Nepřihlášený uživatel
přihlásit se / registrovat

Gastroenterologie
a hepatologie

Gastroenterology and Hepatology

Gastroent Hepatol 2020; 74(2): 123–129. doi:10.14735/amgh2020123.

Doporučení pro léčbu idiopatických střevních zánětů v době pandemie covid-19

Milan Lukáš1,2, Pracovní skupina pro idiopatické střevní záněty ČGS ČLS JEP 1

+ Pracoviště

Úvod

Současná pandemie koronavirem – SARS-CoV-2 – evokuje řadu otázek především u chronicky nemocných, kterými jsou lidé s Crohnovou chorobou (CD – Crohn’s disease) a s ulcerózní kolitidou (UC – ulcerative colitis). Vzhledem k rychlosti vzniku a šíření této infekce a relativně krátkodobým zkušenostem jsou odpovědi na otázky jen neúplné a kusé. S přibývajícím počtem osob infikovaných SARS-CoV-2 v populaci však narůstá nejen riziko postižení, ale i reálný počet pacientů s idiopatickými střevními záněty (IBD – inflammatory bowel disease) a touto novou infekcí a Pracovní skupina pro IBD při České gastroenterologické společnosti (ČGS) ČLS JEP proto považuje za vhodné sumarizovat aktuální informace a poskytnout lékařům pečujícím o pacienty s IBD vodítko pro klinickou praxi. Hlavní inspirací pro uvedená stanoviska jsou závěry mezinárodního panelu IO IBD (International Organization for the study of Inflammatory Bowel Disease), který je formuloval na základě dvoukolového hlasování svých členů prostřednictvím internetu.

Koronaviry představují rodinu sedmi RNA virů, které mají afinitu k dýchacím cestám a v posledních 20 letech byly příčinou dvou velkých epidemií. SARS-CoV-2 je v pořadí sedmý koronavirus, který je schopen vyvolat onemocnění u lidí. Analýza jeho genomu ukázala, že z 82 % je totožný s jiným virem způsobujícím akutní dechovou tíseň, a to se SARS-CoV. Pozdější výzkumy potvrdily, že S („spike“) proteiny vytvářené těmito respiračními viry mají vysokou afinitu k ACE-2 receptoru (angiotensin-konvertující enzym 2) – skrze něj proniká virus do nitra napadené buňky.

V letech 2002–2003 se objevila epidemie SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome), za jehož původce byl určen virus SARS-CoV. Druhá epidemie byla zaznamenána v roce 2012 a označena jako MERS-CoV (Middle Eastern Respiratory Corona Virus). Nový kmen koronaviru byl detekován v prosinci 2019 v čínském Wuhanu a dne 12. února 2020 byl pojmenován jako SARS-CoV-2. Onemocnění tímto virem vyvolané je označeno covid-19. Dne 11. března 2020 klasifikovala Světová zdravotnická organizace (WHO) průběh a šíření nemoci covid-19 jako celosvětovou pandemii [1].

Patogeneze covid-19

Podle M. Neuratha, významného německého gastroenterologa a imunologa, je možné patogenezi nemoci covid-19 rozdělit do tří fází. V první dochází k invazi SARS-CoV-2 do buněk kvůli proteinu ACE-2, který funguje jako receptor pro „spike“ proteiny SARS-CoV-2.
Podle nepublikovaného sdělení M. Neuratha je ACE-2 zvýšeně exprimován na povrchu epiteliálních buněk sliznice dýchacích cest, plic, ledvin a také distálního tenkého střeva, tlustého střeva a na hepatocytech.

Ve druhé fázi dochází k rozvoji zánětlivé reakce na sliznici dýchacích cest a v plicích. U většiny nemocných je díky efektivnímu účinku protivirové imunity potlačeno množení viru a poté nastává útlum zánětlivé reakce. Na této příznivé reakci se účastní především B-lymfocyty a T-regulační lymfocyty. Po určité době, která se pohybuje mezi 7 a 14 dny, nastává u většiny pacientů úplná rezoluce. Bohužel, u některých nemocných dochází k rozvoji třetí fáze choroby, která je charakterizována „cytokinovou bouří“ s neutrofilií, jež je zprostředkována nadprodukcí interleukinu-6 (IL-6). Průběh zánětu je v této situaci extrémně těžký a vede ke klinickým projevům akutní dechové tísně, multiorgánovému selhání a sekundární bakteriální superinfekci. Předběžná data ukázala, že podání receptorového antagonisty IL-6R tocilizumabu má příznivý efekt na snížení „cytokinové bouře“ a zlepšení prognózy těchto nemocných. V současné době probíhají s tímto preparátem klinické zkoušky.

SARS-CoV-2 RNA byla detekována ve stolici, ve které na rozdíl od dýchacích cest perzistovala významně déle, dokonce i po negativitě reverzně-transkriptázové polymerázové řetězové reakce RNA (RT-PCR RNA – reverse transcription polymerase chain reaction) v dýchacích cestách [2].
Recentně publikovaná práce z mnichovského pracoviště se zabývala virologickým zhodnocením devíti nemocných s lehkým průběhem nemoci covid-19. Analýza ukázala, že masivní replikace viru probíhá v orofaryngu v prvních 5 dnech po nákaze. I když ve stolici nakažených pacientů byla také detekována virová RNA, u žádného pacienta nebylo možné potvrdit přítomnost viabilního viru. Možnost nákazy fekálně-orální cestou je tímto zjištěním do určité míry zpochybněna. Virová RNA byla přítomna ve stěrech z nosu a z orofaryngu do 2. týdne od vzniku symptomů, kdežto přítomnost RNA ve sputu a ve stolici přetrvávala až do 3. týdne u šesti z devíti nemocných, a to navzdory úplné klinické úpravě stavu. Sérokonverze, tj. vymizení IgM protilátek a objevení se IgG, se objevila u 50 % nemocných v 7. dni po infekci a u všech nemocných ve 14. dni od nákazy. Jednorázové provedení stěru z nazofaryngu má vysokou senzitivitu v době začátku infekce. V tom je patrný zřetelný rozdíl proti infekci SARS, u které pouze 38 z 98 vzorků z nazofaryngu bylo pozitivních – hodnoceno stejnou metodou RT-PCR RNA v Hong-Kongu v roce 2004. Virová nálož byla v případě SARS-CoV maximální v 7.–10. dni po infekci, kdežto v případě SARS-CoV-2 tomu bylo mnohem dříve – okolo 5. dne. Rovněž maximální virová nálož je v případě nového koronaviru asi 1 000× větší v porovnání se SARS-CoV [3].

Klinické projevy covid-19

Podle klinické závažnosti a průběhu nemoci je možno rozdělit nemocné do čtyř kategorií:

  • mírná forma je podobná běžnému nachlazení;
  • obvyklá forma nemoci bývá spojena s horečkami, kašlem a dušností;
  • těžká forma vede ke vzniku syndromu dechové tísně a nutnosti umělé plicní ventilace;
  • fulminantní forma nemoci je spojena s multiorgánovým selháním a sekundární hemofagocytovou-lymfohistiocytózou a má vysokou mortalitu.

Lymfopenie je u nemocných s rozvinutou formou covid-19 nepříznivým prognostickým ukazatelem. Zkušenosti z Číny a Itálie ukazují, že cca 10 % nemocných se symptomatickým průběhem covid-19 si vyžádá hospitalizaci na jednotce intenzivní péče a 3 % z nich zemře. I když dominantním symptomem infekce SARS-CoV-2 jsou horečky (98,6 %), únava (69,6 %), suchý dráždivý kašel (59,4 %), myalgie (34,8 %) a dušnost (31,2 %), nejsou gastrointestinální projevy onemocnění covid-19 úplně vzácné [4]. Podle některých retrospektivních analýz přicházejících z místa vzniku této infekce z provincie Hubei ve střední části Číny jsou trávicí projevy nemoci vyjádřeny především u nemocných s těžkým a fulminantním průběhem nemoci. Jde především o nauzeu, zvracení, průjmy a bolesti břicha [5,6]. Retrospektivní analýza 1 141 případů z nemocnice Zhongang Wuhanské univerzity zahrnující případy covid-19 od počátku ledna do 20. února 2020 ukázala, že 183 (16 %) nemocných mělo vyjádřenou gastrointestinální symptomatologii, dvě třetiny z nich popisovaly ztrátu chuti k jídlu, nauzeu a zvracení, třetina z nich měla bolesti v břiše a průjmy. Téměř všichni nemocní s gastrointestinální symptomatologií měli současně pozitivní CT nález na plicích, mírně zvýšenou hodnotu  C-reaktivního proteinu (průměr 18,7 mg/l) a doba od vzniku prvních příznaků do stanovení diagnózy byla v průměru 3,5 dne. Ze 183 nemocných celkem sedm pacientů zemřelo na progresivní respirační selhání a 176 z nich se uzdravilo [7].

Představují nemocní s IBD rizikovou skupinu?

U nemocných s CD a UC, zvláště u osob s těžším nebo vleklým průběhem nemoci, jsou popisovány častější virové, bakteriální i mykotické infekce. Zvláště je tomu u pacientů, kteří dostávají imunosupresivní léčbu thiopuriny, biologickými léčivy nebo systémově účinkujícími kortikosteroidy. Proto nepřekvapí obava, že IBD pacienti by mohli být ve zvýšeném riziku získání infekce SARS-CoV-2 a mohli by inklinovat k těžšímu průběhu nemoci covid-19. Naštěstí tomu tak není a data z klinické praxe, z nově vytvořeného registru SECURE-IBD (Surveillance Epidemiology of Coronavirus Under Research Exclusion) [8] ani z mezinárodního pediatrického registru, tomu vůbec nenasvědčují [9]. Z patofyziologického hlediska je zde několik momentů, které toto pozitivní stanovisko mohou vysvětlovat.

a) Protein ACE-2 představuje receptor a klíčovou cílovou strukturu pro vniknutí SARS-CoV-2 do buňky. Existují dvě formy tohoto receptoru. První je kompletně vyvinutá forma, která je transmembránově zakotvena na epiteliálních buňkách dýchacích cest a pneumocytů, na kterou se váží S proteiny SARS-CoV-2. Druhou a inkompletní formou ACE-2 je solubilní varianta bez vytvořené transmembránové části. Studie in vitro ukázaly, že tato druhá forma představuje „kompetitivní interceptor“ pro SARS-CoV-2 a snižuje vazbu virových partikulí na povrch epiteliálních buněk, a tím možnost vzniku infekce. Tato druhá, solubilní forma ACE-2 se zvýšeně vytváří právě u pacientů s IBD [10].

b) Americký imunolog D. McGovern nedávno prezentoval výsledky studie zaměřené na expresi ACE-2 na epiteliálních buňkách tenkého střeva u nemocných s CD a zdravých dobrovolníků. Překvapivě ukázal, že exprese tohoto receptoru je u nemocných s inaktivní i aktivní CD nižší v porovnání s běžnou populací (nepublikované sdělení).

c) In vitro studie provedené již před několika lety ukázaly, že 6-merkaptopurin, 6-thioguanin a mykofenolát mofetil inaktivují tzv. „papain-like“ proteázy, které jsou produkovány koronavirem (MERS-CoV) způsobujícím akutní respirační onemocnění s vysokou mortalitou, označované jako MERS. V tomto ohledu by mohla dlouhodobá léčba thiopuriny působit spíše protektivně před nákazou SARS-CoV-2. Je opodstatněný předpoklad, že imunosupresivní nebo anticytokinová léčba by mohla působit naopak protektivně a bránit rozvoji těžkého poškození při indukované „cytokinové bouři“ u rizikových nemocných [11].

d) Data získaná z registru SECURE-IBD jsou spíše uklidňující (viz níže). Jedná se o mezinárodní registr IBD pacientů infikovaných SARS-CoV-2, který byl založen a je spravován organizací IOIBD (International Organization for the study of IBD). Do registru jsou prospektivně zařazováni nemocní s prokázanou infekcí (SARS-CoV-2) a/nebo s prokázaným onemocněním covid-19. Do poloviny dubna 2020 se do této aktivity zapojili lékaři již z 33 států vč. ČR [12].

Data ze SECURE-IBD registru

K datu 22. dubna 2020 bylo v registru  SECURE-IBD zařazeno celkem 704 IBD nemocných s infekcí SARS-CoV-2, z nichž 227 bylo reportováno ze Spojených států, 122 ze Španělka a 45 z Itálie. Z ČR byly zařazeni čtyři pacienti. Celkem 414 nemocných mělo základní diagnózu CD a 287 nemocných UC. Těžký průběh nemoci, který si vyžádal pobyt na jednotce intenzivní péče a umělou plicní ventilaci, byl uveden u 7 % nemocných s CD a u 12 % nemocných s UC. Celkem zemřelo 26 pacientů, z nichž 19 (73 %) bylo starších 60 let. Z 56 nemocných, kteří měli systémové kortikoidy, muselo mít 15 (26 %) umělou plicní ventilaci a čtyři pacienti zemřeli. Celkem 179 pacientů s COVID-19 užívalo imunosupresivní léčbu thiopuriny nebo metotrexátem, pouze 7 z nich vyžadovali přijetí na jednotku intenzivní péče a 2 pacienti zemřeli. Kombinovaná terapie anti-TNF (anti-tumor nekrotizující faktor) protilátkou a imunosupresivem byla dokladována u 70 IBD pacientů s COVID-19, deset z nich muselo být léčeno na jednotkách intenzivní péče a dva zemřeli. Těžký průběh měl COVID-19 u pěti pacientů léčených vedolizumabem u jednoho na terapii ustekinumabem, a jeden nemocný zemřel (aktuální data viz: www.covidibd.com) [12]. Pro srovnání, v české populaci z 6 657 pacientů s prokázanou infekcí SARS-CoV-2 zaznamenaných ke dni 20. dubna 2020, bylo nutno hospitalizovat 930 (14 %) pacientů, z nichž jedna čtvrtina, cca 230 nemocných, měla velmi těžký průběh a vyžadovala přijetí na jednotku intenzivní péče a/nebo umělou plicní ventilaci. Bylo evidováno celkem 181 úmrtí (146 během hospitalizace), což představuje hrubou úmrtnost 2,7 % (L. Dušek, osobní sdělní).

Rizikové skupiny IBD nemocných

Na základě zkušeností ze SECURE-IBD registru je možné konstatovat, že i v populaci IBD pacientů jsou nejrizikovější skupinou nemocní starší 60 let, protože většina úmrtí byla zaznamenána právě v této věkové kategorie. Tento nález věrně kopíruje situaci v běžné populaci. Druhou ohroženou skupinou jsou nemocní se závažnými komorbiditami, riziko úmrtí v populaci IBD pacientů přímo souvisí s počtem koincidujících onemocnění. Pacienti se střední a vysokou aktivitou IBD mají zvýšenou potřebu intenzivní péče a umělé plicní ventilace, jejich mortalita se však neliší od nemocných v klidové fázi IBD. Další rizikovou skupinou jsou nemocní s těžkými, devastujícími následky IBD na trávicí trubici, jako je syndrom krátkého střeva a nutnost dlouhodobé parenterální výživy. Předběžná data podporují představu, že vysokodávkované kortikosteroidy mohou nepříznivě ovlivnit infekci SARS-CoV-2 a přispět k těžšímu průběhu nemoci covid-19. Nicméně informace z Číny a italského Bergama svědčí pro to, že u nemocných s velmi těžkým průběhem covid-19 pneumonie došlo po zavedení krátkodobé léčby metylprednizolonem ke zlepšení stavu [11]. Nemocní ze všech uvedených rizikových skupin by měli být v době pandemie izolováni v domácí karanténě a měla by být minimalizována možnost nákazy vystavenou pracovní  neschopností.

Protizánětlivá konvenční terapie a infekce covid-19

1. Aminosalicyláty
Mesalazin je lék, který se využívá především u nemocných s UC v podobě celkové léčby tabletami či granuláty nebo v podobě lokální, pomocí čípků nebo klyzmat. Jedná se o nejbezpečnější lék z celého armamentária medikamentózní terapie. Dávky jakékoli formy mesalazinu by se neměly redukovat, protože lék nemá větší dopad na systémovou imunitní odpověď. Tato léčba by měla probíhat bez omezení také u nemocných s prokázanou infekcí SARS-CoV-2 a také s projevy mírné formy nemoci covid-19.
 
2. Kortikosteroidy
Topické steroidy v našich podmínkách představuje hojně využívaný budesonid. Terapie budesonidem by měla probíhat bez omezení; platí to pro perorální a lokální formy léku. Po perorálním podání se budesonid z 90 % odbourává při prvním průchodu játry (first pass effect), proto nejsou při této léčbě vyjádřeny významné systémové kortikoidní efekty a terapie nemá negativní vliv na eliminaci viru z organizmu. U pacientů s prokázanou infekcí SARS-CoV-2 a také nemocných s klinicky manifestními mírnými projevy covid-19 nebylo dosaženo jednoznačného stanoviska, mírně převažuje názor, že u asymptomatických nosičů infekce SARS-CoV-2 nebo u pacientů s mírnými projevy choroby je možné v terapii budesonidem v nezměněné dávce pokračovat.

Systémové kortikosteroidy podávané ve vyšších dávkách (prednison > 20 mg/den, metylprednisolon > 16 mg/den) jsou v souvislosti s nákazou SARS-CoV-2považovány za kontroverzní a potenciálně rizikovou skupinu u pacientů s IBD. Důvodem jsou především některá data o jejich vlivu na průběh dřívějších koronavirových infekcí (SARS-CoV, MERS-CoV) a doklady o tom, že prodlužují clearance SARS-CoV-2 [10]. Nemocní, kteří vyžadují vysoké dávky kortikoidů pro těžký relaps IBD by však neměli být v této terapii omezováni, protože riziko progrese IBD a vzniku život ohrožujících komplikací je podstatně vyšší než možnost získání infekce SARS-CoV-2. U nemocných v remisi IBD a bez prokázané infekce SARS-CoV-2 je vhodné postupné vysazení systémových kortikoidů a jejich náhrada jiným lékem pro udržovací terapii střevního zánětu. Při prokázané infekci SARS-CoV-2 nebo při jakýchkoli projevech onemocnění covid-19 by měla být dávka prednisonu snížena < 20 mg/d, event. zcela vysazena. Je třeba zohlednit možnosti jiné léčby v době aktivní infekce SARS-CoV-2 a současné riziko vzplanutí zánětlivé aktivity ve střevě při vysazení kortikoidu. Pochopitelně je nutné vzít v úvahu také možnost suprese adrenokortikální osy, a zohlednit to zejména u nemocných s potenciálním či nastalým oběhovým selháváním a zajistit adekvátní substituční dávku.
 
3. Thiopuriny a metotrexát
Azathioprin a 6-merkaptopurin stejně jako metotrexát by nemocní měli dostávat bez omezení dávky a pokračovat v nastaveném režimu, který byl zaveden v době před vypuknutím pandemie. Nebylo zjištěno, že pacienti na imunosupresivní terapii antimetabolity jsou ve větším riziku získání vzniku infekce nebo nemoci covid-19. V případě průkazu infekce SARS-CoV-2 nebo dokonce potvrzeném onemocnění covid-19 by se měla léčba imunosupresivy okamžitě přerušit a pokračovat v ní až po úplném vymizení klinických příznaků a negativity SARS-CoV-2 RNA.

Biologická a inovativní léčba

1. Anti-TNF terapie
U anti-TNF léčiv vycházejí obavy z klinické zkušenosti, že podávání této terapie vedlo u některých nemocných infikovaných virem hepatitidy B (HBV) k prudkému vzplanutí HBV a k fulminantnímu selhání jater. Celkový imunosupresivní efekt anti-TNF léčby by mohl snižovat imunitní odpověď na SARS-CoV-2 infekci a mohl by také usnadňovat vznik bakteriální superinfekce. Navíc potlačením aktivity TNF-a by mohla být umocněna větší exprese ACE-2 receptoru na epiteliálních buňkách dýchacích cest, plic a trávicího ústrojí. Naštěstí se ukazuje, že zmíněné obavy nemají reálné opodstatnění.

Teoretickým benefitem anti-TNF monoklonálních protilátek by mohlo být potlačení indukované „cytokinové bouře“ a snížení rizika těžkého nebo fulminantního průběhu covid-19. V minulosti bylo potvrzeno, že podávání anti-TNF léčby nemocným v septickém stavu snižuje mortalitu, zvláště u nemocných v šokovém stavu s vysokou koncentrací IL-6 přes 1 000 pg/l [13]. V experimentálním modelu těžké respirační infekce se TNF-a ukázal být důležitým mediátorem, který se podílí na poškození plicní tkáně, a blokáda TNF-a snižovala závažnost alveolárního  poškození [14].
Klinické zkušenosti s etanerceptem ukázaly, že jeho podání zlepšuje výsledky u osob s neinfekční idiopatickou pneumonií, která připomíná SARS a jenž se objevuje po transplantaci kmenových buněk kostní dřeně [15].

Korejské zkušenosti jasně demonstrují nepříznivý dopad zbytečně vysazené biologické anti-TNF léčby v intervalu od 20. února do 20. března 2020 celkem u 233 dětí s IBD, které měly mít plánovanou infuzi infliximabu. Celkem u 21 % z nich došlo k relapsu IBD a většina dětí musela být hospitalizována. V porovnání s 1 143 dětskými pacienty, u kterých nebyla léčba změněna, došlo ve sledovaném období k relapsu pouze u 1,3 % z nich. V Jižní Koreji bylo z celkového počtu 8 413 nakažených pouze 87 (1,03 %) případů ve věku 0–9 let a 438 (5,2 %) případů ve věku 10–19 let. Žádný pacient nezemřel. Podíl dětí s IBD mladších 19 let s prokázanou infekcí SARS-CoV-2 nebo covid-19 byl významně nižší (6,2 %) v porovnání s dětmi infikovanými bez IBD (18 %). Skupina dětských gastroenterologů sdružená ve společnosti PORTO Group ESPAGHAN iniciovala dotazníkovou akci zaměřenou na 32 referenčních center v Evropě, Kanadě a Izraeli. Celkem 92 % z dotázaných center změnilo návštěvy v ordinaci na vzdálené kontroly pomocí telemedicínských přístupů. Stejný počet center doporučil pacientům, aby neměnili medikaci. V těchto centrech bylo potvrzeno pouze osm případů dětských pacientů s prokázanou infekcí SARS-CoV-2 a u všech probíhala choroba covid-19 s mírnými příznaky [16].

Souhrnně vzato terapii jakýmkoli preparátem anti-TNF není vhodné jakkoli redukovat nebo dokonce přerušovat. Pouze u nemocných s pozitivitou infekce SARS-CoV-2 nebo s manifestním onemocněním covid-19 by se měla terapie oddálit na období s kompletní úpravou stavu. Na navrhovaný switch intravenózně podávané anti-TNF léčby na subkutánní injekce anti-TNF ve snaze snížit intenzitu kontaktu pacienta se zdravotnickým zařízením, není jednotný názor a nelze je v současné době plošně doporučovat. U nemocných, kteří jsou dlouhodobě v remisi a dostávají kombinovanou terapii anti-TNF a imunosupresiva je na místě zvážit monoterapii biologikem. U dětských pacientů s IBD exponovaných imunosupresivní a biologické léčbě probíhá covid-19 pouze s mírnými projevy [9,12].
 
2. Antiintegrinová léčba
Vedolizumab je humanizovaná protilátka blokující homing aktivovaných lymfocytů ve střevní sliznici. Potenciální rizika terapie vedolizumabem spočívají ve snížení imunitní odpovědi v oblasti sliznice gastrointestinálního traktu na virovou nálož a usnadnění druhotné bakteriální infekce. Teoreticky je možné připustit nepřímé zesílení poškození plicní tkáně aktivovanými lymfocyty, které se nemohou dostat do střevní tkáně a zůstávají v cirkulaci při blokádě jejich homingu v trávicím traktu. Faktem je, že virové infekce jsou velmi vzácné při terapii vedolizumabem a že nebyla pozorována aktivizace infekce virem HBV ani HBC v průběhu léčby  IBD pacientů [17].

Studie na 20 pacientech infikovaných virem HIV potvrdila, že podávání vedolizumabu není spojeno se zhoršením stavu nebo nežádoucími účinky, nicméně efekt po přerušení antiretrovirové léčby na zvýšení eliminace virové nálože, na rozdíl od animálních studií, nebyl patrný [18]. Data zjištěná v registru SECURE-IBD potvrzují, že terapie vedolizumabem je bezpečná, nezvyšuje riziko vzniku nákazy ani těžšího průběhu nemoci a neměla by se v období pandemie jakkoli měnit. U nemocných s prokázanou infekcí a/nebo manifestním onemocněním covid-19 by se léčba měla odsunout na období úplného vyléčení a negativity SARS-CoV-2 RNA.
 
3. Antiinterleukinová léčba
Ustekinumab je specifický blokátor společně podjednotky (p40) dvou prozánětlivých cytokinů IL-12 a IL-23 s velmi příznivým bezpečnostním profilem. Teoretická rizika léčby ustekinumabem v době pandemie spočívají v možnosti snížení imunitní odpovědi na virovou infekci a možnosti usnadnění vzniku bakteriální superinfekce. Zkušenosti s léčbou psoriázy ukázaly, že podávání ustekinumabu, na rozdíl od anti-TNF terapie, je bezpečné také u nemocných s HBV [19]. Dlouhodobé sledování nemocných s psoriázou v evropském registru PSOLAR ukázalo, že průměrný počet infekčních komplikací na 100 paciento-roků byl 1,3 v porovnání s infliximabem, u kterého byl počet  infekcí 5,75 [20].

Data z registru SECURE-IBD podporují doporučení terapii nepřerušovat ani neredukovat dávky nebo frekvenci podání. V případě průkazu pozitivity infekce SARS-CoV-2 nebo vzniku nemoci covid-19 je namístě posunout aplikaci léčby na období po úplném vyléčení a potvrzené negativity SARS-CoV-2 RNA.
 
4. Tofacitinib
Jedná se o neselektivní inhibitor Janusovy kinázy JAK1/3, určený k léčbě UC. V průběhu jeho podávání byly popsány případy exacerbace virové infekce Varicella zoster. V registru SECURE-IBD je zaznamenáno pouze osm nemocných na této léčbě, z nichž jeden pacient zemřel. Současné doporučení pro léčbu tofacitinibem je stejné jako pro jinou imunosupresivní terapii, léčbu není nutné ukončovat nebo redukovat. U pacientů s prokázanou infekcí SARS-CoV-2 nebo s onemocnění covid-19 je namístě léčbu dočasně přerušit a pokračovat po kompletní resoluci stavu při průkazu negativity SARS-CoV-2 RNA.

Endoskopické výkony a chirurgická léčba

Endoskopické procedury a chirurgická terapie jsou u většiny IBD nemocných elektivními výkony, které jsou dlouhodobě plánovány. Jejich provedení by se mělo zvážit u každého pacienta, zda odklad na pozdější dobu neohrozí nemocného vznikem dalších komplikací a také u všech pacientů s naléhavým podezřením na nově vzniklý IBD. V případě neodkladných endoskopických výkonů se jedná o fulminantní průběh kolitidy, vzácné masivní krvácení z gastrointestinální traktu nebo progredující subileózní stav, kde provedení endoskopie zásadně ovlivní výběr terapie nebo bude znamenat léčebný zásah [21]. S ohledem na chirurgické intervence se jedná se např. o nemocné s perforujícím typem CD, jejíž průběh (nitrobřišní absces, infiltrát) byl zvládnut několikatýdenní kombinovanou konzervativní terapií a enterální výživou. Po ukončení enterální výživy a podávání antibiotik s odložením chirurgické intervence, která je u těchto nemocných nevyhnutelná, by mohlo dojít s velkou pravděpodobností k recidivě infiltrátu nebo abscesu v dutině břišní. V podobné situaci by mohli být nemocní s těsnou stenózou trávicí trubice a recidivujícími subileózními stavy. V těchto případech může být odložení výkonu na pozdější dobu nevýhodné a mělo by se provést v režimu akutních výkonů. U život ohrožujících komplikací (perforace střeva, toxické megakolon, masivní krvácení) nebo při nálezu karcinomu nebo těžké dysplazie či u fulminantně probíhající UC nereagující na konzervativní léčbu je chirurgická intervence nutná bez jakýchkoli  omezení.

Klinické studie

Dne 3. dubna 2020 vydal Státní ústav pro kontrolu léčiv závazný dokument k provádění klinických hodnocení v době virové pandemie a vyhlášeného nouzového stavu, ve kterém důrazně doporučuje zahajovat zařazování nových pacientů do nově povolených nebo již probíhajících klinických hodnocení. Podávání studijních léčiv již v probíhajících projektech je možné podle doporučení zadavatele, preferovány jsou vzdálené kontroly pacientů mimo studijní centrum pomocí e-mailové komunikace. Bezpečnost každého zkoumaného subjektu v klinické studii je na zodpovědnosti hlavního zkoušejícího, který zároveň zodpovídá za celý studijní  cíl [22].

Doporučení pro pacienty

Pacienti by měli být informováni a ubezpečeni o nutnosti pokračovat v zavedené terapii, jakékoli neuvážené omezení léčby může být spojeno s významným zhoršením zdravotního stavu. Komunikace s lékařem, resp. centrem, ve kterém je pacient dispenzarizován, by se měla realizovat pomocí telefonu, e-mailu nebo webového prostředí a návštěvy ve zdravotním zařízení by se měly omezit na nezbytné minimum [23]. Dodržování všech vládou stanovených karanténních a hygienických opatření je naprosto nutné. Zvláště rizikoví jsou nemocní starší 60 let s přidruženými komplikujícími chorobami a pacienti s velmi těžkým průběhem IBD. Tito lidé by měli být v pracovní neschopnosti a v izolaci v domácích podmínkách. U všech dlouhodobě stabilizovaných IBD nemocných je doporučeno zvážit možnost úpravy kombinované imunosupresivní léčby na monoterapii. Doporučení pro pacienty jsou shrnuta ve stanovisku IBD Pracovní skupiny IBD a jsou dostupná na webových stránkách ČGS ČLS JEP a IBD Pracovní  skupiny [24].
 
Souhrn doporučení léčby u IBD pacientů s prokázanou infekcí SARSC-CoV-2 je shrnut v tab. 1–3 [25].

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE a. s.
Českomoravská 2510/19
190 00 Praha 9
milan.lukas@email.cz

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Literatura

1. Fang D, Ma JD, Guan JL et al. Digestive manifestation in hospitalized patients with COVID-19: a single centre descriptive study. Chin J Dg 2020; 40 (3). doi: 10.3760/cma.j.issn. 0254-1432.2020.0005.
2. Xiao F, Tang M, Zheng X et al. Evidence for gastrointestinal infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology 2020. In press. doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.055.
3. Wölfel R, Corman VM, Guggemos W et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature 2020. In press. doi: 10.1038/s41586-020-2196-x.
4. Wang D, Hu B, Hu C et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020. In press. doi: 10.1001/jama.2020.1585.
5. Guan W, Ni Z, Hu Y et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020. In press. doi: 10.1056/NEJMoa2002032.
6. Mao R, Liang J, Wu KCH et al. Responding to COVID 19: Perspectives from the Chinese Society of Gastroenterology. Gastroenterology 2020. doi: 10.1053/j.gastro.2020,03.046.
7. Luo S, Zhang X, Xu H. Don’t overlook digestive symptoms in patients with 2019 novel coronavirus disease (COVID-19). Clin Gastroenterol Hepatol 2020. In press. doi: 10.1016j.cgh.2020.03. 043.
8. Brenner EJ, Ungaro RC, Colombel JF et al. SECURE-IBD database public data update. [online]. Available from: www.covidibd.org. Accessed on 04/13/20.
9. Turner D, Huang Y, Martín-de-Capri J et al. COVID-19 and paediatric inflammatory bowel disease: global experience and provisional guidance (March 2020) from the Paediatric IBD Porto group of ESPGHAN. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2020. In press. doi: 10.1097/MPG.0000000000002729.
10. Monteleone G, Ardizzone S. Are patients with inflammatory bowel disease at increased risk for Covid-19 infection? J Crohns Colitis 2020. In press. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjaa 061.
11. Cheng KW, Cheng SC, Chen WY et al. Thiopurine analogs and mycophenolat acid synergistically inhibit the papain-like protease of Middle East respiratory syndrom coronavirus. Antiviral Res 2015; 115: 9–16. doi: 10.1016/j.antiviral.2014.12.011.
12. SECURE-IBD Registry. Surveillance Epidemiology of Coronavirus Under Research Exclusion. [online]. Available from: www.covidibd.com.
13. Shang L, Zhao J, Hu Y et al. On the use of corticosteroids for 2019 – CoV pneumonia. The Lancet 2020. In press. doi: 10.1016/S0140-673 6 (20) 30361-5.
14. Lv S, Han M, Yi R et al. Anti-TNF-a therapy for patients with sepsis: a systemic meta-analysis. Int J Clin Pract 2014; 68 (4): 520–528. doi: 10.1111/ijcp.12382.
15. Hussell T, Pennycook A, Openshaw PJ. Inhibition of tumor necrosis factor reduces the severity of virus-specific lung immunopathology. Eur J Immunol 2001; 31 (9): 2566–2573. doi: 10.1002/1521-4141 (200109) 31: 9<2566:: aid-immu2566>3.0.co; 2- l.
16. Yanik G, Hellerstedt B, Custer J et al. Etanercept (Enbrel) administration for idiopathic pneumonia syndrome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2002, 8 (7); 395–400. doi: 10.1053/bbmt.2002.v8.pm12171 486.
17. Ng SC, Hilmi IN, Blake A et al. Low frequency of opportunistic infections in patients receiving vedolizumab in clinical trials and post marketing setting. Inflamm Bowel Dis 2018; 24 (11): 2431–2441. doi: 10.1093/ibd/izy153.
18. Sneller MC, Clarridge KE, Seamon C et al. An open-label phase-1 clinical trials of the anti-a4b7 monoclonal antibody vedolizumab in HIV-infected inviduals. Sci Transl Med 2019; 11: 509. doi: 10.1126/scitranslmed.aax. 3447.
19. Ting SW, Chen YC, Huang YH. Risk of hepatitis B reactivation in patients with psoriasis on ustekinumab. Clin Drug Invest 2018; 38 (9): 873–880. doi: 10.1007/s40261-018-0671-z.
20. Loftus EV, Augustin M, Biossonnette R et al. Prevalence of inflammatory bowel disease among patients with psoriasis and incidence of serious infections in this subset: results from the PSOLAR registry. Gastroenterology 2016; 150 (4) (Suppl 1): S805. doi: 10.1016/S0016-5085 (16) 32726-3.
21. Tachecí I, Rejchrt S, Urban O et al. Stanovisko ČGS k provádení digestivní endoskopie v podmínkách pandemie koronavirem. [online]. Dostupné z: www.cgs-cls.cz.
22. Státní ústav pro kontrolu léčiv. Stanovisko odboru klinických hodnocení léčivých přípravků SÚKL k probíhajícím klinickým hodnocením a k ještě nezahájeným klinickým hodnocením v souvislosti s COVID-19 ze dne 3. 4. 2020. [online]. Dostupné z: http: //www.sukl.cz/leciva/stanovisko-odboru-klinickych-hodnoceni-lecivych-pripravku.
23. Bai X, Yang H, Qian J. COVID-19 outbreak and inflammatory bowel disease management: a questionnaire survey from realistic practice. J Crohns Colitis 2020. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjaa064.
24. Bortlík M. COVID-19: desatero pro IBD pacienty v době pandemie SARS-CoV-2. [online]. Dostupné z: https: //www.cgs-cls.cz/desatero-pro-ibd-pacienty.
25. Rubin D, Feuerstein JD, Wang AY et al. AGA clinical practice update on management of inflammatory bowel disease during the COVID-19 pandemic: expert commentary. Gastroenterology 2020. In press. doi: 10.1053/j.gastro.2020.04.012.

Kreditovaný autodidaktický test