častější i v necirhotických játrech pacientů s NAFLD než u jiných jaterních chorob [74]. V kohortě 611 pacientů s HCC byly u 145 případů s NAFLD nalezeny nádory větší, častěji s infi ltrativním růstem, a byly diagnostikovány méně často na základě screeningu. U 50 % z nich se vyskytly v játrech bez jaterní cirhózy [75]. Z recentní analýzy publikovaných studií činí incidence HCC u pacientů s NAFLD jaterní cirhózou 6,7 a 15 % po 5 a 10 letech sledování, u pacientů bez cirhózy pak 2,7 % za 10 let nebo 23 na 100 tisíc pacientských let [76].

Doporučení ke screeningu HCC u cirhotických pacientů s NAFLD se neliší od screeningu u cirhózy jiné etiologie, tj. provedení ultrazvukového vyšetření každých 6 měsíců. Lze si představit, že s  ohledem k habitu většiny nemocných bude výtěžnost sonografického vyšetření nižší. K případnému doporučení screeningu HCC u pacientů s NAFLD bez přítomnosti cirhózy není v současnosti dostatek dat a nejspíše není indikován a patrně též není realizovatelný s ohledem k rozsahu rizikové populace [77].

Léčba HCC u pacientů s NAFLD se řídí obvyklými pravidly, masivní steatóza jater může komplikovat jaterní resekci [78], časté komorbidity pak LTx (viz níže).

Komplikace jaterní cirhózy vzniklé na podkladě NAFLD vč. HCC jsou v současnosti druhou až třetí nejčastější indikací k LTx a jejich podíl narůstá [79,80]. Zásady indikačního procesu se u nemocných s NAFLD příliš neliší od jaterní cirhózy jiné etiologie. Pacient je indikován k LTx jen tehdy, je-li jaterním onemocněním významně ohrožen a lze-li očekávat příznivý dlouhodobý efekt transplantační léčby. Za  minimální benefit LTx se většinou považuje dosažení 50% pravděpodobnosti 5letého přežití po LTx. Dlouhodobé výsledky u pacientů po transplantaci pro cirhózu na podkladě NAFLD jsou obdobné jako u ostatních jaterních chorob: 1-, 3-, a 5leté přežití příjemce dosahuje 84, 75 a 70 %, resp. přežití štěpu dosahuje 81, 71 a 63 %, i když za cenu vyšší utilizace zdrojů [81]. Vlastní transplantační výkon komplikují především časté komorbidity běžné u morbidně obézních pacientů s metabolickým syndromem. Řada programů odmítala LTx u pacientů s BMI > 40 (kg/ m2), posouzení tíže obezity u nemocných s ascitem však může být obtížné. Přesná hranice pro odmítnutí pacienta z důvodu obezity stanovena není [82,83]. U pacientů na čekací listině i po LTx je nutno počítat s vyšším výskytem komplikací (ischemická choroba srdeční, DM, hypertenze, renální insuficience). Koronárním příhodám v peri- a potransplantačním období lze předejít revaskularizačním výkonem před zařazením na čekací listinu. Výskyt onemocnění ledvin je u těchto pacientů častý a NASH je v současnosti vedoucí indikací ke kombinované transplantaci jater a ledvin [84].

Vývoj steatózy v transplantovaném štěpu je běžný, postihuje až 50 % příjemců, NASH de novo se  vyskytuje asi u 7–10 % nemocných. Rekurence NASH po transplantaci pro cirhózu na podkladě NAFLD nebo kryptogenní cirhózu je častá, vyskytne se u nadpoloviční většiny případů do 5 let [85]. Dietní a režimová opatření v prevenci a léčbě recidivy NASH jsou v této skupině pacientů málo účinná. V některých programech se proto provádí LTx v jedné době s některým z výkonů bariatrické chirurgie, nejčastěji rukávovou gastrektomií (sleeve gastrectomy) [86,87]. Tento postup v současnosti není v ČR dostupný, je však možno výkon provést po transplantaci.

Narůstající výskyt NAFLD má rovněž nepříznivý vliv na dárcovství orgánů. Steatotický jaterní štěp je po transplantaci spojen s vyšším výskytem komplikací po transplantaci, především primární afunkcí či opožděným rozvojem funkce. Použití dárcovského orgánu se steatózou je často odmítáno. Nárůst  ncidence NAFLD tak bude omezovat dostupnost transplantace a zhoršovat prognózu i pacientů s ostatními jaterními chorobami [88].

Závěr

Onemocnění NAFLD je nejčastější chronickou jaterní chorobou na světě a je hlavní příčinou s játry spojené morbidity a mortality. Pacienti s NAFLD však umírají v první řadě na kardiovaskulární choroby a také na nádorová onemocnění. Jaterní komplikace tvoří až třetí nejčastější příčinu úmrtí. Pro prognózu pacienta je klíčová přítomnost NASH. Po přítomnosti NAFLD by se mělo pátrat u všech pacientů s metabolickými rizikovými faktory. Naopak u všech pacientů s náhodně zjištěnou steatózou musí být proveden screening kardiovaskulárních onemocnění, poruch metabolizmu glukózy, lipidového metabolizmu a zhodnocení možné přítomnosti jaterní fibrózy některou z neinvazivních metod. Léčebné postupy závisí na stupni jaterního postižení a v každém případě mají zahrnovat režimová opatření.

Schváleno výborem České hepatologické společnosti ČLS JEP dne 27. 5. 2019.

prof. MUDr. Radan Brůha, CSc.
IV. interní klinika – klinika
gastroenterologie a hepatologie
1. LF UK a VFN v Praze
U Nemocnice 499/2
128 08 Praha 2
bruha@cesnet.cz

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Literatura

Literatura
1. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2016; 64(6): 1388–1402. 10.1016/j.jhep.2015.11.004.
2. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2018; 67(1): 328–357. doi: 10.1002/hep.29367.
3. Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34(3): 274–285. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04724.x.
4. Zelber-Sagi S, Lotan R, Shlomai A et al. Predictors for incidence and remission of NAFLD in the general population during a seven-year prospective follow-up. J Hepatol 2012; 56(5): 1145–1151. doi: 10.1016/j.jhep.2011.12.011.
5. Subichin M, Clanton J, Makuszewski M et al. Liver disease in the morbidly obese: a review of 1000 consecutive patients undergoing weight loss surgery. Surg Obes Relat Dis 2015; 11(1): 137–141. doi: 10.1016/j.soard.2014.06.015.
6. Dvorak K, Hainer R, Petrtyl J et al. The prevalence of nonalcoholic liver steatosis in patients with type 2 diabetes mellitus in the Czech Republic. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2015; 159(3): 442–448. doi: 10.5507/bp.2014.033.
7. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease – Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 2016; 64(1): 73–84. doi: 10.1002/hep.28431.
8. Sung KC, Jeong WS, Wild SH et al. Combined influence of insulin resistance, overweight/obesity, and fatty liver as risk factors for type 2 diabetes. Diabetes Care 2012; 35(4): 717–722. doi: 10.2337/dc11-1853.
9. Wild SH, Morling JR, McAllister DA et al. Type 2 diabetes and risk of hospital admission or death for chronic liver diseases. J Hepatol 2016; 64(6): 1358–1364. doi: 10.1016/j.jhep.2016.01.014.
10. Adams LA, Anstee QM, Tilg H et al. Non-alcoholic fatty liver disease and its relationship with cardiovascular disease and other extrahepatic diseases. Gut 2017; 66(6): 1138–1153. doi: 10.1136/gutjnl-2017-313884.
11. Adams LA, Lymp JF, St Sauver J et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Gastroenterology 2005; 129(1): 113–121. doi: 10.1053/j.gastro.2005.04.014.
12. Haflidadottir S, Jonasson JG, Norland H et al. Long-term follow-up and liver-related death rate in patients with non-alcoholic and alcoholic related fatty liver disease. BMC Gastroenterol 2014; 14: 166. doi: 10.1186/1471-230X-14-166.
13. Sung KC, Wild SH, Byrne CD. Resolution of fatty liver and risk of incident diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(9): 3637–3643. doi: 10.1210/jc.2013-1519.
14. Francque SM. The role of non-alcoholic fatty liver disease in cardiovascular disease. Eur Cardiol 2014; 9(1): 10–15. doi: 10.15420/ecr.2014.9.1.10.
15. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD et al. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis. Lancet 2010; 376(9756): 1916–1922. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X.
16. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O et al. Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on cardiovascular outcomes in coronary heart disease patients with mild-to-moderate baseline elevations in alanine aminotransferase levels. Int J Cardiol 2013; 168(4): 3846–3852. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.024.
17. Lindenmeyer CC, McCullough AJ. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease – an evolving view. Clin Liver Dis 2018; 22(1): 11–21. doi: 10.1016/j.cld.2017.08.003.
18. Eslam M, Valenti L, Romeo S. Genetics and epigenetics of NAFLD and NASH: clinical impact. J Hepatol 2018; 68(2): 268–279. doi: 10.1016/j.jhep.2017.09.003.
19. Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH et al. A Protein-truncating HSD17B13 variant and protection from chronic liver disease. N Engl J Med 2018; 378(12): 1096–1106. doi: 10.1056/NEJMoa1712191.
20. Romeo S, Kozlitina J, Xing C et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet 2008; 40(12): 1461–1465. doi: 10.1038/ng.257.
21. Krawczyk M, Rau M, Schattenberg JM et al. Combined effects of the PNPLA3 rs738409, TM6SF2 rs58542926, and MBOAT7 rs641738 variants on NAFLD severity: a multicenter biopsy-based study. J Lipid Res 2017; 58(1): 247–255. doi: 10.1194/jlr.P067454.
22. Hernaez R. Genetic factors associated with the presence and progression of nonalcoholic fatty liver disease: a narrative review. Gastroenterol Hepatol 2012; 35(1): 32–41. doi: 10.1016/j.gastrohep.2011.08.002.
23. Stender S, Kozlitina J, Nordestgaard BG et al. Adiposity amplifies the genetic risk of fatty liver disease conferred by multiple loci. Nat Genet 2017; 49(6): 842–847. doi: 10.1038/ng.3855.
24. Hernaez R, Lazo M, Bonekamp S et al. Diagnostic accuracy and reliability of ultrasonography for the detection of fatty liver: a meta-analysis. Hepatology 2011; 54(3): 1082–1090. doi: 10.1002/hep.24452.
25. Fatty Liver Index (FLI) of Bedogni et al for Predicting Hepatic Steatosis. [online]. Available from: http://www.medicalalgorithms.com/fatty-liver-index-fli-of-bedogni-et-al-for-predicting-hepatic-steatosis.
26. Yeh MM, Brunt EM. Pathological features of fatty liver disease. Gastroenterology 2014; 147(4): 754–764. doi: 10.1053/j.gastro.2014.07.056.
27. Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005; 41(6): 1313–1321. doi: 10.1002/hep.20701.
28. Dvořák K. Možnosti neinvazivní diagnostiky u NAFLD. Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 110–115. doi: 10.14735/amgh2015110.
29. NAFLD fibrosis score. Online calculator. [online] Available from:  http://www.nafldscore.com.
30. Angulo P, Hui JM, Marchesini G et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology 2007; 45(4): 846–854. doi: 10.1002/hep.21496.
31. Fibrosis-4 (FIB4) Index for Liver Fibrosis. [online]. Available from: https://www.mdcalc.com/fibrosis-4-fib-4-index-liver-fibrosis.
32. Lichtinghagen R, Pietsch D, Bantel H et al. The Enhanced Liver Fibrosis (ELF) score: normal values, influence factors and proposed cut-off values. J Hepatol 2013; 59(2): 236–242. doi: 10.1016/j.jhep.2013.03.016.
33. Ryan MC, Itsiopoulos C, Thodis T et al. The Mediterranean diet improves hepatic steatosis and insulin sensitivity in individuals with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2013; 59(1): 138–143. doi: 10.1016/j.jhep.2013.02.012.
34. Trovato FM, Catalano D, Martines GFet al. Mediterranean diet and non-alcoholic fatty liver disease: the need of extended and comprehensive interventions. Clin Nutr 2015; 34(1): 86–88. doi: 10.1016/j.clnu.2014.01.018.
35. Uribarri J, Woodruff S, Goodman S et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc 2010; 110(6): 911–916. doi: 10.1016/j.jada.2010.03.018.
36. Maersk M, Belza A, Stødkilde-Jørgensen H et al. Sucrose-sweetened beverages increase fat storage in the liver, muscle, and visceral fat depot: a 6-mo randomized intervention study. Am J Clin Nutr 2012; 95(2): 283–289. doi: 10.3945/ajcn.111.022533.
37. Ma J, Fox CS, Jacques PF et al. Sugar-sweetened beverage, diet soda, and fatty liver disease in the Framingham Heart Study cohorts. J Hepatol 2015; 63(2): 462–469. doi: 10.1016/j.jhep.2015.03.032.
38. Santaliestra-Pasías AM, Mouratidou T, Huybrechts I et al. Increased sedentary behaviour is associated with unhealthy dietary patterns in European adolescents participating in the HELENA study. Eur J Clin Nutr 2014; 68(3): 300–308. doi: 10.1038/ejcn.2013.170.
39. Setiawan VW, Wilkens LR, Lu SC et al. Association of coffee intake with reduced incidence of liver cancer and death from chronic liver disease in the US multiethnic cohort. Gastroenterology 2015; 148(1): 118–125. doi: 10.1053/j.gastro.2014.10.005.
40. Dunn W, Xu R, Schwimmer JB. Modest wine drinking and decreased prevalence of suspected nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2008; 47(6): 1947–1954. doi: 10.1002/hep.22292.
41. Fuster D, Samet JH. Alcohol use in patients with chronic liver disease. N Engl J Med 2018; 379(13): 1251–1261. doi: 10.1056/NEJMra1715733.
42. Perseghin G, Lattuada G, De Cobelli F et al. Habitual physical activity is associated with intrahepatic fat content in humans. Diabetes Care 2007; 30(3): 683–688. doi: 10.2337/dc06-2032
43. Zelber-Sagi S, Nitzan-Kaluski D, Goldsmith R et al. Role of leisure-time physical activity in nonalcoholic fatty liver disease: a population-based study. Hepatology 2008; 48(6): 1791–1798. doi: 10.1002/hep.22525.
44. Hashida R, Kawaguchi T, Bekki M et al. Aerobic vs. resistance exercise in non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review. J Hepatol 2017; 66(1): 142–152. doi: 10.1016/j.jhep.2016.08.023.
45. Grøntved A, Hu FB. Television viewing and risk of type 2 diabetes, cardiovascular disease, and all-cause mortality: a meta-analysis. JAMA 2011; 305(23): 2448–2455. doi: 10.1001/jama.2011.812.
46. Healy GN, Dunstan DW, Salmon J et al. Breaks in sedentary time: beneficial associations with metabolic risk. Diabetes Care 2008; 31(4): 661–666. doi: 10.2337/dc07-2046.
47. Lazo M, Solga SF, Horska A et al. Effect of a 12-month intensive lifestyle intervention on hepatic steatosis in adults with type 2 diabetes. Diabetes Care 2010; 33(10): 2156–2163. doi: 10.2337/dc10-0856.
48. Patel NS, Doycheva I, Peterson MR et al. Effect of weight loss on magnetic resonance imaging estimation of liver fat and volume in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13(3): 561–568. doi: 10.1016/j.cgh.2014.08.039.
49. Eckard C, Cole R, Lockwood J et al. Prospective histopathologic evaluation of lifestyle modification in nonalcoholic fatty liver disease: a randomized trial. Therap Adv Gastroenterol 2013; 6(4): 249–259. doi: 10.1177/1756283X13484078.
50. Byers T, Sedjo RL. Body fatness as a cause of cancer: epidemiologic clues to biologic mechanisms. Endocr Relat Cancer 2015; 22(3): R125–R134. doi: 10.1530/ERC-14-0580.
51. Musso G, Cassader M, Rosina F et al. Impact of current treatments on liver disease, glucose metabolism and cardiovascular risk in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Diabetologia 2012; 55(4): 885–904. doi: 10.1007/s00125-011-2446-4.
52. Glass LM, Dickson RC, Anderson JC et al. Total body weight loss of ≥ 10% is associated with improved hepatic fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Dig Dis Sci 2015; 60(4): 1024–1030. doi: 10.1007/s10620-014-3380-3.
53. Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L et al. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2015; 149(2): 367–378. doi: 10.1053/j.gastro.2015.04.005.
54. Lassailly G, Caiazzo R, Buob D et al. Bariatric surgery reduces features of nonalcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients. Gastroenterology 2015; 149(2): 379–388. doi: 10.1053/j.gastro.2015.04.014.
55. Mathurin P, Hollebecque A, Arnalsteen L et al. Prospective study of the long-term effects of bariatric surgery on liver injury in patients without advanced disease. Gastroenterology 2009; 137(2): 532–540. doi: 10.1053/j.gastro.2009.04.052.
56. Kintscher U, Bramlage P, Paar WD et al. Irbesartan for the treatment of hypertension in patients with the metabolic syndrome: a sub analysis of the Treat to Target post authorization survey. Prospective observational, two armed study in 14,200 patients. Cardiovasc Diabetol 2007; 6: 12. doi: 10.1186/1475-2840-6-12.
57. Alam S, Kabir J, Mustafa G et al. Effect of telmisartan on histological activity and fibrosis of non-alcoholic steatohepatitis: a 1-year randomized control trial. Saudi J Gastroenterol 2016; 22(1): 69–76. doi: 10.4103/1319-3767.173762.
58. Goh GB, Pagadala MR, Dasarathy J et al. Renin-angiotensin system and fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int 2015; 35(3): 979–985. doi: 10.1111/liv.12611.
59. Janský P, Rosolová H, Vrablík M. Souhrn Doporučených postupů ESC/EAS
pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií z roku 2016. Cor et Vasa 2017; 59: e389–e415.
60. Sato K, Gosho M, Yamamoto T et al. Vitamin E has a beneficial effect on nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition 2015; 31(7–9): 923–930. doi: 10.1016/j.nut.2014.11.018.
61. Xu R, Tao A, Zhang S et al. Association between vitamin E and non-alcoholic steatohepatitis: a meta-analysis. Int J Clin Exp Med 2015; 8(3): 3924–3934.
62. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010; 362(18): 1675–1685. doi: 10.1056/NEJMoa0907929.
63. Cusi K, Orsak B, Bril F et al. Long-term pioglitazone treatment for patients with nonalcoholic steatohepatitis and prediabetes or type 2 diabetes mellitus: a randomized trial. Ann Intern Med 2016; 165(5): 305–315. doi: 10.7326/M15-1774.
64. Yau H, Rivera K, Lomonaco R et al. The future of thiazolidinedione therapy in the management of type 2 diabetes mellitus. Curr Diab Rep 2013; 13(3): 329–341. doi: 10.1007/s11892-013-0378-8.
65. Lewis JD, Habel LA, Quesenberry CP et al. Pioglitazone use and risk of bladder cancer and other common cancers in persons with diabetes. JAMA 2015; 314(3): 265–277. doi: 10.1001/jama.2015.7996.
66. Klein EA, Thompson IM Jr, Tangen CM et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 2011; 306(14): 1549–1556. doi: 10.1001/jama.2011.1437.
67. Chan JM, Darke AK, Penney KL et al. Selenium- or vitamin E-related gene variants, interaction with supplementation, and risk of high-grade prostate cancer in SELECT. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2016; 25(7): 1050–1058. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-16-0104.
68. Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 385(9972): 956–965. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61933-4.
69. Ratziu V, Harrison SA, Francque S et al. Elafibranor, an agonist of the peroxisome proliferator-activated receptor-α and - δ, induces resolution of nonalcoholic steatohepatitis without fibrosis worsening. Gastroenterology 2016; 150(5): 1147–1159. doi: 10.1053/j.gastro.2016.01.038.
70. Connolly JJ, Ooka K, Lim JK. Future pharmacotherapy for non-alcoholic steatohepatitis (NASH): review of phase 2 and 3 trials. J Clin Transl Hepatol 2018; 6(3): 264–275. doi: 10.14218/JCTH.2017.00056.
71. Borena W, Strohmaier S, Lukanova A et al. Metabolic risk factors and primary liver cancer in a prospective study of 578,700 adults. Int J Cancer 2012; 131(1): 193–200. doi: 10.1002/ijc.26338.
72. El-Serag HB, Tran T, Everhart JE. Diabetes increases the risk of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004; 126(2): 460–468. doi: 10.1053/j.gastro.2003.10.065.
73. Liu YL, Patman GL, Leathart JB et al. Carriage of the PNPLA3 rs738409 C >G polymorphism confers an increased risk of non-alcoholic fatty liver disease associated hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2014; 61(1): 75–81. doi: 10.1016/j.jhep.2014.02.030.
74. Torres DM, Harrison SA. Nonalcoholic steatohepatitis and noncirrhotic hepatocellular carcinoma: fertile soil. Semin Liver Dis 2012; 32(1): 30–38. doi: 10.1055/s-0032-1306424.
75. Piscaglia F, Svegliati-Baroni G, Barchetti A et al. Clinical patterns of hepatocellular carcinoma in nonalcoholic fatty liver disease: a multicenter prospective study. Hepatology 2016; 63(3): 827–838. doi: 10.1002/hep.28368.
76. Reig M, Gambato M, Man NK et al. Should patients with NAFLD/NASH be surveyed for HCC? Transplantation 2019; 103(1): 39–44. doi: 10.1097/TP.0000000000002361.
77. Atiq O, Tiro J, Yopp AC et al. An assessment of benefits and harms of hepatocellular carcinoma surveillance in patients with cirrhosis. Hepatology 2017; 65(4): 1196–1205. doi: 10.1002/hep.28895.
78. Weinmann A, Alt Y, Koch S et al. Treatment and survival of non-alcoholic steatohepatitis associated hepatocellular carcinoma. BMC Cancer 2015; 15: 210. doi: 10.1186/s12885-015-1197-x.
79. Wong RJ, Cheung R, Ahmed A. Nonalcoholic steatohepatitis is the most rapidly growing indication for liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma in the U.S. Hepatology 2014; 59(6): 2188–2195. doi: 10.1002/hep.26986.
80. Loomba R, Sanyal AJ. The global NAFLD epidemic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013; 10(11): 686–690. doi: 10.1038/nrgastro.2013.171.
81. Agopian VG, Kaldas FM, Hong JC et al. Liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis: the new epidemic. Ann Surg 2012; 256(4): 624–633. doi: 10.1097/SLA.0b013e31826b4b7e.
82. Nair S, Verma S, Thuluvath PJ. Obesity and its effect on survival in patients undergoing orthotopic liver transplantation in the United States. Hepatology 2002; 35(1): 105–109. doi: 10.1053/jhep.2002.30318.
83. Spengler EK, O’Leary JG, Te HS et al. Liver transplantation in the obese cirrhotic patient. Transplantation 2017; 101(10): 2288–2296. doi: 10.1097/TP.0000000000001794.
84. Singal AK, Hasanin M, Kaif M et al. Nonalcoholic steatohepatitis is the most rapidly growing indication for simultaneous liver kidney transplantation in the United States. Transplantation 2016; 100(3): 607–612. doi: 10.1097/TP.0000000000000945.
85. Hejlova I, Honsova E, Sticova E et al. Prevalence and risk factors of steatosis after liver transplantation and patient outcomes. Liver Transpl 2016; 22(5): 644–655. doi: 10.1002/lt.24393.
86. Germani G, Laryea M, Rubbia-Brandt L et al. Management of recurrent and de novo NAFLD/NASH after liver transplantation. Transplantation 2019; 103(1): 57–67. doi: 10.1097/TP.0000000000002485.
87. Diwan TS, Rice TC, Heimbach JK et al. Liver transplantation and bariatric surgery: timing and outcomes. Liver Transpl 2018; 24(9): 1280–1287. doi: 10.1002/lt.25303.
88. Pais R, Barritt AS 4th, Calmus Y et al. NAFLD and liver transplantation: current burden and expected challenges. J Hepatol 2016; 65(6): 1245–1257. doi: 10.1016/j.jhep.2016.07.033.
89. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009; 120(16): 1640–1645. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644.

Kreditovaný autodidaktický test