Nepřihlášený uživatel
přihlásit se / registrovat

Gastroenterologie
a hepatologie

Gastroenterology and Hepatology

Gastroent Hepatol 2019; 73(1): 11–24. doi:10.14735/amgh201911.

Doporučení pro podávání biologické léčby pacientům s idiopatickými střevními záněty: čtvrté, aktualizované vydání

Martin Bortlík, Dana Ďuricová, Tomáš Douda, Michal Konečný, Jana Koželuhová, Aleš Novotný, Vladimír Zbořil, Lucie Prokopová, Pavel Kohout, Jiří Stehlík, Olga Shonová, Karel Mareš, Luděk Hrdlička, Petra Matějková, Zuzana Šerclová, Lenka Nedbalová, Marie Tomanová, Martin Liberda, Ondřej Hradský, Katarína Mitrová, Pavel Drastich, Přemysl Falt, Jan Březina, Tomáš Vaňásek, Miroslava Volfová, Jaroslav Kalvach, Barbora Pipek, Ivana Mikoviny Kajzrlíková, Petra Mináriková, Tomáš Grega, Karolína Poredská, Martin Kolář, Milan Lukáš

Úvod

Biologická léčba (BL) idiopatických střevních zánětů (IBD – inflammatory bowel disease), tedy Crohnovy choroby (CN – Crohn’s disease) a ulcerózní kolitidy (UC – ulcerative colitis), je v současnosti standardní součástí medikamentózní terapie obou nemocí. Její podávání je spojeno s vyšší kvalitou života nemocných, nižší potřebou kortikoterapie, nižším počtem relapsů a s tím související redukcí pracovní neschopnosti pacientů [1–3]. BL snižuje potřebu chirurgické léčby střevních zánětů a jejích dlouhodobých následků, snižuje tedy riziko závažné invalidizace spojené s nepříznivým průběhem CD a UC [4–7].
V současné době jsou v ČR k dispozici pro BL střevních zánětů monoklonální protilátky proti tumor nekrotizujícímu faktoru α (TNF-α) – infliximab (IFX), adalimumab (ADA), golimumab (GOL), protilátka proti integrinovým receptorům α4β7 – vedolizumab (VDZ) a protilátka proti společné podjednotce interleukinu 12 a interleukinu 23 označované jako p40 – ustekinumab (UST). V případě IFX a ADA jsou k dispozici i biosimilární varianty těchto léčiv.
Současný vývoj je zaměřen nejen na hledání nových biologických léčiv, ale probíhá i v oblasti již zavedených přípravků a jejich využití v klinické praxi. Cílem je nacházení optimálních indikací a terapeutických režimů (dávkování, intervaly, doprovodná medikace) a snižování výskytu nežádoucích účinků – tedy zvyšování efektivity a bezpečnosti BL [8,9]. Pracovní skupina pro idiopatické střevní záněty ČGS ČLS JEP (PS IBD) připravuje pravidelné aktualizace doporučení k podávání BL nemocným s CD a UC, která vycházejí z posledních poznatků v tomto oboru a ze zkušeností odborníků podílejících se na jejich přípravě.

Metody

Předložený materiál je aktualizací posledních doporučení připravených PS IBD z roku 2016 [7]. Při jeho přípravě byl zvolen obvyklý postup: stanovená problematika byla rozdělena do několika okruhů, které byly zpracovány určenými členy pracovní skupiny. Ti vypracovali návrhy jednotlivých doporučení, které byly posléze diskutovány na zasedání pracovní skupiny v červnu 2018 v Kamenici nad Lipou. Jednotlivé body doporučení byly přijímány jako konsenzuální stanovisko po schválení více než 70 % účastníků. V případě nedostatečného souhlasu pokračovala diskuze a příslušné stanovisko bylo upraveno tak, aby bylo dosaženo alespoň 70% shody. Při zpracování finální verze textu byla úroveň důkazů (EL – evidence level) v jednotlivých stanoviscích posouzena podle aktuální verze oxfordského Centra pro Evidence-Based Medicine (OCEBM) z roku 2011 [10].
S ohledem na rozšiřující se počet biologických preparátů byla aktuální doporučení rozšířena o závěrečnou kapitolu věnovanou volbě optimálního preparátu v podmínkách současné klinické praxe v ČR.
V důsledku velmi rychlého vývoje v oblasti BL se mohou některá předkládaná stanoviska v době jejich vydání již mírně odlišovat od aktuálního stavu poznání. Věříme, že tato doporučení vytváří ucelený přehled o BL IBD, který je v souladu s doporučeními publikovanými a prezentovanými v posledních letech na mezinárodních i domácích odborných fórech.

A. Indikace k zahájení biologické terapie u CD (infliximab, adalimumab, vedolizumab, ustekinumab)

Stanovisko A1
BL CD je indikována u nemocných se závažnou formou nemoci při nedostatečném efektu konvenční léčby, u pacientů s perianálními píštělemi, při kortikodependentním průběhu onemocnění (EL1), u nemocných ve vysokém riziku nepříznivého (invalidizujícího) průběhu onemocnění (EL5) a při výskytu některých mimostřevních projevů (EL2). Vhodnou indikací je také časná rekurence CD po resekčním výkonu (EL2).
 
Základní terapií střední a vysoké aktivity CD jsou topické nebo systémové glukokortikoidy a imunosupresiva (thiopuriny, event. metotrexát). U nemocných, u kterých nedošlo k remisi při terapii podávané v doporučených dávkách po dostatečnou dobu (kortikorezistence), nebo u nemocných, u kterých je léčba spojena s nežádoucími účinky nebo projevy intolerance, je indikováno zahájení BL [3,11–17].
Perianální projevy CD, zejména komplexní píštěle, jsou projevem těžké formy CD bez ohledu na přítomnost a aktivitu luminálního postižení. U nemocných se složitými (komplexními) perianálními píštělemi je nejúčinnější terapií kombinace chirurgické léčby a anti-TNF protilátek (IFX nebo ADA), nejlépe je dokumentována účinnost IFX [18–24]. Konkomitantní terapie thiopuriny zvyšuje dále efekt terapie. Účinnost samotných imunosupresiv (bez anti-TNF) není u perianální choroby dostatečně dokumentována. BL je vhodná před chirurgickým řešením v podobě lalokové plastiky (advancement flap) ke zhojení zánětlivých změn v oblasti anorektální [18]. Před podáním BL je nutné vyloučit přítomnost abscesu, event. zajistit jeho drenáž [18,24]. Omezené množství dat z klinických studií s UST a VDZ svědčí pro možný efekt těchto přípravků na hojení perianálních píštělí [25–27]. Nicméně, je potřeba dalších studií k ověření jejich účinnosti v této  indikaci.
Při kortikodependentním průběhu nemoci (nemožnost v průběhu 3 měsíců snížit denní dávku kortikosteroidů pod 10 mg prednisonu nebo ekvipotentní dávku metylprednisolonu nebo dojde-li k relapsu choroby do 3 měsíců po vysazení léčby kortikoidy) a neúčinnosti nebo intoleranci imunosupresivní terapie je indikována BL. Cílem BL je snížení a vysazení glukokortikoidů a minimalizace jejich nežádoucích účinků.
Za akcelerovanou step-up (též časně akcelerovanou) léčbu se považuje zahájení BL (obvykle v kombinaci s imunosupresivy) v krátkém odstupu od stanovení diagnózy u pacientů, kteří mají prognosticky nepříznivé známky průběhu onemocnění [7,28]. Jde především o nemocné ve věku nižším než 17 let v době diagnózy, nemocné s perianálním postižením, s postižením anorektální oblasti, s extenzivním nebo plurisegmentálním postižením tenkého střeva, pacienty s rychlou progresí choroby do stadia penetrujících komplikací v podobě intraabdominálních abscesů nebo píštělí a nemocné s proximální lokalizací CD [29–31]. Vhodnou indikací je rovněž časná rekurence CD po provedeném resekčním výkonu [32–36].
BL (především anti-TNF protilátky) je účinná v léčbě některých extraintestinálních komplikací. Jde především o projevy kožní (pyoderma gangrenosum, erythema nodosum), oční (iridocyklitida, recidivující episkleritida) a kloubní (enteropatická artritida I. typu) [37–41]. Podání BL je v těchto situacích vhodné při neúčinnosti nebo intoleranci konvenční terapie. Po konzultaci s revmatologem je vhodné zvážit BL u nemocných s IBD a koincidující ankylózující spondylitidou, sakroileitidou nebo revmatoidní artritidou [24,42]. UST a VDZ mohou být rovněž účinné v terapii mimostřevních projevů IBD, data o jejich efektivitě v této indikaci jsou zatím limitovaná [43–45].

B. Indikace k zahájení  biologické léčby u UC (infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab)

Stanovisko B1
BL u UC je indikována u pacientů se střední a vysokou aktivitou nemoci při neúčinnosti konvenční terapie (EL1), akutní těžká ataka UC (tzv. záchranná terapie) (EL2), kortikodependence a výskyt některých mimostřevních projevů (EL1).
 
U pacientů s UC, kteří nereagují na adekvátní dávku glukokortikoidů a/nebo imunosupresiv nebo je u nich terapie spojena s intolerancí nebo výskytem nežádoucích účinků těchto léčiv, je indikována BL [11,28,46–55].
Ve standardním dávkovacím režimu je IFX stejně účinný jako cyklosporin v záchranné léčbě u nemocných s vysokou aktivitou UC, kteří neodpovídají na několikadenní (3–5denní) podávání intravenózních glukokortikoidů [56–58]. Podání IFX v tzv. intenzifikovaném režimu významně zvyšuje účinnost terapie a je v současné době považováno za nejúčinnější formu medikamentózní terapie akutní těžké ataky UC [59,60]. Intenzifikovaným režimem rozumíme podání zvýšené dávky (10 mg/kg) na počátku terapie nebo zkrácení intervalu mezi aplikacemi první a druhé, resp. druhé a třetí infuze na 1–2 týdny. Cyklosporin je alternativou v této indikaci u nemocných, kteří dosud nebyli léčeni thiopuriny. Léčba IFX po kúře cyklosporinu a opačně je zatížena zvýšeným rizikem závažných komplikací [61].
U pacientů s kortikodependentním průběhem, kteří nereagují na terapii thiopuriny nebo u kterých je tato léčba spojena s výskytem nežádoucích účinků nebo intolerancí, je vhodná BL [46].
BL (především anti-TNF protilátky) je účinná v léčbě některých extraintestinálních komplikací u pacientů s UC, podobně jako je tomu v případě CD [37]. U pacientů s koincidující primární sklerozující cholangitidou (PSC) je preferovaným preparátem VDZ z důvodu zvýšeného rizika infekčních komplikací (cholangitid) při léčbě anti-TNF protilátkami (P. Drastich, osobní komunikace).

C. Kontraindikace biologické léčby

Stanovisko C1
Kontraikdikací k podání anti-TNF jsou: předchozí těžká alergická reakce, aktivní infekční onemocnění, přítomnost nedrénovaného abscesu, demyelinizační onemocnění, závažná kardiální insuficience a vznik náhlé příhody břišní (EL3). Relativní kontraindikací je nádorové a autoimunitní onemocnění v anamnéze (EL3). Kontraindikací léčby VDZ a UST je alergická reakce a aktivní těžká infekce (EL4).
 
Vznik těžké alergické reakce nebo anafylaktického šoku je indikací k ukončení terapie anti-TNF protilátkou. V takovém případě je možné pacienta převést na jiný anti-TNF preparát, VDZ nebo UST [62,63].
Probíhající těžká infekce či dokonce sepse je absolutní kontraindikací jakékoli imunosupresivní léčby, vč. BL [64,65]. Terapie anti-TNF protilátkami zvyšuje riziko intracelulárních infekcí (tuberkulóza (TBC), histoplasmóza, listerióza), proto je nutné před jejím zahájením provést screening latentní TBC. BL je při pozitivním nálezu možno podat až po dohodě s pneumologem, zpravidla po zavedení profylaktické léčby antituberkulotiky (isoniazid) [64–66].
Podávání anti-TNF protilátek a imunosupresivní terapie u pacientů s infekcí virem hepatitidy B (HBV) je spojeno s vysokým rizikem reaktivace HBV a možností rozvoje jaterního selhání. Před zahájením terapie anti-TNF protilátkami je nutno provést vyšetření infekce HBV a dle výsledku rozhodnout o dalších opatřeních (vakcinace, terapie antivirotiky, sledování) [67–69]. Na rozdíl od HBV, biologická (anti-TNF) a imunosupresivní terapie neovlivňuje průběh infekce virem hepatitidy C (HCV), a proto se zdá být podání BL bezpečné, a to i u aktivní chronické HCV infekce.
Nedrénované abscesové ložisko, zejména v dutině břišní, v pánvi nebo v perianální oblasti, představuje vysoké riziko vzniku těžkého septického stavu. Podání anti-TNF preparátů je možné až po zajištění drenáže abscesu [18].
Z důvodu rizika exacerbace preexistujícího demyelinizačního onemocnění (roztroušená skleróza, optická neuritida) je takové onemocnění považováno za kontraindikaci léčby anti-TNF protilátkami. Rovněž nemocní s autoimunitními chorobami (např. vaskulitidy, systémový lupus erythematodes (SLE) a sklerodermie) jsou ve vysokém riziku aktivizace onemocnění po podání této léčby [70–72]. U těchto pacientů je preferována terapie VDZ nebo UST.
Pokročilé srdeční selhávání NYHA III–IV je absolutní kontraindikací anti-TNF terapie. U nemocných s mírnými, avšak manifestními projevy srdeční nedostatečnosti (NYHA I–II) je vhodné před eventuálním zahájením BL konzultovat ošetřujícího kardiologa [73].
Maligní onemocnění v anamnéze je relativní kontraindikací k zavedení terapie anti-TNF protilátkami. Důvodem je možné riziko recidivy nádorového procesu při potlačení imunitní reaktibility. Léčba by proto měla být zahájena až po poradě s onkologem. V případě anamnézy kolorektální dysplazie chybí v současné době důkazy, které by podporovaly nebo bránily použití BL [74].
Kontraindikací léčby VDZ a UST jsou alergické projevy na uvedené preparáty, těžká aktivní infekce, vč. nedrénovaného abscesu, a náhlá příhoda břišní. Vzhledem k odlišnému mechanizmu účinku ve srovnání s anti-TNF protilátkami a s ohledem na skutečnost, že výskyt nežádoucích účinků je při léčbě VDZ a UST srovnatelný s placebem, jsou oba léky použitelné u většiny pacientů s kontraindikacemi léčby anti-TNF protilátkou.

D. Screeningová vyšetření před zahájením biologické léčby a prevence infekčních komplikací

D1. Screeningová vyšetření
Stanovisko D1
Před zahájením BL je nutno provést screening latentní TBC zahrnující RTG plic ve 2 projekcích, Quantiferon test a/nebo TBSpot test a/nebo kožní test Mantoux II (EL5). Před podáním anti-TNF protilátek je navíc indikováno vyšetření infekce HBV (EL2). K vyšetření HBV je třeba stanovit HBsAg, anti-HBs a anti-HBc. Dále se před BL doporučuje vyloučit nasedající střevní infekci bakterií Clostridium difficile a cytomegalovirem (EL5).
 
Protilátky proti TNF potlačují tvorbu granulomů a ohraničení mykobakteriální infekce. U pacientů se skrytou (latentní) TBC hrozí proto riziko její reaktivace [75]. V případě reaktivace jsou častěji pozorovány formy extrapulmonální a diseminované [64,75]. Před zahájením BL je nutno provést screening latentní TBC, který zahrnuje RTG plic ve dvou projekcích (předozadní a boční snímek), Quantiferon test a/nebo TBSpot test a/nebo kožní test Mantoux II [64,65]. Ačkoli zavedení screeningu vedlo ke snížení výskytu TBC mezi pacienty s IBD léčenými BL, anti-TNF terapii je stále nutno považovat za rizikový faktor tuberkulózní infekce, zejména v geograficky rizikových oblastech [76]. Přestože podávání VDZ a UST není spojeno s teoretickým rizikem reaktivace TBC, je uvedený postup doporučen i před podáním těchto léčiv [77].
Pacienti s chronickou HBV infekcí léčení imunosupresivní a/nebo biologickou léčbou (anti-TNF protilátkami) mají zvýšené riziko reaktivace HBV replikace s následnou hepatitidou a možným jaterním selháním. Před zahájením léčby anti-TNF preparáty je nutno provést vyšetření infekce HBV, screeningová vyšetření zahrnují stanovení HBsAg, anti-HBs a anti-HBc [64,65,67–69]. Séronegativita je indikací k vakcinaci, pozitivní výsledek HBsAg nebo anti-HBc je vhodné konzultovat s hepatologem. Izolovaná pozitivita anti-HBc   (± anti-HBs) vyžaduje stanovení viremie (metodou polymerázové řetězové reakce (PCR – polymerase chain reaction)), negativní výsledek obvykle nevylučuje možnost BL. U chronických nosičů HBsAg je vhodná antivirová profylaxe podávaná po konzultaci  s hepatologem.
Vznik cytomegalovirové (CMV) kolitidy v rámci reaktivace CMV infekce je poměrně častou infekční komplikací u pacientů s UC nebo CD kolitidou, kteří jsou léčeni imunosupresivy a/nebo glukokortikoidy [64]. Diagnostika se opírá o průkaz CMV infekce z bioptických vzorků sliznice střeva pomocí imunohistochemického vyšetření nebo metodou PCR. Pacienti s UC a CD kolitidou, mají zvýšené riziko infekce Clostridium difficile ve srovnání s non-IBD populací. Dalšími rizikovými faktory pro rozvoj infekce je kromě antibiotické terapie a vyššího věku také terapie imunosupresivy a kortikoidy [78–80]. Vzhledem k tomu, že projevy infekce Clostridium difficile klinicky napodobují relaps onemocnění (UC), měli by mít všichni pacienti s UC a CD kolitidou před zahájením BL vyloučenu klostridiovou superinfekci.

D2. Prevence infekčních komplikací

Stanovisko D2
Před zahájením BL je doporučena aplikace vakcíny proti infekci Streptococcus pneumoniae (EL5) a v případě potřeby (séronegativita) vakcíny proti HBV infekci (EL1). Vhodná je každoroční vakcinace proti viru chřipky polyvalentní subjednotkovou vakcínou (EL5).
 
Přestože výsledky většiny kontrolovaných studií neprokazují významně zvýšené riziko infekčních komplikací u pacientů léčených anti-TNF preparáty, kohortové studie a registry nárůst rizika potvrzují [81]. Výskyt infekčních komplikací není při léčbě VDZ zvýšen oproti placebu, nejčastější komplikací ve studiích GEMINI byla nazofaryngitida a infekce horních cest dýchacích [16]. Dosavadní data taktéž neprokazují nárůst infekčních komplikací při léčbě UST [17]. V klinické praxi je vhodné před zahájením BL provést očkování proti infekci Streptococcus pneumoniae, provádět každoroční očkování proti chřipce a u séronegativních pacientů provést vakcinaci proti HBV infekci [64,65]. Další podrobnosti o infekčních komplikacích BL jsou uvedeny v kapitole H1.

E. Podávání biologické terapie

E1. Indukční fáze léčby
Stanovisko E1
Základní schéma indukční fáze BL je shodné u nemocných s CD a UC a pro jednotlivé preparáty jsou obvyklé následující režimy:

• infliximab (i.v. infuze) v dávce 5 mg/kg v týdnech 0, 2 a 6;
• adalimumab (s.c.) v dávce 160 mg v týdnu 0, 80 mg v týdnu 2;
• golimumab (pouze UC) (s.c.) v dávce 200 mg v týdnu 0 a 100 mg v týdnu 2;
• vedolizumab (i.v. infuze) v dávce 300 mg v týdnu 0, 2 a 6; u nemocných s CD lze při nedostatečném efektu zvážit další aplikaci v týdnu 10
• ustekinumab (pouze CD) (i.v. infuze) v dávce 260 mg při váze pacienta do 55 kg, 390 mg při váze pacienta 56–85 kg a 520 mg při váze pacienta > 85 kg.

 
Cílem indukční léčby je navození odpovědi nebo remise onemocnění. Optimálně se účinnost indukční fáze hodnotí v 10.–14. týdnu od zahájení terapie [9,11]. V případě VDZ a UST dochází u části pacientů k pozdnímu nástupu efektu léčby v období 4.–6. měsíce [82–84].
K posouzení efektu BL u CD a UC lze v závislosti na prvotní indikaci, lokalizaci a celkovém stavu pacienta použít klinické vyšetření, laboratorní vyšetření krve a/nebo stolice, endoskopické vyšetření a/nebo další zobrazovací vyšetření, zejména transabdominální sonografii, CT nebo MR enterografii, MR malé pánve a/nebo anorektální endosonografii. U nemocných s UC je vhodné provést endoskopické vyšetření před rozhodnutím o dlouhodobém podávání BL. Za pozitivní odpověď je považováno zlepšení výsledku kteréhokoli z výše uvedených vyšetření. V případě pozitivní odpovědi je nejvhodnějším postupem pokračování v dlouhodobé udržovací terapii příslušným preparátem [7,9,11,12,46]. Není-li dosaženo žádné odpovědi v indukční fázi terapie, není vhodné pokračovat v terapii daným lékem a je vhodné zvážit převedení pacienta na přípravek s jiným mechanizmem účinku. Některé práce ukazují na možnost úspěšného převedení primárních anti-TNF non-respondérů na jiný anti-TNFα preparát [63].
 
E2. Záchranná terapie UC
Stanovisko E2
U nemocných s těžkou atakou UC je v indikaci tzv. záchranné terapie efektivnější intenzifikovaný režim podávání IFX od počátku léčby ve srovnání se standardním indukčním režimem, který je spojen s vyšším rizikem kolektomie u takto léčených pacientů (EL3). Za intenzifikovaný režim v tomto smyslu je považována aplikace vyšší dávky IFX (10 mg/kg) od počátku léčby a/nebo zkrácení intervalu mezi aplikacemi na 1–2 týdny mezi první a druhou, popř. druhou a třetí infuzí. Konkrétní režim (dávka, interval) volí ošetřující lékař na základě posouzení stavu pacienta a efektu podávané léčby.
 
Tzv. záchranná terapie představuje specifickou situaci u nemocných s UC (popř. neklasifikovatelnou formou IBD, IBD-U), při níž nemocný s vysokou aktivitou zánětu v tlustém střevě nereaguje dostatečně na intenzivní konvenční terapii (plná dávka i.v. kortikoidů) v průběhu 3–5 dnů a je vystaven vysokému riziku kolektomie (viz též kapitola B). Podání IFX je u většiny takových pacientů léčbou volby [56,60]. Z důvodu vysoké aktivity zánětu spojené s vysokou koncentrací TNF a následnou nadměrnou konzumpcí anti-TNF protilátek, nepříznivého katabolického stavu vedoucího k degradaci bílkovin (hypoalbuminemie) nebo v důsledku vysokých ztrát anti-TNF proteinů do lumen střeva při těžkém střevním zánětu je v této indikaci efektivnější intenzifikovaný režim podávání IFX ve srovnání se standardním režimem [59,60,85–89]. Tento režim může spočívat v podání zvýšené dávky (10 mg/kg) na počátku terapie a/nebo ve zkrácení intervalu mezi aplikacemi první a druhé, resp. druhé a třetí infuze na 1–2 týdny.
 
E3. Udržovací léčba
Stanovisko E3
Při dosažení pozitivní odpovědi indukční terapie je vhodné pokračovat dlouhodobou udržovací léčbou daným preparátem. Jednotlivé přípravky jsou standardně v udržovací terapii podávány následovně:

• infliximab (i.v. infuze) v dávce 5 mg/kg v intervalu 8 týdnů;
• adalimumab (s.c.) v dávce 40 mg každé 2 týdny;
• golimumab (s.c.) v dávce 50 mg každé 4 týdny, u nemocných s tělesnou váhou ≥ 80 kg by tato dávka měla být 100 mg;
• vedolizumab (i.v. infuze) v dávce 300 mg v intervalu 8 týdnů;
• ustekinumab (s.c.) v dávce 90 mg v 8. týdnu a poté v intervalu 8 nebo 12 týdnů.

 
Délka udržovací terapie není předem stanovena, cílem léčby je dosažení a udržení kompletní (hluboké) remise. Ta je definována jako absence klinických, laboratorních i endoskopických známek aktivity střevního zánětu. U nemocných s komplikovaným průběhem onemocnění, při přetrvávající potřebě kortikoidů, při perzistující endoskopické aktivitě nemoci a přítomnosti perianální píštěle nebo známkách jejího nekompletního zhojení na MR a/nebo endosonografii je vhodné dlouhodobé pokračování v BL [9,12,90]. Pravidelná udržovací léčba je preferována před terapií epizodickou (nepravidelnou) z důvodu vyšší efektivity a bezpečnosti [12,46]. Tzv. bridging terapie (ukončení BL po úspěšné indukci a pokračování v léčbě samotnými imunosupresivy) není u nemocných s CD a UC efektivní [12,46].
 
E4. Konkomitantní imunosupresivní terapie
Stanovisko E4
Konkomitantní terapie thiopuriny a IFX je vhodná nejméně po dobu 6–12 měsíců (EL1). V současné době nejsou jednoznačná data o vyšší efektivitě kombinované terapie thiopuriny s ADA (EL1). O délce trvání konkomitantní terapie musí rozhodnout ošetřující lékař na základě posouzení poměru rizika a přínosu této léčby. V případě VDZ a UST nebyl prokázán benefit kombinované léčby s imunosupresivy (EL 4).
 
Konkomitantní imunosupresivní terapie thiopuriny zvyšuje nejméně po dobu 6–12 měsíců účinnost léčby IFX u pacientů s CD i UC, kteří v minulosti nebyli léčeni imunosupresivy a anti-TNF protilátkami [91,92]. Konkomitantní terapie má příznivý vliv na farmakokinetiku IFX – zvyšuje sérové koncentrace léku a snižuje tvorbu protilátek proti IFX [93–95]. Příznivý vliv na farmakokinetiku IFX má i konkomitantní terapie metotrexátem, přestože klinický benefit této kombinace nebyl spolehlivě prokázán [96]. Kombinace s metotrexátem je proto vhodnou alternativou při intoleranci či kontraindikaci léčby thiopuriny.
Klinický benefit konkomitantní terapie u nemocných již léčených imunosupresivy je otazný a výsledky studií nejsou jednoznačné [97,98]. Ukončení konkomitantní imunosupresivní léčby u nemocných se současnou léčbou IFX může zvýšit riziko selhání terapie [99,100].
Ačkoli nejsou spolehlivá data potvrzující vliv konkomitantní imunosupresivní terapie na léčbu ADA, v klinické praxi se jeví kombinovaná léčba účinnější oproti monoterapii ADA, zejména v indukční fázi terapie [101]. Dvě rozsáhlé metaanalýzy z posledních let dospěly k různým výsledkům; zatímco práce Kopylovova et al svědčí pro možný benefit kombinované terapie v indukční fázi léčby [102], studie Chalhouba et al neprokázala benefit kombinované léčby v žádné fázi terapie ADA [103]. Podobně jako při terapii IFX je zvýšené riziko infekčních komplikací při kombinované léčbě.
Konkomitantní imunosupresivní terapie snižuje imunogenicitu VDZ, vliv na účinnost léčby VDZ však prokázán nebyl [16,53]. Nebyl prokázán pozitivní vliv imunosupresiv na léčbu UST [17].

E5. Ztráta odpovědi
Stanovisko E5
Při ztrátě odpovědi je nutno vyloučit komplikace onemocnění a zvážit možnost intenzifikace léčby některým z následujících způsobů:

• infliximab: zkrácením intervalu až na 4 týdny nebo navýšení dávky až na 10 mg/kg nebo kombinace obou postupů;
• adalimumab: zkrácením intervalu mezi aplikacemi na 1 týden;
• vedolizumab: zkrácením intervalu mezi aplikacemi na 4 týdny;
• ustekinumab: zkrácením intervalu na 8 týdnů, resp. 4 týdny v závislosti na aktuálním intervalu v době ztráty odpovědi.

 
Ztráta odpovědi (tzv. sekundární non-response) postihuje 25–30 % pacientů v průběhu prvního roku léčby anti-TNF protilátkami, v dalších letech ztrácí odpověď 10–15 % takto léčených pacientů ročně [90,104,105]. V případě VDZ ukazují data z klinických studií i klinické praxe, že podíl nemocných v remisi v průběhu prvního roku léčby narůstal [16,53,106] a zůstává stabilní po dobu až 3 let [107]. Efekt UST se zdá být setrvalý nejméně po dobu prvních 2 let léčby [108].
Při ztrátě odpovědi na BL je doporučeno ověřit aktivitu střevního zánětu a vyloučit komplikaci onemocnění (stenóza, absces) nebo jeho léčby (zejména infekční komplikace). V případě vyloučení komplikací se doporučuje intenzifikovat biologickou léčbu navýšením dávky nebo zkrácením intervalu, popř. oběma způsoby dle použitého preparátu [7,11,12].
Délka podávání léčby v intenzifikovaném režimu není jasně stanovena. V případě obnovení efektu léčby intenzifikovaným režimem je vhodné zvážit návrat ke standardnímu režimu; tento postup je však spojen s rizikem relapsu onemocnění, zejména u pacientů, u nichž byla intenzifikace nutná v minulosti, proto je potřeba postupovat individuálně [90]. V případě anti-TNF protilátek je vhodné v této situaci k úpravě dávkování využít monitorace farmakokinetických parametrů tak, aby byla zachována terapeutická hladina léčiva [109,110].
 
E6. Farmakokinetické monitorování při ztrátě odpovědi nebo nedostatečném efektu
Stanovisko E6
Při léčbě protilátkami proti TNF je využití reaktivního monitoringu farmakokinetických parametrů standardní součástí léčby. Využívá měření tzv. údolních koncentrací léku (na konci dávkovacího intervalu, „trough level“) a protilátek proti léčivu při sekundární ztrátě odpovědi nebo při nedostatečné primární odpovědi (EL1). Při léčbě IFX je cílová hladina 5 µg/ml, při léčbě ADA 7,5 µg/ml. Pacienti s perianální formou CD mohou profitovat z vyšších hladin IFX (nad 10 ug/ml) (EL3).Při léčbě anti-TNF protilátkami je proaktivní monitoring farmakokinetických parametrů spojen s potenciálně vyšším efektem léčby, jednoznačné důkazy pro jeho rutinní zařazení do klinické praxe však chybí (EL2). Předběžná data ukazují, že vyšší hladina VDZ a UST je spojena s lepším efektem terapie (EL3). V současné době však není k dispozici dostatek informací k využití farmakokinetického monitoringu VDZ a UST v klinické praxi.
 
Příčiny primární neúčinnosti i sekundární ztráty efektu anti-TNF protilátek mohou být farmakokinetické nebo farmakodynamické. Z hlediska farmakokinetiky se může jednat o nedostatečnou koncentraci léčiva v krvi v důsledku tvorby protilátek proti léku (ADA), vysoké aktivity zánětu spojené s vysokou koncentrací TNF a následnou nadměrnou konzumpcí anti-TNF protilátek nebo nepříznivého katabolického stavu vedoucího k degradaci bílkovin. Příčinou mohou být i vysoké ztráty anti-TNF proteinů do lumen střeva při těžkém střevním zánětu [59,85–88]. V případě farmakodynamických příčin hraje roli pravděpodobně primární dominance mechanizmu zánětu nezávislého na TNF nebo jeho změna v průběhu léčby [111]. V současné době není jednoznačně stanovena optimální terapeutická hladina anti-TNF preparátů v udržovací fázi terapie, je pravděpodobné, že se tato hladina může lišit u pacientů s CD a UC. Při využití reaktivního monitoringu (stanovení hladin léku a event. protilékových protilátek při sekundární ztrátě efektu) je cílem dosažení hladiny 5 µg/ml IFX a 7,5 µg/ml ADA, vyšší hladiny nevedou u většiny pacientů s luminální formou nemoci ke zlepšení efektu léčby [112]. Pacienti s perianální formou CD mohou profitovat z vyšší hladiny IFX (nad 10 µg/ml) [113].

Při reaktivním farmakokinetickém monitoringu je v závislosti na výsledku měření vhodný následující postup:

  1. intenzifikace léčby při nízké hladině léku a absenci nebo nízké hladině protilátek proti léku;

  2.  změna léčby na jinou anti-TNF protilátku nebo lék s jiným mechanizmem účinku při nízké hladině léku a vysoké hladině protilátek;

  3. změna léčby na lék s jiným mechanizmem účinku při dostatečně vysoké (terapeutické) hladině léku.

 
Některé práce ukazují na možný benefit proaktivního měření farmakokinetiky anti-TNF s následnou úpravou dávkování. Definitivní přínos tohoto postupu pro klinickou praxi bude však nutno ověřit v dalších klinických studiích [110]. Podávání VDZ i UST je pravděpodobně spojeno s nízkým rizikem vzniku protilátek proti oběma lékům, v kontrolovaných studiích byly zjištěny max. u 2–4 % pacientů [17,53]. Jejich klinický význam není zatím objasněn. Předběžná data rovněž ukazují, že vyšší hladina VDZ a UST je spojena s lepším efektem terapie [114]. V současné době však není k dispozici dostatek informací k využití farmakokinetického monitoringu VDZ a UST v klinické praxi.
 
E7. Ukončení biologické léčby
Stanovisko E7
Ukončení efektivní BL anti-TNF preparáty je spojeno se zvýšením rizika relapsu střevního zánětu ve srovnání se stavem, kdy BL pokračuje. K relapsu dochází přibližně u poloviny nemocných do 2 let od ukončení anti-TNF terapie (EL1). Dosažení hluboké remise proto není automatickou indikací k ukončení BL u CD a UC. Rozhodnutí o případném ukončení léčby by mělo vycházet z celkového zhodnocení průběhu nemoci, předchozí účinnosti medikamentózní léčby, přítomnosti rizikových faktorů a mělo by být diskutováno s pacientem (EL5).
 
Ukončení anti-TNF terapie, která je efektivní a je pacientem dobře tolerována, je spojeno se zvýšením rizika relapsu střevního zánětu ve srovnání se stavem, kdy BL pokračuje [115–119]. K relapsu dochází až u poloviny pacientů do 2 let od ukončení anti-TNF terapie, a to i u pacientů, kteří dosáhli hluboké remise nemoci (klinická + biologická + endoskopická remise). Dosažení hluboké remise proto není automatickou indikací k ukončení BL u CD a UC [120]. V současné době nejsou známy přesné a spolehlivé prediktory relapsu po ukončení BL. Mezi prediktory identifikované v dosavadních studiích patří absence hluboké remise, předchozí podávání BL, nutnost intenzifikace BL v minulosti, jiná než kolická lokalizace CD, nemožnost pokračovat v léčbě imunosupresivy (thiopuriny nebo metotrexátem) po ukončení BL terapeutická hladina anti-TNF protilátky v krvi [120,121]. Rozhodnutí o případném ukončení léčby by mělo vycházet z celkového zhodnocení průběhu nemoci, předchozí účinnosti medikamentózní léčby, přítomnosti rizikových faktorů a mělo by být diskutováno s pacientem.
Nemocní by měli být po ukončení BL nadále sledováni klinicky a laboratorně, dle předchozího průběhu onemocnění je pak vhodné sledování i endoskopické a pomocí dalších zobrazovacích metod. Vhodné je měření hladiny fekálního kalprotektinu, jehož opakovaná elevace je prediktorem relapsu střevního zánětu.
Při relapsu CD a UC po předchozím ukončení BL je u většiny pacientů optimálním postupem obnovení léčby dříve používaným preparátem. Alternativou je použití jiného biologika, léčba kortikoidy nebo chirurgická léčba [116,118].

F. Biologická terapie  ve speciálních situacích

F1. Gravidita, kojení a vakcinace novorozenců
Stanovisko F1
Pacientky, které otěhotní v průběhu terapie anti-TNF preparáty, mohou pokračovat v této terapii do konce druhého trimestru (v případě plné remise střevního zánětu), event. po celou dobu gravidity (v případě trvající aktivity nebo při vysokém riziku relapsu) (EL3). BL anti-TNF protilátkami je možná v laktaci (EL4). Vakcinace živými vakcínami u novorozenců exponovaných BL intrauterinně musí být odložena do doby vymizení léku z jejich oběhu; očkování neživými vakcínami není omezeno (EL4). V době porodu je proto vhodné stanovení hladiny biologika v oběhu novorozence (pupečníková krev). Limitovaná data o léčbě VDZ a UST v době těhotenství neprokazují zvýšené riziko pro průběh gravidity, vývoj plodu ani stav novorozence (EL4). Při léčbě VDZ a UST v graviditě je nutné sledování stavu matky, novorozence a dalšího vývoje dítěte obdobně, jako při terapii anti-TNF preparáty.

Dosavadní klinická pozorování prokazují bezpečnost podávání IFX i ADA v průběhu gravidity [122,123]. Protože se jedná o monoklonální protilátky, které aktivně prostupují placentární bariérou od konce druhého trimestru, doporučuje se ukončit léčbu IFX nebo ADA na konci druhého trimestru gravidity [122,124]. V indikovaných případech je možno BL podat i ve třetím trimestru. Dosavadní, i když limitovaná data ukazují, že anti-TNFα preparáty procházejí do mateřského mléka jen v minimálním množství [122]. Laktace proto není v průběhu BL omezena. Ojedinělé klinické zkušenosti ukazují na to, že je možné BL zahájit také u pacientek, u nichž dojde ke zhoršení stavu (relapsu IBD) v průběhu gravidity [125,126].
Informace o léčbě VDZ a UST v graviditě jsou limitované. Stejně jako v případě IFX a ADA jde o IgG1 (imunoglobulin G1) protilátky, které ve druhé polovině gravidity aktivně prostupují placentární bariérou. Podle Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA – Food and Drug Administration) patří do kategorie B a nebylo u nich prokázáno zvýšené riziko poškození plodu. V souborech čítajících několik desítek pacientek exponovaných v graviditě nebyl zjištěn negativní vliv obou léků na vývoj plodu nebo stav novorozenců [127,128]. Je potřeba dalších dat k ověření bezpečnosti této léčby v graviditě.
V závislosti na gestačním týdnu v době poslední aplikace léku, dávce a zralosti retikuloendoteliálního systému dítěte mohou anti-TNF protilátky přetrvávat v jeho oběhu až do 12. měsíce po narození, i když obvykle mizí během prvních 6 měsíců života [125,129,130]. Stanovení hladiny anti-TNF v oběhu dítěte se doporučuje před případným očkováním živými vakcínami v průběhu prvního půl roku až roku života dítěte (rotavirus, TBC). Pokud toto měření není k dispozici, doporučuje se odložit očkování živými vakcínami minimálně do věku 6 měsíců [122,124].
VDZ i UST byly rovněž detekovány v séru novorozenců exponovaných těmto lékům intrauterinně [131,132]. Vzhledem k omezenému množství informací je vhodné u dětí exponovaných intrauterinně VDZ nebo UST postupovat obdobně jako při expozici anti-TNF protilátkám.
 
F2. Perioperační podání biologické terapie
Stanovisko F2
Jednoznačné posouzení rizika perioperačních a pooperačních komplikací v závislosti na předoperační aplikaci anti-TNF je obtížné, zvýšené riziko komplikací je možné u pacientů s CD i UC (EL1). Toto riziko může souviset především s hladinou anti-TNF v séru v době operačního výkonu a typem chirurgického výkonu (EL1). Dosavadní informace (znalosti) neukazují na zvýšení rizika při předoperačním podávání VDZ (EL1) nebo UST (EL3).
 
Výsledky studií zabývajících se otázkou perioperačních a pooperačních komplikací u nemocných exponovaných před operací anti-TNF preparátům se liší, hlavními důvody jsou pravděpodobně metodologické odlišnosti studií a variabilní farmakokinetika a farmakodynamika anti-TNF léčiv u IBD pacientů [133]. V případě UC převládá v současné době názor, že zvýšenému riziku mohou být vystaveni pacienti podstupující proktokolektomii a konstrukci ileopouch-anální anastomózy (IPAA) v jedné době, zatímco provedení subtotální kolektomie nebo proktokolektomie bez IPAA riziko komplikací nezvyšuje [134–135].
Ani u pacientů s CD nejsou současné výsledky jednoznačné. Recentní prospektivní studie neprokázala souvislost pooperačních komplikací s předchozí expozicí anti-TNF protilátkám ani hladinou léčiva v době operace [136]. Naproti tomu, dvě ze tří dřívějších metaanalýz ukazují na možnost zvýšení rizika pooperačních komplikací (zejména infekčních) v případě předoperační aplikace anti-TNF terapie [135,137,138], přičemž se zdá, že toto riziko může souviset se sérovou hladinou anti-TNF v době operace [139]. Zvýšené riziko nebylo sice prokázáno v případě elektivních výkonů CD [140], rozsáhlá retrospektivní studie však svědčí pro přibližně dvojnásobný nárůst rizika pooperačních komplikací [141]. Aktuální stanovisko Evropské společnosti pro Crohnovu nemoc a ulcerózní kolitidu (ECCO – European Crohn’s and Colitis Organisation) potvrzuje zvýšené riziko septických pooperačních komplikací u pacientů s CD exponovaných předoperačně anti-TNF protilátkám [142]. Problematika pooperačních komplikací souvisejících s BL byla podrobně diskutována v první části Doporučených postupů chirurgické léčby u nemocných s IBD [133], k definitivnímu objasnění vztahu mezi předoperační aplikací biologické terapie a rizikem pooperačních komplikací budou nutné další studie.
Předoperační podávání anti-TNF terapie může být v indikovaných případech výhodné z důvodu snížení rozsahu zánětlivého infiltrátu a omezení následné chirurgické resekce. Kombinace chirurgické léčby (incize, drenáž, advancement flap) a anti-TNF preparátů je základem léčby komplexních perianálních píštělí u pacientů s CD [18,19]. V případě VDZ nebylo prokázáno zvýšené riziko pooperačních komplikací [143,144]. Dosavadní informace (znalosti) nesvědčí ani pro negativní vliv UST na vznik pooperačních komplikací u pacientů s CD [145].
 
F3. Pouchitida

Stanovisko F3
IFX je účinný v léčbě chronické refrakterní pouchitidy (EL1). Dosavadní informace (znalosti) svědčí i pro efektivitu VDZ v léčbě chronické pouchitidy (EL4). Pro potvrzení účinnosti ostatních biologik (ADA, GOL, UST) není v současnosti dostatek důkazů.

Chronická pouchitida může být příčinou selhání IPAA s nutností trvalé ileostomie. Kumulativní pravděpodobnost nejméně jedné ataky pouchitidy se udává mezi 15 a 50 % [146]. Přibližně 10–20 % pacientů vyvine chronickou pouchitidu, která nereaguje na protrahovanou a/nebo kombinovanou terapii antibiotiky, případně imunosupresivy nebo kortikoidy [147]. Dle metaanalýzy dosahuje krátkodobá účinnost IFX 80 % a dlouhodobě odpoví přibližně polovina léčených [148]. Informace o efektivitě ADA jsou ojedinělé a neumožňují posouzení efektu v této indikaci. IFX a ADA jsou účinné v léčbě zánětlivých změn pouche připomínajících CD [149].
Některé práce svědčí rovněž pro dobrý efekt VDZ v léčbě chronické a refrakterní pouchitidy [150,151]. Efekt UST zatím dokládají pouze jednotlivé kazuistiky [152,153]. Nejsou k dispozici žádná data o efektivitě GOL v terapii pouchitidy [148].
 
F4. Idiopatický střevní zánět asociovaný s primární sklerozující cholangitidou (PSC)
Stanovisko F4
V současné době není známo, zda koincidující PSC ovlivňuje účinnost BL u nemocných s IBD. Klinická zkušenost svědčí pro zvýšené riziko komplikací PSC u pacientů léčených anti-TNF preparáty (EL5).
 
Hodnocení efektu BL u pacientů s IBD a konkomitantní PSC je obtížné pro nedostatek dat, Dosavadní informace (znalosti) neprokazují vliv IFX, ADA či VDZ na vývoj PSC [154,155]. Klinická zkušenost transplantačního centra IKEM však svědčí pro zvýšené riziko infekčních komplikací PSC (cholangitid) u pacientů léčených anti-TNF protilátkami (P. Drastich, osobní komunikace). Preferovaným lékem v této situaci je proto VDZ.
Nedostatečný efekt BL u nemocného s PSC je důvodem k časné indikaci kolektomie z důvodu vysokého rizika kolorektálního karcinomu u těchto nemocných. V indikovaných případech, po zvážení všech potenciálních rizik, je BL možná i po transplantaci jater [156]. V takové situaci je však vždy nutno zvážit možnost chirurgické léčby před podáním BL.
 
F5. Vakcinace
Stanovisko F5
Živé atenuované vakcíny jsou v průběhu BL kontraindikovány, neživé vakcíny jsou bezpečné (EL5).
 
Aplikace BL může způsobit oslabení účinku vakcinace [64,65]. V případě dostupnosti je vhodné efekt ověřit sérologickým vyšetřením. Podrobnosti týkající se očkování jsou uvedeny v Doporučeních pro prevenci oportunních infekcí a vakcinaci pacientů s IBD publikovaných PS IBD v roce 2010 [65].
 
F6. Biologická léčba v dětském věku
Stanovisko F6
U dětských pacientů starších 6 let je IFX povolen pro léčbu vysoce aktivní CD a UC, ADA lze použít u nemocných s vysoce aktivní CD (EL2).
 
U dětských pacientů s CD starších 6 let je schváleno podávání ADA nebo IFX, pokud byla předcházející konvenční terapie výlučnou enterální výživou (event. kortikoidy) a/nebo imunosupresivy inefektivní nebo byla spojena s významnými nežádoucími účinky. BL je indikována zejména u pacientů s CD, kteří mají perianální formu onemocnění, poruchu růstu či extraintestinální příznaky. Klinické studie potvrdily vysokou účinnost ADA i IFX u dětských pacientů s CD [157,158].
U dětských pacientů s UC starších 6 let je schváleno podávání IFX, pokud byla předcházející konvenční terapie inefektivní nebo byla spojena s významnými nežádoucími účinky. Klinické studie potvrdily vysokou účinnost IFX u dětských pacientů s UC [159]. IFX může být použit i jako záchranná terapie u těžké akutní formy UC [160].
U 42–66 % dětí léčených IFX byl popsán vznik závislosti na IFX, tzv. IFX-dependence charakterizovaný časným relapsem nemoci při vysazení terapie s nutností opakovaného a dlouhodobého podávání terapie [161–163]. Z tohoto důvodu není obecně doporučováno přerušení efektivní BL před ukončením růstu a puberty.
ADA není doposud pro dětské pacienty s UC oficiálně povolen, nicméně některá data dokladují jeho efektivitu a bezpečnost u pacientů s UC [164].
UST nebo VDZ lze použít u dětských pacientů s CD v režimu off-label jako biologikum další linie po selhání anti-TNF léčby [165,166]. Jsou vhodnou variantou při primární inefektivitě anti-TNF. U pacientů s UC lze VDZ použít v režimu off-label jako biologikum druhé linie po selhání anti-TNF léčby. Dle recentních mezinárodních doporučení lze terapii GOL zvážit u sekundárních non-respondérů k IFX nebo u pacientů, kteří tuto terapii netolerují [167].
BL by měla být dětským pacientům podávána výhradně v centrech BL pro děti – viz seznam na www.gastroped.cz. Použití BL u dětí mladších 6 let je v kompetenci příslušného specialisty na dětskou gastroenterologii. Podrobná doporučení pro léčbu dětských pacientů jsou k dispozici na www.gastroped.cz.

G. Profylaxe a léčba alergických reakcí na infliximab

G1. Akutní alergická reakce a premedikace před podáním infuze
Stanovisko G1
Nejvýznamnějším rizikovým faktorem pro vznik akutní (infuzní) alergické reakce je epizodická terapie a opakovaná léčba po přerušení delším než 6 měsíců (EL3). Nebyl prokázán efekt premedikace kortikoidy a/nebo antihistaminiky v primární prevenci infuzních alergických reakcí (EL3). V případě vzniku infuzní alergické reakce je nutno okamžitě přerušit infuzi, následnou léčbu alergické reakce řídí ošetřující lékař. Podávají se systémově působící glukokortikoidy a antihistaminika, případně kalcium, kyslík a infuzní roztoky, a to v závislosti na závažnosti a charakteru reakce. Je nutno monitorovat vitální funkce pacienta (krevní tlak, srdeční frekvence, saturace O2).
 
Infuzní alergické reakce (obvykle anafylaktoidního typu, non-IgE) jsou popisovány u 10–40 % léčených pacientů a jsou častěji spojeny se vznikem protilátek proti IFX (ATI – antibodies to IFX) [90,168]. Rutinní stanovení ATI v klinické praxi zatím není přínosné pro predikci alergických reakcí. Infuzní alergické reakce jsou častější při epizodickém podávání IFX a opakování BL v časovém intervalu delším než 6 měsíců od předchozí aplikace, nejvyšší riziko je pak při podání druhé infuze po obnovení léčby [168]. Udržovací léčba IFX v pravidelných časových intervalech a konkomitantní terapie imunosupresivy významně snižují vznik ATI a frekvenci alergických reakcí [93–95].
Základem léčby akutní reakce je okamžité přerušení infuze a podání systémových kortikoidů. Léčbu řídí ošetřující lékař v závislosti na závažnosti klinického stavu. Nezbytné je po celou dobu monitorovat vitální funkce pacienta. V případě těžké reakce ohrožující nemocného bezprostředně na životě musí být zajištěna anesteziologicko-resuscitační péče. Těžká alergická reakce je indikací k ukončení léčby IFX s eventuálním převedením na terapii jiným biologickým preparátem ze stejné nebo jiné skupiny. U mírnějších reakcí je po jejich úplném odeznění možno se pokusit pokračovat v terapii IFX, o pokračování musí rozhodnout lékař po zvážení celkového stavu pacienta. V případě pokračující terapie se doporučuje před další infuzí podat hydrokortison 200 mg i.v. nebo metylprednisolon 40 mg i.v., s terapií antihistaminiky nebo bez ní. Důležitým opatřením je zpomalení infuze na polovinu až třetinu původní rychlosti. Toto doporučení je založeno převážně na klinických zkušenostech, dostupná data týkající se sekundární prevence alergických reakcí jsou omezená.
 
G2. Opožděná alergická reakce
Stanovisko G2
Nebyl prokázán efekt premedikace kortikoidy a/nebo antihistaminiky v primární prevenci alergické reakce opožděného typu (EL3). Při jejím vzniku je doporučeno ukončení léčby IFX a převedení pacienta na jiný biologický preparát (EL5). Léčba opožděné alergické reakce spočívá v podání systémových kortikoidů.
 
Alergické reakce opožděného typu se vyskytují u 2–3 % léčených pacientů. Objevují se 1–14 dní po aplikaci infuze a projevují se bolestmi a ztuhlostí kloubů, svalů, horečkou a únavou [62]. Při vzniku opožděné reakce je preferováno ukončení terapie IFX a převedení pacienta na léčbu jiným biologikem (jiný anti-TNF preparát, VDZ nebo UST). Pokračování v léčbě IFX obvykle vede ke zhoršení klinických projevů opožděné alergické reakce. Nejefektivnější terapií opožděné reakce je podání systémových kortikoidů perorálně nebo intravenózně [62].

H. Nežádoucí účinky  biologické léčby

H1. Infekční komplikace biologické terapie
Stanovisko H1
BL anti-TNF preparáty je rizikovým faktorem infekčních komplikací, především oportunních infekcí (EL3). Léčba VDZ a UST není spojena s vyšším výskytem infekčních komplikací (EL2).

Prospektivní sledování pacientů s CD léčených IFX po dobu více než 5 let ukázalo signifikantní nárůst závažných infekčních komplikací [169]. Riziko infekce stoupá v případě kombinované terapie (anti-TNF, imunosupresivum, kortikoid) [170]. Kombinace dvou uvedených léků zvyšuje riziko infekce trojnásobně, při aplikaci všech tří lékových skupin současně stoupá riziko oportunní infekce až 17× [170]. Další rizikové faktory představují věk (nad 50 let), malnutrice a závažná přidružená onemocnění [170–172]. Přestože je anti-TNF terapie spojována zejména s vyšším rizikem intracelulárních infekcí (např. TBC), v běžné klinické praxi se v důsledku prováděného screeningu na TBC setkáváme častěji s jinými bakteriálními (pneumokok), virovými (herpetické viry) nebo i mykotickými infekcemi. Kožní, respirační a močové infekce jsou při anti-TNF terapii relativně časté. U všech pacientů je doporučeno provést před zahájením BL očkování proti infekci Streptococcus pneumoniae. Pacienti s imunosupresivní léčbou mají zvýšené riziko onemocnět sezónní chřipkou [64,65]. Je doporučeno pravidelné preventivní očkování polyvalentní (trivalentní) subjednotkovou vakcínou jednou  ročně.
 
H2. Kožní nežádoucí  účinky
Stanovisko H2
Kožní nežádoucí účinky jsou při léčbě anti-TNF protilátkami časté (EL2). Ve většině případů jde jen o mírné projevy, které dobře reagují na lokální nebo celkovou terapii. Při diagnostice a léčbě kožních komplikací BL je vhodná spolupráce s erudovaným dermatologem. U pacientů s CD a psoriázou nebo psoriaziformními projevy indukovanými anti-TNF léčbou je vhodnou alternativou léčby UST, který je lékem volby i u pacientů s preexistující psoriázou (EL4).

Kožní komplikace jsou při anti-TNF terapii relativně častým problémem. Kromě kožních infekcí (virové, bakteriální pyodermie nebo mykotické infekce) se u 15–20 % léčených pacientů objevují různé neinfekční kožní projevy [171,173]. Většinou jsou mírné anebo dobře reagují na lokální terapii, výjimečně jsou důvodem k ukončení BL. Klinický obraz kožních komplikací je různorodý, od suché kůže přes ekzematózní a psoriaziformní léze až po de novo vzniklou psoriázu (tzv. paradoxní reakce na BL) [173,174]. Rizikovým faktorem se zdá být pozitivní „dermatologická“ anamnéza – tj. výskyt kožních chorob (např. psoriázy, atopického ekzému apod.) v minulosti [175]. Je-li nutno BL z důvodu kožních komplikací přerušit, je po opětovném podání anti-TNF protilátky vysoká pravděpodobnost relapsu kožních změn.
 
H3. Tvorba autoprotilátek a autoimunitní onemocnění
Stanovisko H3
Indukce tvorby autoprotilátek (ANA, anti-dsDNA) v průběhu léčby anti-TNF protilátkami je relativně častá, avšak jenom u malé části léčených pacientů vede ke klinicky manifestnímu polékovému systémovému lupusu erythematodes (SLE). Vznik SLE je důvodem k ukončení anti-TNF terapie a k převedení na VDZ nebo UST (EL3). V současné době nejsou relevantní data o podobném efektu VDZ a UST (EL2).
 
Indukce tvorby autoprotilátek (ANA, anti-dsDNA) v průběhu anti-TNF léčby je častým jevem (až 50 % pacientů) [176,177]. U malé části těchto pacientů (2–3 %) se vyvine i klinický obraz polékového SLE, který se projevuje bolestmi, případně otoky kloubů, svalů, kožním exantémem, vzácněji serozitidou a výjimečně orgánovým postižením [177,178]. Závažné klinické projevy polékového SLE vyžadují ukončení BL, po kterém dochází zpravidla k ústupu obtíží [72,75]. Opětovné podání anti-TNF preparátu, který indukoval vznik SLE, vede obvykle k recidivě klinických projevů [75]. Nejsou dostatečná data týkající se bezpečného převedení na jiný biologický lék. Vzácně je u nemocných léčených anti-TNF protilátkami popisován vznik jiných autoimunitních chorob (např. leukocytoklastické  vaskulitidy) [72].
 
H4. Nádorové komplikace biologické terapie
Stanovisko H4
Terapie anti-TNF protilátkami je spojena s mírným zvýšením rizika vzniku maligního melanomu a lymfomu (EL3). Nelze vyloučit podíl anti-TNF preparátů na zvýšení rizika vzniku hepatosplenického T-lymfomu (EL4).
 
Většina starších studií neprokazovala zvýšené riziko vzniku solidních nádorů při podávání anti-TNF terapie [75,171,179], výjimkou je mírně zvýšené riziko maligního melanomu [180]. Mírně zvýšené riziko melanomu ovšem bylo zjištěno i v populaci IBD pacientů bez souvislosti s jakoukoli léčbou [181]. Metaanalýza 26 studií rovněž ukázala, že pacienti léčení anti-TNF preparáty měli trojnásobně zvýšené riziko non-hodgkinského lymfomu (NHL) oproti běžné populaci, není však jasné, zda je toto riziko možno přičítat samotné anti-TNF terapii [182]. Rozsáhlá populační studie (téměř 190 tisíc pacientů s IBD) ovšem potvrdila mírný nárůst rizika lymfomu u pacientů léčených anti-TNF preparáty [183].
Velmi vzácnou, ale vysoce maligní komplikací popsanou u pacientů s IBD na BL je vznik hepatosplenického  T-lymfomu (HSTCL) [184]. Zvýšenému riziku jsou vystaveni především mladí muži, u nichž je současně podáváno thiopurinové imunosupresivum [185]. Navíc byl vznik HSTCL popsán i v několika případech monoterapie thiopuriny. Absolutní riziko vzniku HSTCL je velmi nízké, nicméně je potřeba na něj myslet hlavně u mladých pacientů mužského pohlaví léčených kombinovanou léčbou.

I. Biosimilární biologika

Stanovisko I
Biosimilární preparáty (biosimilars) jsou biologické látky podobné originálním biologikům, jejichž biologické vlastnosti nevykazují klinicky významné odlišnosti od produktů originálních. V ČR je schváleno užívání biosimilárního IFX a ADA v indikacích shodných s přípravky originálními. Dostupné informace v současné době potvrzují shodnou efektivitu a bezpečnost obou biosimilárních a originálních preparátů (EL2). Rozhodnutí o typu použitého léčiva je v kompetenci ošetřujícího lékaře.
 
Jako biosimilární preparáty jsou označovány nové verze biologických léčiv, které jsou originálním (referenčním) biologikům podobné a současně u nich testováním nelze prokázat klinicky významné odchylky ve smyslu kvality, fyzikálně-chemických vlastností, biologické aktivity, bezpečnosti a terapeutické účinnosti [186,187]. Výrobní postup biosimilárních preparátů je založen na stejném principu jako je tomu u referenčního produktu, vč. využití živých buněčných linií k syntéze proteinové molekuly. Její komplexní charakter (vč. terciární a kvartérní struktury) může být hlavním důvodem potenciálních rozdílů mezi referenčním a biosimilárním produktem. Průběžné úpravy výrobního procesu zaváděné při produkci referenčního (originálního) léčiva mohou rovněž vést k drobným odchylkám mezi jednotlivými verzemi původního léku [186].

Způsob uvedení biosimilárních biologik do klinické praxe se liší od běžného postupu při vývoji nových léků i od postupu používaného u generických léčiv [188]. V souladu s aktuálním doporučením ECCO lze problematiku biosimilárních biologik shrnout do následujících bodů [189]:

  1. Zavedení biosimilárních biologik vyžaduje ověření biosimilarity (in vitro), bioekvivalence (v referenční indikaci, zpravidla revmatologické) a následnou extrapolaci výsledků na populaci pacientů s IBD.

  2. Dlouhodobá bezpečnost biosimilárních léčiv vyžaduje sledování velkých kohort léčených pacientů, ideálně v rámci registrů podporovaných výrobci léčiv, plátci zdravotní péče, odbornými společnostmi a pacientskými organizacemi. V ČR jsou IBD pacienti léčení biologiky a inovativními preparáty sledováni v registru CREdIT.

  3. Změna z originálního na biosimilární preparát (tzv. switch) je akceptovatelná a bezpečná. Změna léčiva není vhodná jako řešení ztráty efektu nebo vzniku nežádoucích účinků původního preparátu. V současnosti není dostatek informací o návratu z biosimilárního na originální preparát (tzv. reverzní switch) nebo mnohočetných záměnách originálních a biosimilárních preparátů.

  4. Změna preparátu vyžaduje adekvátní diskuzi mezi lékařem, pacientem a IBD sestrou.

J. Podávání biologické terapie a monitorování pacientů

J1. Aplikace infuzí nebo injekcí
Stanovisko J1
Aplikaci infuzí nebo injekcí provádí lékař nebo speciálně vyškolený střední zdravotnický personál. Po náležitém zaškolení může aplikaci subkutánních preparátů provádět pacient v domácím prostředí.
 
Aplikace infuzí s IFX nebo VDZ nebo injekcí s ADA nebo GOL provádí proškolený zdravotnický personál (IBD sestry), který je seznámen s nežádoucími účinky terapie vč. alergických reakcí, které se mohou objevit v průběhu aplikace léku a bezprostředně po aplikaci. Pacienta lze zaškolit ve správné a bezpečné aplikaci injekcí ADA a GOL, kterou může následně provádět sám v domácím prostředí.
 
J2. Vybavení aplikačních místností
Stanovisko J2
Podávání intravenózních infuzí by mělo probíhat ve speciálně vybavených a k tomuto účelu určených místnostech, kde je přístrojové a medikamentózní vybavení pro řešení alergických reakcí.
 
J3. Monitorování efektivity léčby a výskytu nežádoucích účinků
Stanovisko J3
Ošetřující lékař kontroluje klinický stav pacienta, efektivitu podávané terapie a výskyt nežádoucích účinků. Rozhoduje o léčebné strategii a eventuálním ukončení léčby.
 
J4. Databáze léčených pacientů
Stanovisko J4
V každém centru pro BL je doporučeno vést databázi pacientů léčených biologickými a inovativními preparáty v rámci registru CREdIT. Hlavním cílem je průběžné monitorování účinnosti léčby a výskytu nežádoucích účinků.

K. Volba biologického preparátu

V současné době, po rozšíření portfolia biologických léčiv, nabývá otázka optimální volby biologika velké naléhavosti. Je pochopitelnou snahou všech specialistů, kteří se léčbou IBD zabývají, podávat konkrétnímu pacientovi nejvhodnější lék s nejvyšší šancí dosáhnout dlouhodobé remise. Úvaha o vhodném preparátu je spojena s řadou hledisek, z nichž některé jsou nemedicínské povahy. Jde především o ekonomickou nákladnost příslušné terapie. Z pochopitelných důvodů se do první linie zařazují léčiva nejlevnější a teprve při jejich neúčinnosti nebo zvýšenému riziku vedlejších a nežádoucích účinků přicházejí na řadu léky nákladnější. Rozhodnutí managementu zdravotnického zařízení, jaká terapie bude preferována, ochota plátců zdravotní péče podanou léčbu uhradit a také osobní zkušenosti lékaře jsou významnými okolnostmi při rozhodování. Druhou nemedicínskou, avšak významnou oblastí je přání pacienta, zda preferuje léčbu i.v. nebo s.c., a také jeho schopnost a ochota aplikovat si léčbu sám nebo docházet pravidelně do zdravotnického zařízení. Třetím a rozhodujícím hlediskem jsou medicínské aspekty vyplývající z farmakokinetického a farmakodynamického chování podávaného léčiva, aktivity a lokalizace nemoci, přecházející terapie, věku pacienta, komorbidit a další konkomitantní terapie. V dalším textu budou zmíněny pouze medicínské aspekty, které je nutno při volbě biologického preparátu analyzovat. Pečlivé zvážení příslušných kritérií je pak předpokladem pro zavedení tzv. terapie na míru (tailored therapy). Bohužel v současné době nejsou v klinické praxi využitelné žádné genetické, biochemické ani histologické prediktory, které by umožnily terapii kauzální nebo alespoň takovou, která blokuje převládající patofyziologický mechanizmus zánětu. Princip tzv. precise medicíny zůstává i v současné době nedostižným ideálem a v klinické praxi se musíme řídit výhradně empirickými zkušenostmi. Proto je volba biologického preparátu a léčebné strategie kompromisem založeným na zhodnocení několika faktorů. V klinické praxi se ukázalo, že správný „medicínský“ výběr léčby je současně také nejefektivnější strategií ekonomickou. Terapie preparátem sice nejlevnějším, avšak u konkrétního pacienta nevýhodným pro vyšší riziko vedlejších účinků nebo nižší klinické účinnosti, bývá spojena s dalšími náklady na léčbu při řešení komplikací nemoci nebo vedlejších účinků léčby a je navýšena o náklady po nutném převedení na vyšší, zpravidla dražší linii léčby. V terapii IBD platí, že léčba, která byla zavedena jako první u nemocných, kteří ještě nebyli exponováni biologiku, je zdaleka nejefektivnější, a to bez ohledu na mechanizmus protizánětlivého účinku. Je-li nemocný léčen méně vhodným preparátem v první linii, pak převedení na druhou nebo třetí linii BL může být spojeno s významně nižší efektivitou. Jinými slovy nesprávné „předléčení“ v první linii BL snižuje vyhlídky na dlouhodobou efektivitu po převedení na jiné preparáty.
 
K1. Účinnost
U všech tří skupin preparátů byla v registračních studiích prokázána účinnost v indukční i udržovací fázi léčby středně těžké až těžké formy IBD v porovnání s placebem [3,14,15,17,47,50–53]. V současné době chybí výsledky tzv. head to head studií, které by přímo porovnaly efektivitu jednotlivých preparátů v terapii IBD. Určité doplnění této mezery představují tzv. network metaanalýzy, které prostřednictvím složitých matematických a statistických modelů umožňují nepřímé srovnání efektivity několika preparátů nebo intervencí v případě absence přímého srovnání. Jejich velkou limitací však je to, že srovnávají studie s různým typem designu a odlišnou populací pacientů. Závěry těchto studií proto nelze spolehlivě uplatnit v klinické praxi a je nutno vyčkat na výsledky probíhajících head to head studií. Při výběru optimálního biologického preparátu je možné se orientovat podle specifických vlastností jednotlivých léčiv, které představují určité výhody, ale i limitace v konkrétních klinických situacích [190]. Určitou nevýhodou anti-TNF terapie, a to zvláště IFX, je jejich klinicky významná imunogenicita s tvorbou protilékových protilátek (IFX 0–83 %; ADA 0–54 % a GOL 0–19 %) [9]. Ty mohou být zodpovědné za ztrátu odpovědi na léčbu nebo vznik nežádoucích účinků. Právě snížením tvorby protilékových protilátek se vysvětluje vyšší účinnost dnes doporučené kombinované terapie IFX s imunosupresivy oproti monoterapii IFX [91]. Přínos imunosupresivní terapie v léčbě ADA je s ohledem na rozporuplné výsledky studií nejednoznačný. Výhodou VDZ i UST je jejich výrazně nižší imunogenicita, s výskytem protilékových protilátek u méně než 5 % léčených pacientů [108]. Nižší imunogenicita inovativních léků dává předpoklad pro dostatečný efekt monoterapie, bez potřeby kombinované imunosupresivní léčby.
 
K2. Aktivita nemoci a věk
U pacientů s vysokou aktivitou IBD, u kterých je cílem terapie dosáhnout rychlého efektu nebo zabránit hrozícím komplikacím a urgentnímu chirurgickému výkonu, je preferována terapie IFX. Pacienti s vysokou aktivitou choroby mají zvýšenou clearance biologika, a proto zpravidla vyžadují k dosažení efektu vyšší expozici IFX. U mladších pacientů (< 50 let), u kterých je spíše problém kortikodependence a chronické aktivity IBD a kteří nemají závažnější komorbidity, je možno zvážit jakýkoli anti-TNF preparát (ADA, GOL, IFX). U nemocných, kteří selhali na konvenční terapii a mají věk nad 65 let, nebo u mladších pacientů s významnou komorbiditou zahrnující autoimunitní nebo nádorová onemocnění, přichází v úvahu zavedení selektivní BL bez systémového efektu VDZ.
 
K3. Koincidující choroby
Asi u 5–7 % nemocných s UC, především mladších mužů, se objevuje PSC. Podávání anti-TNF léků u některých pacientů s UC může zhoršit průběh PSC nebo iniciovat nebo zhoršit cholestázu a uspíšit potřebu jaterní transplantace (stanovisko transplantačního centra IKEM). Z těchto důvodů je terapie anti-TNF léčivy relativně kontraindikována a jako biologický lék první volby je v současnosti preferován VDZ. Demyelinizační nemoci a roztroušená skleróza se objevují asi u 3–5 % nemocných s CD. Rovněž u těchto pacientů je podávání anti-TNF léčiv považováno za relativní kontraindikaci pro možnost zhoršení demyelinizačního procesu. Léčiva první volby jsou VDZ nebo UST. Rovněž u jiných autoimunitně zprostředkovaných chorob, jako je SLE diseminatus nebo imunokomplexové vaskulitidy, je preferována BL se selektivním gastrointestinálním působením (VDZ). Pacienti s anamnézou neoplastického onemocnění, zejména s maligním melanomem, lymfoproliferativními a myeloproliferativními chorobami nebo některými solidními nádory, jako jsou karcinom ledviny, močového měchýře a prsu, mohou být podávanou anti-TNF léčbou destabilizováni, resp. jejich silný systémový imunosupresivní efekt může potencovat relaps předtím dobře kontrolovaného onkologického onemocnění. Lékem první volby je v těchto případech VDZ. U pacientů s prokázanými dysplastickými změnami ve sliznici tlustého nebo tenkého střeva je podávání jakékoli BL spojeno s vysokým rizikem akcelerace nádorové transformace.
 
K4. Pooperační profylaxe a perioperační podávání  biologik
V současné době existuje evidence pouze o efektivitě anti-TNF terapie v profylaxi pooperační rekurence u vysoce rizikových pacientů s CD a údaje o účinnosti nových biologických preparátů v této indikaci zatím zcela chybí [191]. V klinické praxi je relativně častá situace, že u nemocných na dlouhodobé terapii biologickými léčivy dojde ke ztrátě klinické odpovědi nebo vzniku komplikace a pacient je indikován k akutnímu nebo elektivnímu chirurgickému výkonu. Vyšší výskyt časných, hnisavých pooperačních komplikací u nemocných s UC léčených IFX vedl k doporučení, aby u těchto nemocných byl prováděn dvoj-nebo trojdobý operační výkon (proktokolektomie a ileopouch-anální anastomóza) s přechodnou ileostomií. Zda je hlavním důvodem pro vyšší výskyt komplikací nepříznivý metabolický stav pacienta v důsledku vysoké aktivity choroby nebo se větší měrou na jejich vzniku podílí efekt BL, nebylo jednoznačně objasněno. U nemocných s CD není v současné době zcela jasné, zda předoperační podání anti-TNF léčby ovlivňuje výskyt časných pooperačních komplikací. I když pro novou inovativní BL chybí definitivní evidence, krátké zkušenosti s ní spíše podporují bezpečnost perioperativního podávání VDZ nebo UST.
 
K5. Perianální forma CD

V případě komplexních perianálních píštělí jsou lékem první volby anti-TNF preparáty (IFX, event. ADA), pro které jsou dostatečná data i zkušenosti podporující efektivitu této léčby. Existují-li kontraindikace k zavedení anti-TNF terapie, je vhodným léčivem UST.
 
K6. Mimostřevní projevy

U mimostřevních projevů, které jsou spojeny s aktivitou nemoci (kloubní, kožní, oční), je výhodné použít anti-TNF preparáty, které mají silný systémový efekt, případně UST u CD.
 
K7. Gravidita
Všechny biologické preparáty (anti-TNF, VDZ, UST) jsou IgG1 protilátky, které od konce druhého trimestru přecházejí transplacentárně aktivním transportem do oběhu plodu, podobně jako jiné mateřské protilátky. Důsledkem toho jsou vyšší koncentrace léčiva v pupečníkové krvi oproti hladinám léčiva v krvi matky v době porodu. Na základě výsledků dosavadních studií je anti-TNF terapie považována za bezpečnou s ohledem na průběh těhotenství a na vývoj plodu. Navíc přibývají zkušenosti, které prokazují bezpečnost prenatální expozice této terapie i pro další postnatální vývoj intrauterinně exponovaných dětí [123]. Dosud publikované údaje o nové BL (VDZ, UST) neprokazují jejich negativní vliv na průběh gravidity a vývoj plodu [192,193]. Nicméně z důvodu celkově malého počtu studovaných pacientek zatím chybí spolehlivá evidence o bezpečnosti této léčby  v těhotenství.
 
K8. Předcházející terapie
U pacientů, u kterých nedošlo k primární odpovědi na anti-TNF léčbu v týdnu 8–12 od jejího zahájení, nemá smysl v ní pokračovat nebo ji nahrazovat léčivem ze stejné lékové skupiny. Vhodným postupem je podávat lék s jiným mechanizmem účinku (VDZ, UST). U nemocných, u kterých došlo k druhotnému selhání léčby, tj. dobře zareagovali na zahájení léčby anti-TNF preparáty, je vhodné vyšetřit farmakokinetiku biologika a v případě neimunitního selhání při nízké hladině léčiva intenzifikovat léčbu navýšením dávky biologika či zkrácením aplikačního intervalu, případně kombinovat oba postupy [194]. Pokud je hladina dostatečná, jedná se o tzv. farmakodynamické selhání a je vhodné převedení na lék s jiným mechanizmem účinku (VDZ, UST). Průkaz imunitně navozeného selhání vyvolaného tvorbou neutralizačních protilátek je indikací k převedení (switch) na jiný preparát ze stejné lékové skupiny (anti-TNF). V současné době nejsou ještě dostupná data dokládající efektivitu anti-TNF léčiv po selhání VDZ nebo UST.
 
K9. Výsledky pomocných vyšetřovacích metod
U pacientů s velmi vysokou hodnotou zánětlivých ukazatelů, zvláště CRP, je efektivita biologických léčiv vč. nových inovativních přípravků snížena v porovnání s pacienty s méně vystupňovanými projevy zánětu. V tomto ohledu je dobré při zahájení terapie zvážit podání IFX nebo ADA s vyšším dávkováním léčiva. Podobně je tomu u nemocných s prokázaným pokročilým endoskopickým nálezem, jako jsou hluboké a rozsáhlé vředy.


Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for bio­­­­medical papers.


Doručeno/Submitted: 20. 2. 2019
Přijato/Accepted: 25. 2. 2019 

MUDr. Martin Bortlík, Ph.D.
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty
ISCARE I.V.F. a. s.
Jankovcova 1569/2c
170 00 Praha 7
mbortlik@seznam.cz

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Literatura

1. Holdam AS, Bager P, Dahlerup JF. Biological therapy increases the health-related quality of life in patients with inflammatory bowel disease in a clinical setting. Scand J Gastroenterol 2016: 51(6): 706–711. doi: 10.3109/00365521.2015.1136352.
2. Armuzzi A, Pugliese D, Danese S et al. Infliximab in steroid-dependent ulcerative colitis: effectiveness and predictors of clinical and endoscopic remission. Inflamm Bowel Dis 2013; 19 (5): 1065–1072. doi: 10.1097/MIB.0b013e3182802909.
3. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359(9317): 1541–1549.
4. Rungoe C, Langholz E, Andersson M et al. Changes in medical treatment and surgery rates in inflammatory bowel disease: a nationwide cohort study 1979–2011. Gut 2014; 63(10): 1607–1616. doi: 10.1136/gutjnl-2013-305607.
5. Frolkis AD, Dykeman J, Negrón ME et al. Risk of surgery for inflammatory bowel diseases has decreased over time: a systematic review and meta-analysis of population-based studies. Gastroenterology 2013; 145(5): 996–1006. doi: 10.1053/j.gastro.2013.07.041.
6. Lichtenstein GR, Yan S, Bala M et al. Infliximab maintenance treatment reduces hospitalizations, surgeries, and procedures in fistulizing Crohn’s disease. Gastroenterology 2005; 128(4): 862–869.
7. Bortlík M, Ďuricová D, Kohout P et al. Doporučení pro podávání biologické terapie u idiopatických střevních zánětů: třetí, aktualizované vydání. Gastroent Hepatol 2016; 70(1): 11–26. doi:10.14735/amgh201611.
8. Bortlík M. Vývoj léčby idiopatických střevních zánětů v posledních 20 letech. Gastroent Hepatol 2015; 69(4): 341–350.
9. Lukáš M. Obecné principy biologické léčby u IBD. In: Pavelka K et al (eds). Biologická léčba zánětlivých autoimunitních onemocnění. Praha: Grada 2014: 253–264.
10. OCEMB Levels of Evidence Working Group. The Oxford 2011 Levels of Evidence: Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. [online]. Available from: https://www.cebm.net/wp-content/uploads/2014/06/CEBM-Levels-of-Evidence-2.1.pdf.
11. D’Haens GR, Panaccione R, Higgins PD et al. The London position statement of the World congress of gastroenterology on biological therapy for IBD with the European Crohn's and colitis organization: when to start, when to stop, which drug to choose, and how to predict response? Am J Gastroenterol 2011; 106(2): 199–212; quiz 213. doi: 10.1038/ajg.2010.392.
12. Gomollón F, Dignass A, Annese V et al. 3rd European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease 2016: part 1: diagnosis and medical management. J Crohns Colitis 2017; 11(1): 3–25. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw168.
13. Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn's disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology 2006; 130(2): 323–333; quiz 591.
14. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn's disease: the CHARM trial. Gastroenterology 2007; 132(1): 52–65.
15. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease. N Engl J Med 2013; 369(8): 711–721. doi: 10.1056/NEJMoa1215739.
16. Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn's disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology 2014; 147(3): 618–627. doi: 10.1053/j.gastro.2014.05.008.
17. Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C et al. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2016; 375(20): 1946–1960.
18. Šerclová Z, Ryska O, Bortlík M et al. Doporučené postupy chirurgické léčby pacientů s nespecifickými střevními záněty – 2. část: Crohnova nemoc. Gastroent Hepatol 2015; 69(3): 223–238. doi: 10.14735/amgh2015223.
19. Yassin NA, Askari A, Warusavitarne J et al. Systematic review: the combined surgical and medical treatment of fistulising perianal Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40(7): 741–749. doi: 10.1111/apt.12906.
20. Gecse KB, Bemelman W, Kamm MA et al. A global consensus on the classification, diagnosis and multidisciplinary treatment of perianal fistulising Crohn's disease. Gut 2014; 63(9): 1381–1392. doi: 10.1136/gutjnl-2013-306709.
21. Bortlík M. Současný pohled na léčbu perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou. Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 25–29.
22. Sands BE, Blank MA, Patel K et al. Long-term treatment of rectovaginal fistulas in Crohn's disease: response to infliximab in the ACCENT II Study. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2(10): 912–920.
23. Colombel JF, Schwartz DA, Sandborn WJ et al. Adalimumab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. Gut 2009; 58(7): 940–948. doi: 10.1136/gut.2008.159251.
24. Gionchetti P, Dignass A, Danese S et al. 3rd european evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease 2016: part 2: surgical management and special situations. J Crohns Colitis 2017; 11(2): 135–149. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw169.
25. Sands BE, Gasink C, Jacobstein D et al. Fistula healing in pivotal studies of ustekinumab in Crohn’s disease. Gastroenterology 2017; 152(5), (Suppl 1): S-185. doi: 10.1016/S0016-5085(17)30930-7.
26. Satyam VR, Zullow S, Noronha A et al. Mo1875 – Efficacy of ustekinumab in patients with refractory perianal Crohn´s disese in a tertiary care IBD center. Gastroenterology 2018; 154(6), (Suppl 1): S-834. doi: 10.1016/S0016-5085(18)32839-7.
27. Feagan BG, Schwartz D, Danese S et al. Efficacy of vedolizumab in fistulising Crohn's disease: exploratory analyses of data from GEMINI 2. J Crohns Colitis 2018; 12(5): 621–626. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy019.
28. Lukáš M. Perspektivy biologické léčby u idiopatických střevních zánětů. Gastroent Hepatol 2014; 68(3): 225–229.
29. Lakatos L, Kiss LS, David G et al. Incidence, disease phenotype at diagnosis, and early disease course in inflammatory bowel diseases in western Hungary, 2002–2006. Inflamm Bowel Dis 2011; 17(12): 2558–2565. doi: 10.1002/ibd.21607.
30. Peyrin-Biroulet L, Harmsen WS, Tremaine WJ et al. Surgery in a population-based cohort of Crohn's disease from Olmsted County, Minnesota (1970–2004). Am J Gastroenterol 2012; 107(11): 1693–1701. doi: 10.1038/ajg.2012.298.
31. Galandiuk S, Kimberling J, Al-Mishlab TG et al. Perianal Crohn disease: predictors of need for permanent diversion. Ann Surg 2005; 241(5): 796–801; discussion 801–802.
32. Danese S, Colombel JF, Reinisch W et al. Review article: infliximab for Crohn's disease treatment--shifting therapeutic strategies after 10 years of clinical experience. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33(8): 857–869. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04598.x.
33. Regueiro M, Schraut W, Baidoo L et al. Infliximab prevents Crohn's disease recurrence after ileal resection. Gastroenterology 2009; 136(2): 441–450.e1; quiz 716. doi: 10.1053/j.gastro.2008.10.051.
34. Govani SM, Stidham RW, Higgins PD. How early to take arms against a sea of troubles? The case for aggressive early therapy in Crohn's disease to prevent fibrotic intestinal strictures. J Crohns Colitis 2013; 7(11): 923–927. doi: 10.1016/j.crohns.2013.06.011.
35. De Cruz P, Kamm MA, Hamilton AL et al. Crohn's disease management after intestinal resection: a randomised trial. Lancet 2015; 385(9976): 1406–1417. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61908-5.
36. Herfarth HH. Anti-tumor necrosis factor therapy to prevent Crohn's disease recurrence after surgery. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12(9): 1503–1506. doi: 10.1016/j.cgh.2014.02.014.
37. Harbord M, Annese V, Vavricka SR et al. The first European evidence-based consensus on extra-intestinal manifestations in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2016, 10(3): 239–254. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv213.
38. Brooklyn TN, Dunnill MG, Shetty A et al. Infliximab for the treatment of pyoderma gangrenosum: a randomised, double blind, placebo controlled trial. Gut 2006; 55(4): 505–509.
39. Fries W, Giofré MR, Catanoso M et al. Treatment of acute uveitis associated with Crohn's disease and sacroileitis with infliximab. Am J Gastroenterol 2002; 97(2): 499–500.
40. Herfarth H, Obermeier F, Andus T et al. Improvement of arthritis and arthralgia after treatment with infliximab (Remicade) in a German prospective, open-label, multicenter trial in refractory Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2002; 97(10): 2688–2690.
41. Löfberg R, Louis EV, Reinisch W et al. Adalimumab produces clinical remission and reduces extraintestinal manifestations in Crohn's disease: results from CARE. Inflamm Bowel Dis 2012; 18(1): 1–9. doi: 10.1002/ibd.21663.
42. Braun J, Brandt J, Listing J et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002; 359(9313): 1187–1193.
43. Armuzzi A, Ardizzone S, Biancone L et al. Ustekinumab in the management of Crohn’s disease: expert opinion. Dig Liver Dis 2018; 50(7): 653–660. doi: 10.1016/j.dld.2018.02.017.
44. Orlando A, Orlando R, Ciccia F et al. Clinical benefit of vedolizumab on articular manifestations in patients with active spondyloarthritis associated with inflammatory bowel disease. Ann rheum Dis 2017; 76(9): e31. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-211011.
45. Varkas G, Thevissen K, De Brabanter G et al. An induction or flare of arthritis and/or sacroiliitis by vedolizumab in inflammatory bowel disease: a case series. Ann Rheum Dis 2017; 76(5): 878–881. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210233.
46. Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D et al. Third European evidence-based consensus on diagnosis and management of ulcerative colitis. Part 2: Current Management. J Crohns Colitis 2017; 11(7): 769–784. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx009.
47. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005; 353(23): 2462–2476.
48. Reinisch W, Sandborn WJ, Panaccione R et al. 52-week efficacy of adalimumab in patients with moderately to severely active ulcerative colitis who failed corticosteroids and/or immunosuppressants. Inflamm Bowel Dis 2013; 19(8): 1700–1709. doi: 10.1097/MIB.0b013e318281f2b7.
49. Sandborn WJ, Colombel JF, D'Haens G et al. One-year maintenance outcomes among patients with moderately-to-severely active ulcerative colitis who responded to induction therapy with adalimumab: subgroup analyses from ULTRA 2. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37(2): 204–2413. doi: 10.1111/apt.12145.
50. Sandborn WJ, van Assche G, Reinisch W et al. Adalimumab induces and maintains clinical remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2012; 142(2): 257–265.e1–e3. doi: 10.1053/j.gastro.2011.10.032.
51. Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C et al. Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2014; 146(1): 85–95; quiz e14–e15. doi: 10.1053/j.gastro.2013.05.048.
52. Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C et al. Subcutaneous golimumab maintains clinical response in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2014; 146(1): 96–109.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.06.010.
53. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013; 369(8): 699–710. doi: 10.1056/NEJMoa1215734.
54. Lukáš M. Vedolizumab v léčbě ulcerózní kolitidy. Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 29–32. doi:10.14735/amgh201529.
55. Järnerot G, Hertervig E, Friis-Liby I et al. Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology 2005; 128(7): 1805–1811.
56. Monterubbianesi R, Aratari A, Armuzzi A et al. Infliximab three-dose induction regimen in severe corticosteroid-refractory ulcerative colitis: early and late outcome and predictors of colectomy. J Crohns Colitis 2014; 8(8): 852–858. doi: 10.1016/j.crohns.2014.01.006.
57. Laharie D, Bourreille A, Branche J et al. Ciclosporin versus infliximab in patients with severe ulcerative colitis refractory to intravenous steroids: a parallel, open-label randomised controlled trial. Lancet 2012; 380(9857): 1909–1915.
58. Chang KH, Burke JP, Coffey JC. Infliximab versus cyclosporine as rescue therapy in acute severe steroid-refractory ulcerative colitis: a systematic review and meta-analysis. Int J Colorectal Dis 2013; 28(3): 287–293. doi: 10.1007/s00384-012-1602-8.
59. Rosen MJ, Minar P, Vinks AA. Review article: applying pharmacokinetics to optimise dosing of anti-TNF biologics in acute severe ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41(11): 1094–1103. doi: 10.1111/apt.13175.
60. Gibson DJ, Heetun ZS, Redmond CE et al. An accelerated infliximab induction regimen reduces the need for early colectomy in patients with acute severe ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 330–335.
61. Narula N, Fine M, Colombel JF et al. Systematic Review: Sequential Rescue Therapy in Severe Ulcerative Colitis: Do the Benefits Outweigh the Risks? Inflamm Bowel Dis 2015; 21(7): 1683–1694. doi: 10.1097/MIB.0000000000000350.
62. Sandborn WJ, Hanauer SB. Infliximab in the treatment of Crohn's disease: a user's guide for clinicians. Am J Gastroenterol 2002; 97(12): 2962–2972.
63. Gisbert JP, Marín AC, McNicholl AG et al. Systematic review with meta-analysis: the efficacy of a second anti-TNF in patients with inflammatory bowel disease whose previous anti-TNF treatment has failed. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41(7): 613–623. doi: 10.1111/apt.13083.
64. Rahier JF, Ben-Horin S, Chowers Y et al. European evidence-based Consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2009; 3(2): 47–91. doi: 10.1016/j.crohns.2009.02.010.
65. Stehlík J, Mareš K, Lukáš M et al. Doporučení pro vakcinaci nemocných s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou na imunosupresivní a biologické léčbě. Čes a Slov Gastroent a Hepatol 2010; 6(1)4: 40–48.
66. Keane J, Gershon S, Wise RP et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345(15): 1098–1104.
67. Nathan DM, Angus PW, Gibson PR. Hepatitis B and C virus infections and anti-tumor necrosis factor-alpha therapy: guidelines for clinical approach. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21(9): 1366–1371.
68. Šperl J, Špičák J, Lukáš M. Hepatologický dodatek ke článku: Doporučení pro vakcinaci a profylaxi infekčních chorob u nemocných s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou léčených imunosupresivy a biologickou léčbou. Čes Slov Gastroent Hepatol 2010; 64(2): 37–38.
69. Husa P, Šperl J, Urbánek P et al. Doporučený postup diagnostiky a léčby chronické hepatitidy B. Gastroent Hepatol 2014; 68(6): 514–526.
70. Mohan N, Edwards ET, Cupps TR et al. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for inflammatory arthritides. Arthritis Rheum 2001; 44(12): 2862–2869.
71. Thomas CW, Weinshenker BG, Sandborn WJ. Demyelination during anti-tumor necrosis factor alpha therapy with infliximab for Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2004; 10(1): 28–31.
72. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Muñoz S et al. Autoimmune diseases induced by TNF-targeted therapies: analysis of 233 cases. Medicine (Baltimore) 2007; 86(4): 242–251.
73. Chung ES, Packer M, Lo KH et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation 2003; 107(25): 3133–3140.
74. Kalman RS, Hartshorn K Farraye FA. Does a personal or family history of malignancy preclude the use of immunomodulators and biologics in IBD. Inflamm Bowel Dis 2015; 21(2): 428–435. doi: 10.1097/MIB.0000000000000211.
75. Van Assche G, Lewis JD, Lichtenstein GR et al. The London position statement of the World Congress of Gastroenterology on Biological Therapy for IBD with the European Crohn's and Colitis Organisation: safety. Am J Gastroenterol 2011; 106(9): 1594–1602; quiz 1593, 1603. doi: 10.1038/ajg.2011.211.
76. Jauregui-Amezaga A, Turon F, Ordás I et al. Risk of developing tuberculosis under anti-TNF treatment despite latent infection screening. J Crohns Colitis 2013; 7(3): 208–212. doi: 10.1016/j.crohns.2012.05.012.
77. European Medicines Agency. EPAR – Product Information: Entyvio. EMA. Volume 2016, 2016.
78. Goodhand JR, Alazawi W, Rampton DS. Systematic review: Clostridium difficile and inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33(4): 428–441. doi: 10.1111/j.1365-2036.2010.04548.x.
79. Sinh P, Barrett TA, Yun L. Clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease: a review. Gastroenterol Res Pract 2011; 2011: 136064. doi: 10.1155/2011/136064.
80. Issa M, Vijayapal A, Graham MB et al. Impact of Clostridium difficile on inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5(3): 345–351.
81. Annese V, Duricova D, Gower-Rousseau C et al. Impact of new treatments on hospitalisation, surgery, infection, and mortality in IBD: a focus paper by the epidemiology committee of ECCO. J Crohns Colitis 2016; 10(2): 216–225. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv190.
82. Lukáš M. Vedolizumab v léčbě Crohnovy nemoci. Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 146–150. doi:10.14735/amgh2015146.
83. Lukáš M. Vedolizumab v léčbě ulcerózní kolitidy. Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 29–32. doi:10.14735/amgh201529.
84. Lukáš M. Ustekinumab – nové biologikum v terapii Crohnovy nemoci. Gastroent Hepatol 2017; 71(1): 36–39. doi:10.14735/amgh201736.
85. Brandse JF, van den Brink GR, Wildenberg ME et al. Loss of infliximab into feces is associated with lack of response to therapy in patients with severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2015; 149(2): 350–355.e2. doi: 10.1053/j.gastro.2015.04.016.
86. Fasanmade AA, Adedokun OJ, Olson A et al. Serum albumin concentration: a predictive factor of infliximab pharmacokinetics and clinical response in patients with ulcerative colitis. Int J Clin Pharmacol Ther 2010; 48(5): 297–308.
87. Malíčková K, Bortlík M, Ďuricová D et al. Vliv albuminemie na farmakokinetiku infliximabu u nemocných s idiopatickými střevními záněty. Čes Slov Gastroent a Hepatol 2011; 65(2): 7–74.
88. Yarur AJ, Jain A, Sussman DA et al. The association of tissue anti-TNF drug levels with serological and endoscopic disease activity in inflammatory bowel disease: the ATLAS study. Gut 2016; 65(2): 249–255. doi: 10.1136/gutjnl-2014-308099.
89. Oussalah A, Evesque L, Laharie D et al. A multicenter experience with infliximab for ulcerative colitis: outcomes and predictors of response, optimization, colectomy, and hospitalization. Am J Gastroenterol 2010; 105(12): 2617–2625. doi: 10.1038/ajg.2010.345.
90. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M et al. Long-term outcome of treatment with infliximab in 614 patients with Crohn's disease: results from a single-centre cohort. Gut 2009; 58(4): 492–500. doi: 10.1136/gut.2008.155812.
91. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn's disease. N Engl J Med 2010; 362(15): 1383–1395. doi: 10.1056/NEJMoa0904492.
92. Panaccione R, Ghosh S, Middleton S et al. Combination therapy with infliximab and azathioprine is superior to monotherapy with either agent in ulcerative colitis. Gastroenterology 2014; 146(2): 392–400.
93. Nanda KS, Cheifetz AS Moss AC. Impact of antibodies to infliximab on clinical outcomes and serum infliximab levels in patients with inflammatory bowel disease (IBD): a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2013; 108(1): 40–47; quiz 48.  doi: 10.1038/ajg.2012.363.
94. Yarur AJ, Deshpande AR, Sussman DA et al. Serum adalimumab levels and antibodies correlate with endoscopic intestinal inflammation and inflammatory markers in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2013; 144(5): S774–S775.
95. Vermeire S, Noman M, Van Assche G et al. Effectiveness of concomitant immunosuppressive therapy in suppressing the formation of antibodies to infliximab in Crohn's disease. Gut 2007; 56(9): 1226–1231.
96. Feagan BG, McDonald JW, Panaccione R et al. Methotrexate in combination with infliximab is no more effective than infliximab alone in patients with Crohn's disease. Gastroenterology 2014; 146(3): 681–688. doi: 10.1053/j.gastro.2013.11.024.
97. Sokol H, Seksik P, Carrat F et al. Usefulness of co-treatment with immunomodulators in patients with inflammatory bowel disease treated with scheduled infliximab maintenance therapy. Gut 2010; 59(10): 1363–1368. doi: 10.1136/gut.2010.212712.
98. Osterman MT, Haynes K, Delzell E et al. Effectiveness and Safety of Immunomodulators With Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy in Crohn's Disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13(7): 1293–1301; quiz e70, e72. doi: 10.1016/j.cgh.2015.02.017.
99. Oussalah A, Chevaux JB, Fay R et al. Predictors of infliximab failure after azathioprine withdrawal in Crohn's disease treated with combination therapy. Am J Gastroenterol 2010; 105(5): 1142–1149. doi: 10.1038/ajg.2010.158.
100. Drobne D, Bossuyt P, Breynaert C et al. Withdrawal of immunomodulators after co-treatment does not reduce trough level of infliximab in patients with Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13(3): 514–521. doi: 10.1016/j.cgh.2014.07.027.
101. Paul S, Moreau AC, Del Tedesco E et al. Pharmacokinetics of adalimumab in inflammatory bowel diseases: a systematic review and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis 2014; 20(7): 1288–1295. doi: 10.1097/MIB.0000000000000037.
102. Kopylov U, Al-Taweel T, Yaghoobi M et al. Adalimumab monotherapy versus combination therapy with immunomodulators in patients with Crohn's disease: a systematic review and meta-analysis. J Crohns Colitis 2014; 8(12): 1632–1641. doi: 10.1016/j.crohns.2014.07.003.
103. Chalhoub JM, Rimmani HH, Gumaste VV et al. Systematic review and meta-analysis: adalimumab monotherapy versus combination therapy with immunomodulators for induction and maintenance of remission and response in patients with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2017; 23(8): 1316–1327. doi: 10.1097/MIB.0000000000001203.
104. Gisbert JP, Panés J. Loss of response and requirement of infliximab dose intensification in Crohn's disease: a review. Am J Gastroenterol 2009;104(3): 760–767. doi: 10.1038/ajg.2008.88.
105. Caspersen S, Elkjaer M, Riis L et al. Infliximab for inflammatory bowel disease in Denmark 1999–2005: clinical outcome and follow-up evaluation of malignancy and mortality. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6(11): 1212–1217; quiz 1176. doi: 10.1016/j.cgh.2008.05.010.
106. Engel T, Ungar B, Yung DE et al. J Crohns Colitis 2018; 12(2); 245–257. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx143.
107. Loftus EV jr, Colombel JF, Feagan BG et al. Long-term Efficacy of Vedolizumab for Ulcerative Colitis. J Crohns Colitis 2017; 11(4): 400–411. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw177.
108. Sandborn WJ, Rutgeerts P, Gasink C et al. Long-term efficacy and safety of ustekinumab for Crohn's disease through the second year of therapy. Aliment Pharmacol Ther 2018; 48(1): 65–77. doi: 10.1111/apt.14794.
109. Bortlik M, Duricova D, Malickova K et al. Infliximab trough levels may predict sustained response to infliximab in patients with Crohn's disease. J Crohns Colitis 2013; 7(9): 736–743. doi: 10.1016/j.crohns.2012.10.019.
110. Vande Casteele N, Ferrante M, Van Assche G et al. Trough concentrations of infliximab guide dosing for patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2015; 148(7): 1320–1329. doi: 10.1053/j.gastro.2015.02.031.
111. Brandse JF, Mathôt RA, van der Kleij D et al. Pharmacokinetic features and presence of antidrug antibodies associate with response to infliximab induction therapy in patients with moderate to severe ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 14(2): 251–258. doi: 10.1016/j.cgh.2015.10.029.
112. Vande Casteele N, Herfarth H, Katz J et al. American Gastroenterological Association Institute technical review on the role of therapeutic drug monitoring in the management of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 2017; 153(3): 835–857. e6. doi: 10.1053/j.gastro.2017.07.031.
113. Yarur AJ, Kanagala V, Stein DJ et al. Higher infliximab trough levels are associated with perianal fistula healing in patients with Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2017; 45(7): 933–940. doi: 10.1111/apt.13970.
114. Battat R, Kopylov U, Bessissow T et al. association between ustekinumab trough concentrations and clinical, biomarker, and endoscopic outcomes in patients with Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2017; 15(9): 1427–1434. e2. doi: 10.1016/j.cgh.2017.03.032.
115. Steenholdt C, Molazahi A, Ainsworth MA et al. Outcome after discontinuation of infliximab in patients with inflammatory bowel disease in clinical remission: an observational Danish single center study. Scand J Gastroenterol 2012; 47(5): 518–527. doi: 10.3109/00365521.2012.660541.
116. Louis E, Mary JY, Vernier-Massouille G et al. Maintenance of remission among patients with Crohn's disease on antimetabolite therapy after infliximab therapy is stopped. Gastroenterology 2012; 142: 63–70; quiz e31. doi: 10.1053/j.gastro.2011.09.034.
117. Molander P, Färkkilä M, Salminen K et al. Outcome after discontinuation of TNFα-blocking therapy in patients with inflammatory bowel disease in deep remission. Inflamm Bowel Dis 2014; 20(6): 1021–1028. doi: 10.1097/MIB.0000000000000052.
118. Bortlik M, Duricova D, Machkova N et al. Discontinuation of anti-tumor necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease patients: a prospective observation. Scand J Gastroenterol 2016; 51(2): 196–202. doi: 10.3109/00365521.2015.1079924.
119. Gisbert JP, Marín AC, Chaparro M. The risk of relapse after anti-TNF discontinuation in inflammatory bowel disease: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2016; 111(5): 632–647. doi: 10.1038/ajg.2016.54.
120. Torres J, Boyapati RK, Kennedy NA et al. Systematic Review of Effects of Withdrawal of Immunomodulators or Biologic Agents From Patients With Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 2015; 149(7): 1716–1730. doi: 10.1053/j.gastro.2015.08.055.
121. Pariente B, Laharie D. Review article: why, when and how to de-escalate therapy in inflammatory bowel diseases. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40(4): 338–353. doi: 10.1111/apt.12838.
122. van der Woude CJ, Ardizzone S, Bengtson MB et al. The second European evidenced-based consensus on reproduction and pregnancy in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2015; 9(2): 107–124.
123. Duricova D, Dvorakova E, Hradsky O et al. Safety of anti-TNF-alpha therapy during pregnancy on long-term outcome of exposed children: a controlled, multicenter observation. Inflamm Bowel Dis 2018. doi: 10.1093/ibd/izy294. Epub ahead of print.
124. Nguyen GC, Seow CH, Maxwell C et al. The Toronto Consensus Statements for the Management of Inflammatory Bowel Disease in Pregnancy. Gastroenterology 2015. S0016-5085(15)01773-4. doi: 10.1053/j.gastro.2015.12.003.
125. Bortlik M, Machkova N, Duricova D et al. Pregnancy and newborn outcome of mothers with inflammatory bowel diseases exposed to anti-TNF-α therapy during pregnancy: three-center study. Scand J Gastroenterol 2013; 48(8): 951–958. doi: 10.3109/00365521.2013.812141.
126. Bortlik M, Duricova D, Machkova N et al. Impact of anti-tumor necrosis factor alpha antibodies administered to pregnant women with inflammatory bowel disease on long-term outcome of exposed children. Inflamm Bowel Dis 2014; 20(3): 495–501. doi: 10.1097/01.MIB.0000440984.86659.4f.
127. Mahadevan U, Wolf DC, Dubinsky M et al. Placental transfer of anti-tumor necrosis factor agents in pregnant patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11(3): 286–292; quiz e24. doi: 10.1016/j.cgh.2012.11.011.
128. Scherl E, Jacobstein D, Murphy C et al. A109 Pregnancy outcomes in women exposed to ustekinumab in the Crohn’s disease clinical development program. J Canadian Assotiation Gastroenterology 2018; l (Suppl 2): 166. doi: 10.1093/jcag/gwy009.109.
129. Mahadevan U, Wolf DC, Dubinsky M et al. Placental transfer of anti-tumor necrosis factor agents in pregnant patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11(3): 286–292; quiz e24. doi: 10.1016/j.cgh.2012.11.011.
130. Zelinkova Z, van der Ent C, Bruin KF et al. Effects of discontinuing anti-tumor necrosis factor therapy during pregnancy on the course of inflammatory bowel disease and neonatal exposure. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11(3): 318–321. doi: 10.1016/j.cgh.2012.10.024.
131. Rowan CR, Cullen G, Mulcahy HE et al. ustekinumab drug levels in maternal and cord blood in a woman with Crohn's disease treated until 33 weeks of gestation. J Crohns Colitis 2018; 12(3): 376–378. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx141.
132. Julsgaard M, Kjeldsen J, Brock B et al. Letter: vedolizumab drug levels in cord and maternal blood in women with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2018; 48(3): 386–388. doi: 10.1111/apt.14837.
133. Šerclová Z, Ryska O, Bortlík M et al. Doporučené postupy chirurgické léčby pacientů s nespecifickými střevními záněty – 1. část: předoperační příprava. Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 12–24. doi: 10.14735/amgh201512.
134. Panés J, Bouzas R, Chaparro M et al. Systematic review: the use of ultrasonography, computed tomography and magnetic resonance imaging for the diagnosis, assessment of activity and abdominal complications of Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34(2): 125–145. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04710.x.
135. Narula N, Charleton D, Marshall JK. Meta-analysis: peri-operative anti-TNFα treatment and post-operative complications in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37(11): 1057–1064. doi: 10.1111/apt.12313.
136. Øresland T, Bemelman WA, Sampietro GM et al. European evidence based consensus on surgery for ulcerative colitis. J Crohns Colitis 2015, 9(1): 4–25. doi: 10.1016/j.crohns.2014.08.012.
137. Kopylov U, Ben-Horin S, Zmora O et al. Anti-tumor necrosis factor and postoperative complications in Crohn's disease: systematic review and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis 2012; 18(12): 2404–2413. doi: 10.1002/ibd.22954.
138. Rosenfeld G, Qian H, Bressler B. The risks of post-operative complications following pre-operative infliximab therapy for Crohn's disease in patients undergoing abdominal surgery: a systematic review and meta-analysis. J Crohns Colitis 2013; 7(11): 868–877. doi: 10.1016/j.crohns.2013.01.019.
139. Lau C, Dubinsky M, Melmed G et al. The impact of preoperative serum anti-TNFα therapy levels on early postoperative outcomes in inflammatory bowel disease surgery. Ann Surg 2015; 261(3): 487–496. doi: 10.1097/SLA.0000000000000757.
140. Kotze PG, Saab MP, Saab B et al. tumor necrosis factor alpha inhibitors did not influence postoperative morbidity after elective surgical resections in Crohn's disease. Dig Dis Sci 2017; 62(2): 456–464. doi: 10.1007/s10620-016-4400-2.
141. Jouvin I, Lefevre JH, Creavin B et al. postoperative morbidity risks following ileocolic resection for Crohn's disease treated with anti-TNF alpha therapy: a retrospective study of 360 patients. Inflamm Bowel Dis 2018; 24(2): 422–432. doi: 10.1093/ibd/izx036.
142. Bemelman WA, Warusavitarne J, Sampietro GM et al. ECCO-ESCP donsensus on surgery for Crohn’s disease. J Crohns Colitis 2018; 12(1): 1–16. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx061.
143. Law CC, Narula A, Lightner Al et al.Systematic review and meta-analysis: preoperative vedolizumab treatment and postoperative complications in patients with inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2018; 12(5): 538–545. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy022.
144. Yung DE, Horesh N, Lightner AL. Systematic review and meta-analysis: vedolizumab and postoperative complications in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2018; 24(11): 2327–2338. doi: 10.1093/ibd/izy156.
145. Novello M, Stocchi L, Holubar S et al.  Surgical outcomes of patients treated with ustekinumab vs. vedolizumab in inflammatory bowel disease: a matched case analysis. Int J Colorectal Dis 2018. doi: 10.1007/s00384-018-3212-6. Epub ahead of print.
146. Liu Z, Song H, Shen B. Pouchitis: prevention and treatment. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014; 17(5): 489–495. doi: 10.1097/MCO.0000000000000094.
147. Pardi DS, D'Haens G, Shen B et al. Clinical guidelines for the management of pouchitis. Inflamm Bowel Dis 2009; 15(9): 1424–1431. doi: 10.1002/ibd.21039.
148. Herfarth HH, Long MD, Isaacs KL. Use of biologics in pouchitis: a systematic review. J Clin Gastroenterol 2015; 49(8): 647–654. doi: 10.1097/MCG.0000000000000367.
149. Huguet M, Pereira B, Goutte M et al. Systematic review with meta-analysis: anti-TNF therapy in refractory pouchitis and Crohn’s disease-like complications of the pouch after ileal pouch-anal anastomosis following colectomy for ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2018; 24(2): 261–268. doi: 10.1093/ibd/izx049.
150. Bär F, Kühbacher T, Dietrich NA et al.  Vedolizumab in the treatment of chronic, antibiotic-dependent or refractory pouchitis. Aliment Pharmacol Ther 2018; 47(5): 581–587. doi: 10.1111/apt.14479.
151. Philpott J, Ashburn J, Shen B. Efficacy of Vedolizumab in Patients with Antibiotic and Anti-tumor Necrosis Alpha Refractory Pouchitis. Inflamm Bowel Dis 2017; 23(1): E5–E6. doi: 10.1097/MIB.0000000000000992.
152. Tran-Minh ML, Allez M, Gornet JM.  successful treatment with ustekinumab for chronic refractory pouchitis. J Crohns Colitis 2017; 11(9): 1156. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx018.
153. Peter J, Zeitz J, Stallmach A. ustekinumab rescue therapy in a patient with chronic refractory pouchitis. J Crohns Colitis 2018; 12(8): 1008–1009. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy037.
154. Bajer L, Kamenář D, Sticová E et al. Idiopatický střevní zánět u pacientů s primární sklerozující cholangitidou – samostatný fenotyp IBD. Gastroent Hepatol 2014; 68(1): 24–35.
155. Tse CS, Loftus EV Jr, Raffals LE. Effects of vedolizumab, adalimumab and infliximab on biliary inflammation in individuals with primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2018; 48(2): 190–195. doi: 10.1111/apt.14829.
156. Westerouen van Meeteren MJ, Hayee B, Inderson A. Safety of anti-TNF treatment in liver transplant recipients: a systematic review and meta-analysis. J Crohns Colitis 2017; 11(9): 1146–1151. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx057.
157. Ruemmele FM, Veres G, Kolho KL et al. Consensus guidelines of ECCO/ESPGHAN on the medical management of pediatric Crohn’s disease. J Crohns Colitis 2014; 8(10): 1179–1207. doi: 10.1016/j.crohns.2014.04.005.
158. Hyams JS, Griffiths A, Markowitz J et al. Safety and efficacy of adalimumab for moderate to severe Crohn's disease in children. Gastroenterology 2012; 143(2): 365–374. doi: 10.1053/j.gastro.2012.04.046.
159. Turner D, Ruemmele FM, Orlanski-Meyer E et al. Management of paediatric ulcerative colitis, part 1: ambulatory care-an evidence-based guideline from European Crohn’s and colitis organization and European society of paediatric gastroenterology, hepatology and nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018; 67(2): 257–291. doi: 10.1097/MPG.0000000000002035.
160. Turner D, Ruemmele FM, Orlanski-Meyer E et al. Management of paediatric ulcerative colitis, part 2: acute severe colitis-an evidence-based consensus guideline from the European Crohn’s and colitis organization and the European society of paediatric gastroenterology, hepatology and nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018; 67(2): 292–310. doi: doi: 10.1097/MPG.0000000000002036.
161. de Ridder L, Rings EH, Damen GM et al. Infliximab dependency in pediatric Crohn's disease: long-term follow-up of an unselected cohort. Inflamm Bowel Dis 2008; 14(3): 353–358.
162. Duricova D, Pedersen N, Lenicek M et al. Infliximab dependency in children with Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29(7): 792–799. doi: 10.1111/j.1365-2036.2009.03926.x.
163. Wewer V, Riis L, Vind I et al. Infliximab dependency in a national cohort of children with Crohn's disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 42(1): 40–45.
164. Volonaki E, Mutalib M, Kiparissi F et al. Adalimumab as a second-line biological therapy in children with refractory ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2015; 27(12): 1425–1428. doi: 10.1097/MEG.0000000000000470.
165. Bishop C, Simon H, Suskind D et al. Ustekinumab in pediatric Crohn disease patients. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016; 63(3): 348–351. doi: 10.1097/MPG.0000000000001146.
166. Ledder O, Assa A, Levine A et al. Vedolizumab in paediatric inflammatory bowel disease: a retrospective multi-centre experience from the paediatric IBD porto group of ESPGHAN. J Crohns Colitis 2017; 11(10): 1230–1237. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx082.
167. Hyams JS et al. Subcutaneous Golimumab in Pediatric Ulcerative Colitis: Pharmacokinetics and Clinical Benefit. Inflamm Bowel Dis 2017. 23(12): 2227–2237.
168. Steenholdt C, Svenson M, Bendtzen K et al. Severe infusion reactions to infliximab: aetiology, immunogenicity and risk factors in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34(1): 51–58. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04682.x.
169. Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD et al. Serious infection and mortality in patients with Crohn's disease: more than 5 years of follow-up in the TREAT™ registry. Am J Gastroenterol 2012; 107(9): 1409–1422. doi: 10.1038/ajg.2012.218.
170. Toruner M, Loftus EV, Harmsen WS et al. Risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2008; 134(4): 929–936. doi: 10.1053/j.gastro.2008.01.012.
171. Fidder H, Schnitzler F, Ferrante M et al. Long-term safety of infliximab for the treatment of inflammatory bowel disease: a single-centre cohort study. Gut 2009; 58(4): 501–508. doi: 10.1136/gut.2008.163642.
172. Schneeweiss S, Korzenik J, Solomon DH et al. Infliximab and other immunomodulating drugs in patients with inflammatory bowel disease and the risk of serious bacterial infections. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30(3): 253–264. doi: 10.1111/j.1365-2036.2009.04037.x.
173. Duricova D, Bortlik M, Komarek V et al. W1906 skin complications during therapy with anti-TNF preparations: experience of a single centre. Gastroenterology 2010; 138: S763.
174. Fiorino G, Allez M, Malesci A et al. Review article: anti TNF-alpha induced psoriasis in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29(9): 921–927. doi: 10.1111/j.1365-2036.2009.03955.x.
175. Rahier JF, Buche S, Peyrin-Biroulet L et al. Severe skin lesions cause patients with inflammatory bowel disease to discontinue anti-tumor necrosis factor therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8(12): 1048–1055. doi: 10.1016/j.cgh.2010.07.022.
176. Beigel F, Schnitzler F, Paul Laubender R et al. Formation of antinuclear and double-strand DNA antibodies and frequency of lupus-like syndrome in anti-TNF-α antibody-treated patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2011; 17(1): 91–98. doi: 10.1002/ibd.21362.
177. Vermeire S, Noman M, Van Assche G et al. Autoimmunity associated with anti-tumor necrosis factor alpha treatment in Crohn's disease: a prospective cohort study. Gastroenterology 2003; 125(1): 32–39.
178. Subramanian S, Yajnik V, Sands BE et al. Characterization of patients with infliximab-induced lupus erythematosus and outcomes after retreatment with a second anti-TNF agent. Inflamm Bowel Dis 2011; 17(1): 99–104. doi: 10.1002/ibd.21370.
179. Peyrin-Biroulet L, Deltenre P, de Suray N et al. Efficacy and safety of tumor necrosis factor antagonists in Crohn's disease: meta-analysis of placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6(6): 644–653. doi: 10.1016/j.cgh.2008.03.014.
180. Long MD, Martin CF, Pipkin CA et al. Risk of melanoma and nonmelanoma skin cancer among patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2012; 143(2): 390–399. doi: 10.1053/j.gastro.2012.05.004.
181. Singh S, Nagpal SJ, Murad MH et al. Inflammatory bowel disease is associated with an increased risk of melanoma: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12(2): 210–218. doi: 10.1016/j.cgh.2013.04.033.
182. Siegel CA, Marden SM, Persing SM et al. Risk of lymphoma associated with combination anti-tumor necrosis factor and immunomodulator therapy for the treatment of Crohn's disease: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7(8): 874–881. doi: 10.1016/j.cgh.2009.01.004.
183. Lemaitre M, Kirchgesner J, Rudnichi A et al. Association between use of thiopurines or tumor necrosis factor antagonists alone or in combination and risk of lymphoma in patients with inflammatory bowel disease. JAMA 2017; 318(17): 1679–1686. doi: 10.1001/jama.2017.16071.
184. Mackey AC, Green L, Leptak C et al. Hepatosplenic T cell lymphoma associated with infliximab use in young patients treated for inflammatory bowel disease: update. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 48(3): 386–388.
185. Magro F, Peyrin-Biroulet L, Sokol H et al. Extra-intestinal malignancies in inflammatory bowel disease: results of the 3rd ECCO Pathogenesis Scientific Workshop (III). J Crohns Colitis 2014; 8(1): 31–44. doi: 10.1016/j.crohns.2013.04.006.
186. Schreiber S, Panés J, Kwon B et al. Biosimilar infliximab for inflammatory bowel disease: from concepts to clinical practice. Case study illustrated with CT-P13. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 9 (Suppl 1): 5–15. doi: 10.1586/17474124.2015.1091304.
187. European Medicines Agency. Questions and answers on biological medicines (similar biological medicinal products). EMA: Volume 2016, 2012.
188. Reinisch W, Louis E, Danese S. The scientific and regulatory rationale for indication extrapolation: a case study based on the infliximab biosimilar CT-P13. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 9 (Suppl 1): 17–26. doi: 10.1586/17474124.2015.1091306.
189. Danese S, Fiorino G, Raine T. ECCO position statement on the use of biosimilars for inflammatory bowel disease-an update. J Crohns Colitis 2017; 11(1): 26–34. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw198.
190. Ďuricová D, Lukáš M: Který typ biologické léčby zvolit u nemocných s IBD? [In press]. Remedia 2019.
191. Bakouny Z, Yared F, El Rassy E et al. Comparative efficacy of anti-TNF therapies for the prevention of postoperative recurrence of Crohn’s disease: a systematic review and network meta-analysis of prospective trials. J Clin Gastroenterol 2018. doi: 10.1097/MCG.0000000000001006.
192. Moens A, van Hoeve K, Humblet E et al. Outcome of pregnancies in female patients with inflammatory bowel diseases treated with vedolizumab. J Crohns Colitis 2018; 13(1): 12–18. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy142.
193. Lund T, Thomsen SF. Use of TNF-inhibitors and ustekinumab for psoriasis during pregnancy: a patient series. Dermatol Ther 2017; 30(3). doi: 10.1111/dth.12454.
194. Lukáš M. Klinický význam monitorování farmakokinetiky biologických léčiv u nemocných s idiopatickými střevními záněty. In: Špičák J (eds). Novinky v gastroenterologii a hepatologii. Praha: Grada Publishing 2017: 39–51.

Kreditovaný autodidaktický test