Nepřihlášený uživatel
přihlásit se / registrovat

Gastroenterologie
a hepatologie

Gastroenterology and Hepatology

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 44–49. doi:10.14735/amgh202044.

Ako správne vybrať vhodného pacienta s IBD na liečbu vedolizumabom

Martin Tkáčik1

+ Pracoviště

Souhrn

V dnešnej dobe existuje niekoľko druhov liečby nešpecifických zápalov čreva alebo ich kombinácií, medzi ktorými sa často neľahko rozhodujeme. Príchod nových biologík umožňuje optimalizovať liečbu a podstatne zlepšiť priebeh ochorenia. Vedolizumab je monoklonálna protilátka proti a4b7 integrínu selektívna pre črevo, ktorá inhibuje vaskulárnu adhéziu leukocytov a ich migráciu do mukózy čreva interakciou s mukóznymi adresínmi črevných ciev. Je indikovaný u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou formou ulceróznej kolitídy (UC – ulcerative colitis) a Crohnovej choroby. Nedávne štúdie potvrdzujú vyššiu efektivitu a bezpečnosť liečby vedolizumabom, či už u bionaivných pacientov v porovnaní s exponovanými anti-tumor nektorizujícímu faktoru (EVOLVE), alebo v priamom (head-to-head) porovnaní s adalimumabom (VARSITY), kde sa potvrdila vyššia klinická a endoskopická remisia u pacientov s UC.


Klíčová slova

anti-TNF, klinická remise, slizniční hojení, vedolizumab

Úvod

Cieľom medikamentóznej liečby nešpecifických zápalov čreva (IBD – inflammatory bowel diseases) je dosiahnutie a najmä udržanie kľudového štádia (remisie) a tiež zlepšenie kvality života pacientov. V liečbe IBD používame konvenčnú terapiu (aminosalicyláty, kortikosteroidy, imunosupresíva) a tzv. biologickú liečbu, ktorá zažíva v posledných rokoch veľký rozmach nielen v oblasti gastroenterológie, ale aj reumatológie a dermatovenerológie. Rozhodnúť sa pre tú správnu liečbu pre konkrétneho pacienta je často neľahká úloha. Mali by sme navrhnúť takú liečbu, ktorá zohľadňuje všetky aspekty ochorenia a zároveň čo najviac eliminuje možné nežiadúce účinky. V prípade IBD bola ešte nedávno liečba u mnohých pacientov obtiažna, čo prirodzene významne znižovalo kvalitu života našich pacientov. Dnešná moderná biologická liečba je to najlepšie, čo môže súčasná medicína poskytnúť pacientom. S jej podávaním je spojená vyššia kvalita života pacientov, nižšia potreba kortikoterapie a tiež nižší počet relapsov, čo súvisí s redukciou pracovnej neschopnosti pacientov [1].

História biologickej liečby

Medzi prvé biologiká v terapii ulceróznej kolitídy (UC – ulcerative colitis) a Crohnovej choroby (CD – Crohn’s disease) patril infliximab, ktorý sa v terapii UC používa od roku 2006. Rok predtým zverejnil Paul Rutgeerts v časopise New England Journal of Medicine výsledky štúdií ACT 1 a 2, ktoré sa stali základným kameňom na ceste infliximabu v liečbe UC [2]. V roku 2012 nasledoval adalimumab a v roku 2013 golimumab [3]. V klinickej praxi odpovie priaznivo na indukčnú liečbu anti-tumor nektorizujíceho faktoru alfa (anti-TNF-a)  preparátmi až 90 % pacientov, ale už  v 1. roku udržiavacej liečby ich 20–30 % musí terapiu ukončiť pre stratu odpovede alebo pre výskyt nežiadúcich účinkov. V ďalších rokoch potom dochádza k sekundárnej strate odpovede u 10–15 % pacientov ročne [4]. Okrem straty efektu sú významnou príčinou ukončenia liečby niektoré nežiadúce účinky, hlavne infekčné komplikácie a imunopatologické prejavy (napr. alergické reakcie). Strata odpovede je v klinickej praxi najčastejším problémom terapie infliximabom a spolu s výskytom nežiadúcich účinkov býva hlavným dôvodom k ukončeniu terapie. IBD je etiopatogeneticky aj fenotypovo heterogénna skupina, čo môže prispievať k tomu, že pri špecifickom mechanizme účinku chýba primárna odpoveď na liečivo, ktoré však nezasahuje do patogenetickej cesty daného pacienta [5]. Postupným vývojom ochorenia dochádza ku štrukturálnym zmenám v stene čreva s vývojom fibrózy, ktorá je nezvratná a protizápalovou liečbou ťažkou ovplyvniteľná, čo môže znížiť odpoveď na liečivo [6]. Aj táto štrukturálna zmena môže byť vysvetlením, prečo v 2. línii liečby je odpoveď na iné ako anti-TNF biologiká nižšia v porovnaní s pacientmi, u ktorých bola 1. línia anti-TNF liečby ukončená pre intoleranciu [7].

 
Vedolizumab

Predchodca vedolizumabu bol prvýkrát syntetizovaný už v roku 1984 v bostonských laboratóriách Massachusettskej všeobecnej nemocnice, dnešná verzia vedolizumabu je však podstatne odlišná. Ide o humanizovanú monoklonálnu protilátku proti a4b7 integrínu selektívna pre črevo, ktorá inhibuje vaskulárnu adhéziu leukocytov a ich migráciu do mukózy čreva interakciou s mukóznymi adresínmi črevných ciev (MAdCAM-1). V máji 2014 schválila US FDA (United States Food and Drug Administration) vedolizumab pod obchodným názvom Entyvio pre liečbu stredne ťažkej a ťažkej UC a CD [8]. Rovnako v máji 2014 bol vedolizumab schválený aj EMA (European Medicine Association) v rovnakých indikáciách [9]. Séria klinických skúšok fázy III. bola rozhodujúcim krokom pre uvedenie vedolizumabu do klinickej praxe. Jednalo sa o multicentrickú, randomizovanú, placebom kontrolovanú štúdiu na vyše 800 pacientoch z 34 krajín, označenú spoločným názvom GEMINI [10–12]. Cieľom bolo overenie účinnosti a bezpečnosti vedolizumabu v indukcii klinickej odpovede a remisie u pacientov so strednou a vysokou aktivitou UC a CD a následne aj zhodnotenie efektivity a bezpečnosti lieku v udržaní remisie u pacientov, ktorí priaznivo odpovedajú na indukčnú fázu liečby. Výsledky všetkých troch štúdií GEMINI a tiež sledovanie pacientov v nadväzujúcej otvorenej dlhodobej štúdii (GEMINI-LTS) boli veľmi priaznivé. V rozsiahlej integrovanej analýze bezpečnostných dát GEMINI nebol zistený významný nárast infekcií v porovnaní s placebom ani pre zvýšený výskyt nádorov [13]. Farmakokinetické dáta zo štúdií GEMINI ukázali, že imunogenicita vedolizumabu je pravdepodobne podstatne nižšia v porovnaní s anti-TNF protilátkami. Prechodný výskyt protilátok proti vedolizumabu bol pozorovaný iba u 4 % pacientov,  trvalá pozitivita bola iba u 0,6 % pacientov [14]. Práve tento dôvod môže mať vplyv na dlhodobý efekt vedolizumabu, ktorý v priebehu 1. roku narastá oproti strate odpovede, ktorú často pozorujeme pri anti-TNF liečbe. Výsledky klinického programu GEMINI teda preukázali jednoznačnú efektivitu a bezpečnosť vedolizumabu v terapii IBD, o niečo vyššia bola jeho účinnosť v liečbe UC.

Efektivita vedolizumabu

Efektivita vedolizumabu u pacientov s CD i UC bola hodnotená vo viacerých real-life štúdiách, ktoré hodnotili dosiahnutie klinickej remisie parametrov klinickej odpovede väčšinou u pacientov, u ktorých zlyhala anti-TNF liečba, alebo ju netolerovali [15–18]. Okrem toho niektoré zisťovali efektivitu vedolizumabu u biologicky naivných pacientov, ktorá bola vyššia v porovnaní s pacientmi predtým liečenými anti-TNF protilátkami. K podobnému záveru dospela i post hoc analýza štúdií GEMINI, podľa ktorej pacienti, u ktorých nedošlo k zlyhaniu anti-TNF v minulosti (tj. anti-TNF naivných alebo tých, u ktorých bola liečba anti-TNF ukončená z iného dôvodu než straty efektu), profitovali z podania vedolizumabu významne častejšie [19]. Všetky doterajšie skúsenosti s vedolizumabom v klinickej praxi v zásade potvrdzujú výsledky štúdií GEMINI. Vedolizumab má okrem symptomatického efektu aj pozitívny vplyv na hojenie slizničných zmien a potlačenie biologickej aktivity (pokles C-reaktívneho proteínu, fekálneho kalprotektínu) nielen u pacientov s UC, ale i CD. Oproti kontrolovaným štúdiám však niektoré práce ukazujú, že rozdiel v efektivite liečby UC a CD nemusí byť významný, čo dokazujú aj dve najrozsiahlejšie práce z Francúzska a Nemecka [15,16]. Z uvedených štúdií ako aj z doterajšej klinickej praxe vyplýva, že vedolizumab je účinný a bezpečný liek u pacientov s UC a CD s nízkym počtom nežiadúcich účinkov. Pre indikáciu na liečbu vedolizumabom je vhodné zohľadniť profil ochorenia, fenotyp, prítomnosť extraintestinálnych príznakov, prítomné komorbidity, ako aj riziko vzniku nežiadúcich účinkov či infekcií. Pre iniciáciu určitej biologickej liečby sa dnes na Slovensku môže rozhodnúť gastroenterológ aj mimo tzv. IBD centra, na čo však potrebuje určitú prípravu v ambulancii (priestorové a materiálne vybavenie, napr. lehátko na podávanie a sledovanie počas liečby), ako aj skúsenosti z podávania IBD liečby, najmä pre možné nežiadúce účinky. Aj pre tieto dôvody zatiaľ indikácia biologickej liečby mimo IBD centra nie je častá. Ak si zvolíme v 1. línii anti-TNF liečbu, ktorá sa ukáže ako nedostatočne účinná, alebo sú prítomné známky intolerancie či závažné nežiadúce účinky, je vhodné pacienta konzultovať so skúseným gastroenterológom v tzv. IBD centre, kde sa zváži ďalší postup. Jednou z možností je použitie vedolizumabu v 2. línii biologickej liečby.

Porovnávacia štúdia s vedolizumabom a anti-TNF

Nedávno publikované dáta, kedy bol použitý vedolizumab v 1. línii liečby UC a CD, ukazujú porovnateľnú účinnosť vedolizumabu a anti-TNF, kde zároveň účinnosť liečby je vyššia u anti-TNF naivných ako u tých, u ktorých už bola anti-TNF liečba použitá [20]. VARSITY bola priama porovnávacia štúdia 3b, ktorú v roku 2019 v rámci kongresu ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) a neskôr na DDW (Digestive Disease Week) prezentovala spoločnosť Takeda Pharmaceuticals Company Limited. VARSITY bola randomizovaná, dvojito zaslepená, 2× mätúca, multicentritická, aktívnym komparátom kontrolovaná štúdia fázy 3b zameraná na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti liečby intravenónym vedolizumabom v porovnaní so subkutánním adalimumabom v 52. týždni u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou formou aktívnej UC [21]. Zaradení boli tí pacienti, ktorí mali predošlú neadekvátnu odpoveď, stratu odpovede alebo intoleranciu na konvenčnú liečbu (kortikosteroidy a imunomodulátory), alebo jednu anti-TNF liečbu okrem adalimumabu (20 % pacientov malo predošlú anti-TNF liečbu). Porovnávanie dvoch liečebných modalít nám dáva nový pohľad a možnosť poskytnúť konkrétnemu pacientovi tú najefektívnejšiu liečbu.
Primárnym cieľom vo VARSITY bola klinická remisia s celkovým Mayo skóre ≤ 2 a individuálne subskóre ≤ 1. Sekundárne ciele boli dva. Prvým sekundárnym cieľom bolo slizničné hojenie alebo endoskopická remisia s endoskopickým subskóre ≤ 1, druhým sekundárnym cieľom bola remisia bez kortikosteroidov v 52. týždni. Táto priama (head-to-head) porovnávacia štúdia preukázala, že vedolizumab (Entyvio) je superiórny v porovnaní s adalimumabom (Humira) v dosiahnutí klinickej remisie v 52. týždni u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou formou aktívnej UC [22,23]. Primárny cieľ, teda klinická remisia, bol dosiahnutý u 31,3 % pacientov liečených vedolizumabom v porovnaní s 22,5 % pacientov liečených adalimumabom v 52. týždni (p = 0,0061) (graf 1).
Zároveň, pri porovnaní jednotlivých podskupín, je evidentná vyššia efektivita v dosiahnutí klinickej remisie u bionaivných pacientov v porovnaní s anti-TNF exponovanými (graf 2).
Okrem toho spomínaný rozdiel v efektivite bol pozorovaný už v 6. týždni sledovania, tj. už po ukončení indukčnej liečby (graf 3), a pretrvával až do 52. týždňa.
Prvým a kľúčovým sekundárnym cieľom bolo slizničné hojenie alebo endoskopická remisia s endoskopickým subskóre ≤ 1, kde bol vedolizumab efektívnejší v porovnaní s adalimumabom 39,7 vs. 27,7 % (p = 0,0005). Rovnako ako u primárneho cieľa, aj tu bol vedolizumab efektívnejší ako adalimumab v podskupine bionaivných pacientov 43,1 vs. 29,5 % (p = 0,0005) (graf 4). V dosiahnutí ďalšieho sekundárneho cieľa, teda remisie bez kortikoidov, bol rozdiel medzi liečbami štatisticky nevýznamný. Výskyt infekcií pri liečbe vedolizumabom bol v porovnaní s adalimumabom nižší (33,5 vs. 43,5 %). Rozsah závažných vedľajších účinkov bol nižší pri liečbe vedolizumabom ako pri liečbe adalimumabom (11 vs. 13,7 %).

Vedolizumab a bionaivní pacienti

Štúdia EVOLVE bola retrospektívna multicentrická štúdia u bionaivných pacientov s CD aj UC, u ktorých sa hodnotila efektivita liečby vedolizumabom po 24 mesiacoch [24,25]. Sledovala sa klinická odpoveď, remisia a slizničné hojenie, ako aj potreba eskalácie dávky, výskyt nežiadúcich účinkov, vážnych infekcií a potreba chirurgického zákroku. Závery štúdie EVOLVE v liečbe ukázali, že klinická odpoveď, remisia a slizničné hojenie boli u pacientov s CD porovnateľné pri liečbe vedolizumabom a anti-TNF, bez signifikantného rozdielu. Avšak perzistencia na liečbe vedolizumabom bola v 1. roku liečby signifikantne vyššia (86 vs. 76 %, p < 0,05) [24]. Okrem toho bol zaznamenaný nižší výskyt exacerbácií CD, menej závažných nežiadúcich účinkov a infekcií, ako aj potreba chirurgickej liečby pri liečbe vedolizumabom. Efektivita vedolizumabu bola porovnateľná s efektivitou anti-TNF v 1. línii CD počas 24 mesiacov [26]. V liečbe UC boli závery štúdie EVOLVE rovnako pozitívne. Miery klinickej odpovede, remisie aj slizničného hojenia boli vysoké pri vedolizumabe aj anti-TNF, bez signifikantného rozdielu. Perzistencia na liečbe vedolizumabom bola opäť signifikantne vyššia (p < 0,0001) [25] (graf 5 – graf je dostupný pouze v elektronické podobě na www.csgh.info).
Pozorovala sa signifikantne nižšia potreba eskalácie dávky pri vedolizumabe (p < 0,05), ako aj signifikantne nižší výskyt exacerbácií UC a závažných nežiadúcich účinkov pri liečbe vedolizumabom (p < 0,05). Výskyt kolektómií a vážnych infekcií bol v oboch skupinách s vedolizumabom a anti-TNF porovnateľný. Nedávno prezentované výsledky z reálnej praxe u bionaivných pacientov v liečbe vedolizumabom dokázali signifikantne nižšiu pravdepodobnosť vzniku závažných nežiadúcich účinkov a závažných infekcií v porovnaní s pacientami na liečbe anti-TNF (tab. 1) [27].

Záver

Liečba pacientov s IBD je síce aj dnes pomerne náročná, príchodom rozmanitej biologickej liečby sa však možnosti pre pacientov podstatne zlepšili, čo umožňuje pripraviť tzv. tailor made liečbu, teda liečbu šitú na mieru pre konkrétneho pacienta. Antiintegríny predstavujú efektívnu terapiu u pacientov so strednou a ťažšou formou UC a CD, čo potvrdili viaceré klinické, real-life štúdie, ako aj metaanalýzy, a to s minimálnym množstvom nežiadúcich účinkov. Nedávna priama porovnávacia štúdia dvoch biologík preukázala, že vedolizumab je superiórny v porovnaní s adalimumabom pri dosiahnutí klinickej remisie, slizničného aj histologického hojenia. Bionaivní pacienti s CD aj UC liečení vedolizumabom dosahujú vo vyššom percente klinickú odpoveď, remisiu aj endoskopické zhojenie, efektivita liečby je porovnateľná s infliximabom. Bionaivní pacienti sú menej náchylní na vznik závažných nežiadúcich účinkov a závažných infekcií v porovnaní s pacientami na liečbe anti-TNF. U pacientov s predchádzajúcou zlyhanou anti-TNF liečbou je účinnosť následnej liečby vedolizumabom redukovaná.
V budúcnosti bude pre ľahšie rozhodovanie liečby v 1. línii IBD vhodné stanoviť presnejšie kritériá výberu konkrétnej liečby, tj. anti-TNF a vedolizumabu, najmä určením priaznivých a nepriaznivých prediktívnych faktorov u jednotlivých biologík. U každého pacienta bude dôležité stanoviť vhodný cieľ terapie, tzv. treat to target, či už je to klinická, biologická a endoskopická remisia s minimálnym rizikom nežiadúcich účinkov.


Doručené/Submitted: 11. 11. 2019
Prijaté/Accepted: 9. 12. 2019
 
MUDr. Martin Tkáčik
NsP Brezno n.o.
Banisko 1
977 01 Brezno
Slovenská republika
martintkacik@yahoo.co.uk




Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Literatura

1. Bortlík M, Ďuricová D, Douda T et al. Doporučení pro podávání biologické léčby pacientům s idiopatickými střevními záněty: čtvrté, aktualizované vydání. Gastroent Hepatol 2019; 73 (1): 11–24. doi: 10.14735/amgh201911.
2. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005; 353 (23): 2462–2476. doi: 10.1056/NEJMoa050 516.
3. Bortlík M, Ďuricová D, Kohout P et al. Doporučení pro podávání biologické terapie u idiopatických střevních zánětů: 2. vydání. Gastroent Hepatol 2012; 66 (1): 12–22.
4. Lukáš M. Současnost a budoucnost v léčbě ulcerózní kolitidy. Gastroent Hepatol 2013; 67 (3): 212–218.
5. Zelinkova Z. Vedolizumab v liečbe ulceróznej kolitídy – štúdia VARSITY v kontexte doterajších dát. Gastroenterol prax 2019; 18 (1): 44–46.
6. Sands BE. The risks and benefits of early immunosuppression and biological therapy. Dig Dis 2012; 30 (Suppl 3): 100–106. doi: 10.1159/000342731.
7. Singh S, George J, Boland BS et al. Primary non-response to tumor necrosis factor antagonists is associated with inferior response to second-line biologics in patients with inflammatory bowel diseases: a systematic review and meta-analysis. J Crohns Colitis 2018; 12 (6): 635–643. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy004.
8. FierceBiotech. J. Levin. FDA Approves Entyvio to Treat Ulcerative Colitis and Crohn’s Disease. [online]. Available from: https: //www.fiercebiotech.com/biotech/fda-approves-entyvio-to-treat-ulcerative-colitis-and-crohn-s-disease.
9. Takeda. Takeda receives european commission marketing authorisation for Entyvio® (vedolizumab) for the treatment of ulcerative colitis and Crohn’s disease. [online]. Available from: www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2014/takeda-receives-european-commission-marketing-authorisation-for-entyvio-vedolizumab-for-the-treatment-of-ulcerative-colitis-and-crohns-disease/.
10. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013; 369 (8): 699–710. doi: 10.1056/NEJMoa1215734.
11. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2013; 369 (8): 711–721. doi: 10.1056/NEJMoa1215739.
12. Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn’s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology 2014; 147 (3): 618–627. doi: 10.1053/j.gastro.2014.05.008.
13. Colombel JF, Sands BE, Rutgeerts P et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn’s disease. Gut 2017; 66 (5): 839–851. doi: 10.1136/gutjnl-2015-311079.
14. Raine T. Vedolizumab for inflammatory bowel disease: changing the game, or more of the same. United European Gastroenterol J 2014; 2 (5): 333–344. doi: 10.1177/2050640614550672.
15. Amiot A, Grimaud JC, Peyrin-Biroulet L et al. Effectiveness and safety of vedolizumab induction therapy for patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14 (11): 1593–1601. doi: 10.1016/j.cgh.2016.02.016.
16. Shelton E, Allegretti JR, Stevens B et al. Efficacy of vedolizumab as induction therapy in refractory IBD patients: a multicenter cohort.  Inflamm Bowel Dis 2015; 21 (12): 2879–2885. doi: 10.1097/MIB.0000000000000561.
17. Vivio EE, Kanuri N, Gilbertsen JJ et al. Vedolizumab effectiveness and safety over the first year of use in an IBD clinical practice. J Crohns Colitis 2016; 10 (4): 402–409. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv226.
18. Baumgart DC, Bokemeyer B, Drabik A et al. Vedolizumab induction therapy for inflammatory bowel disease in clinical practice – a nationwide consecutive German cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43 (10): 1090–1102. doi: 10.1111/apt.13594.
19. D’Haens GD, Colombel JF, Dubinsky M et al. The efficacy of vedolizumab by disease activity and prior tumour necrosis factor a antagonist failure in patients with ulcerative colitis or Crohn’s disease: post-hoc analyses from the GEMINI 1 and GEMINI 2 studies. Gastroenterology 2016; 150 (4) (Suppl 1): S804–S805. doi: 10.1016/S0016-5085 (16) 32724-X.
20. Kopylov U, Verstockt B, Biedermann L et al. Effectiveness and safety of vedolizumab in anti-TNF-naïve patients with inflammatory bowel disease – a multicenter retrospective European study. Inflamm Bowel DiS 2018; 24 (11): 2442–2451. doi: 10.1093/ibd/izy155.
21. Sands BE, Peyrin-Biroulet L, Loftus EV Jr et al. Vedolizumab versus adalimumab for moderate-to-severe ulcerative colitis. N Engl J Med 2019; 381 (13): 1215–1226. doi: 10.1056/NEJMoa1905725.
22. European Medicines Agency. Entyvio. 2014. [online]. Available from: http: //www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/ medicines/002782/human_med_001751.jsp & mid=WC0b01ac058001d124.
23. Danese S, Fiorino G, Fernandes C. Catching the therapeutic window of opportunity in early Crohn’s disease. Curr Drug Targets 2014; 15 (11): 1056–1063. doi: 10.2174/1389450115666140908125738.
24. Bressler B, Mantzaris G, Silverberg M et al. Real-world effectiveness and safety of vedolizumab and anti-TNF in biologic-naive Crohn’s disease patients: results from the EVOLVE study. J Crohn Col 2019; 13 (Suppl 1): S427–S428. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy222.697.
25. Yarur A, Mantzaris G, Silverberg M et al. Real-world effectiveness and safety of vedolizumab and anti-TNF in biologic-naive ulcerative colitis patients: results from the EVOLVE study. J Crohn Col 2019; 13 (Suppl 1): S400–S401. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy222.697.
26. Gombošová L. Vedolizumab ako prvolíniové biologikum v liečbe ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby – recentné data. Gastroenterol prax 2019; 18 (3): 130–135.
27. Yarur A, Mantzaris JG, Kopylov U et al. Real-world safety of vedolizumab and anti-TNF therapies in biologic-naïve ulcerative colitis and Crohn’s disease patients: results from the EVOLVE study. United European Gastroenterology Journal 2019; 7 (8) (Suppl).

Kreditovaný autodidaktický test