Anonymous User
Login / Registration

Gastroenterologie
a hepatologie

Gastroenterology and Hepatology

News

more »
ECCO-IBD 2020: Inhibitor Janusových kináz v reálném světě léčby ulcerózní kolitidy
13 March 2020


15th Congress of ECCO-IBD
12.–15. února 2020, Vídeň
 
Inhibitor Janusových kináz v reálném světě léčby ulcerózní kolitidy
 
Správně vybraným pacientům přináší nová léčba velký prospěch s minimem nežádoucích účinků
 
Tofacitinib je malá syntetická molekula působící jako selektivní inhibitor rodiny Janusových kináz – JAK1, JAK2, JAK3 a v menším rozsahu i TyK2. Inhibice JAK1 a JAK3 zeslabuje signalizaci interleukinů IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 a také interferonů typu I a II. Výsledkem je modulace imunitní a zánětlivé odpovědi.
Prof. Simon Travis, DPhil, z Nuffield Health Oxford Hospital, Velká Británie, zrekapituloval 13. února v úvodu sympozia podpořeného společností Pfizer získané poznatky o tofacitinibu v průběhu studií 3. fáze klinického programu OCTAVE. Na jejich základě přibyla v EU v srpnu 2018 tofacitinibu k dosavadní indikaci revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy nová registrace – léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, kteří na předchozí léčbu, konvenční nebo biologickou, neměli adekvátní odpověď, ztratili odpověď nebo kteří předchozí léčbu netolerovali.
Primárním cílem studií OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2 a OCTAVE Sustain bylo u pacientů se středně těžkou až těžkou ulcerózní kolitidou dosažení remise definované jako celkové skóre Mayo ≤ 2 (s žádným subskóre > 1 a se subskóre rektálního krvácení 0 –hodnoceno centrálně endoskopicky). Ve všech studiích bylo primárního cíle v porovnání s placebem dosaženo statisticky významně:
* remise v OCTAVE Induction 1 v 8. týdnu: 18,5 % s tofacitinibem 10 mg 2× denně vs. 8,2 % s placebem (p = 0,007),
* remise v OCTAVE Induction 2 v 8. týdnu: 16,6 % vs. 3,6 % (p < 0,001),
* remise v OCTAVE Sustain v 52. týdnu: 34,3 % s tofacitinibem 5 mg 2× denně, resp. 40,6 % s tofacitinibem 10 mg 2× denně vs. 11,1 % s placebem (p < 0,001 pro oba výsledky).
Statistické významnosti dosáhly výsledky léčby tofacitinibem i v klíčových sekundárních cílech. Jedním z nich bylo slizniční hojení definované jako endoskopické subskóre Mayo ≤ 1 (hodnoceno centrálně endoskopicky):
* slizniční hojení v OCTAVE Induction 1 v 8. týdnu: 31,3 % s tofacitinibem 10 mg 2× denně vs. 15,6 % s placebem (p = 0,001),
* slizniční hojení v OCTAVE Induction 2 v 8. týdnu: 28,4 % vs. 11,6 % (p < 0,001),
* slizniční hojení v OCTAVE Sustain v 52. týdnu: 37,4 % s tofacitinibem 5 mg 2× denně, resp. 45,7 % s tofacitinibem 10 mg 2× denně vs. 13,1 % s placebem (p < 0,001 pro oba výsledky).
Dalším z klíčových sekundárních cílů bylo dosažení dlouhodobé remise bez nutnosti podávání kortikoidů. Podíl těchto pacientů ve 24. a 52. týdnu mezi všemi pacienty v remisi při vstupu do studie OCTAVE Sustain činil 35,4 % s tofacitinibem 5 mg 2× denně, resp. 47,3 % s tofacitinibem 10 mg 2× denně vs. 5,1 % s placebem (p < 0,001 pro oba výsledky).
Dosažené výsledky primárního cíle i sekundárních cílů nezávisely na tom, zda byl pacient v minulosti léčen inhibitory TNF-alfa, nebo ne.
 
S dávkou se dá hýbat, remise se dostaví i po selhání
Za nesmírně cenný poznatek pro klinickou praxi označil prof. Travis skutečnost, že dávka tofacitinibu může být v průběhu podávání upravována tak, aby umožnila více pacientům dosáhnout setrvalé remise. Ukázala to otevřená studie OCTAVE Open, do které měli možnost přestoupit nemocní, kteří ve studiích OCTAVE Induction 1 a 2 po osmi týdnech indukční léčby nedosáhli klinické odpovědi. Pokud byli při vstupu do OCTAVE Open v remisi, užívali udržovací dávku tofacitinibu 5 mg 2× denně. Pokud u nich léčba selhala, byla jim dávka eskalována na 10 mg 2× denně. Výsledkem bylo, že ještě po 24 měsících si 54,7 % pacientů udrželo svou znovuzískanou léčebnou odpověď na tofacitinib, a navzdory předchozímu selhání léčby jich 39,6 % bylo v remisi a 47,2 % vykazovalo slizniční hojení.
Prof. Travis zdůraznil i příznivá bezpečnostní data získaná o tofacitinibu v průběhu studijního programu OCTAVE. Aktivně léčeno bylo celkem 1157 pacientů, to představuje 2404 pacientoroků expozice léku. Z nežádoucích účinků, které jsou u imunomodulátorů vždy hodné zřetele, se jako o prvních zmínil o závažných infekcích. Míra jejich incidence činila při užívání tofacitinibu v indikaci ulcerózní kolitidy jen 1,75/100 pacientoroků, významným rizikovým faktorem se pro ně ukázala být tělesná hmotnost (≥ 90 kg). Incidence naopak nesouvisela s délkou léčby tofacitinibem a nebyl zaznamenán jediný případ úmrtí v důsledku závažné infekce.
Z dalších sledovaných nežádoucích účinků prof. Travis jmenoval herpes zoster. Míra incidence činila 3,57/100 pacientoroků, případy obecně nebyly závažné a byly jen omezeného rozsahu. Vyšší míra výskytu byla spojena s vyšší dávkou léku a jako rizikový faktor byl identifikován vyšší věk.
V historické studii u nemocných s revmatoidní artritidou se při užití tofacitinibu 10 mg 2× denně oproti inhibitorům TNF-alfa objevilo zvýšené riziko žilního tromboembolismu a mortality u pacientů starších 50 let s ≥ 1 přítomným faktorem kardiovaskulárního rizika. Ve studiích OCTAVE však činila míra incidence hluboké žilní trombózy jen 0,04/100 pacientoroků a plicní embolizace 0,16/100 pacientoroků. Riziko bylo tedy podobné jako v celé populaci nemocných s ulcerózní kolitidou a třeba v případě plicní embolizace v přepočtu znamená jednu příhodu na 625 pacientoroků léčby tofacitinibem.
Užívání tofacitinibu bylo asociováno s elevací hladin krevních lipidů, v průběhu studií programu OCTAVE však nebyly dokumentovány žádné klinicky významné změny v koncentraci LDL cholesterolu.
 
Praktický průvodce užitím tofacitinibu v klinické praxi…
Úkolu přetavit poznatky z klinického výzkumu do doporučení pro klinickou praxi se v další části sympozia ujal Dr. Peter Irving z Guy’s and St. Thomas’ Hospitals a King’s College, Londýn, Velká Británie.
 
… před zahájením léčby
Dr. Irving odkázal na SPC, podle nějž nejsou pro léčbu tofacitinibem vhodní pacienti s hypersenzitivitou na účinnou látku nebo pomocné látky, s aktivní tuberkulózou, závažnými infekcemi (např. sepsí) nebo oportunními infekcemi, s vážným postižením jater, těhotné a kojící ženy.
S obezřetností je třeba volit tofacitinib u nemocných se známými rizikovými faktory žilního tromboembolismu, tedy především těch, kteří mají tromboembolickou nemoc v anamnéze, jsou před plánovaným velkým chirurgickým výkonem, jsou imobilní, prodělali v předchozích třech měsících infarkt myokardu, mají srdeční selhání, užívají kombinovanou hormonální antikoncepci nebo hormonální substituci, mají dědičnou poruchu koagulace, jsou onkologicky nemocní – a obecně u všech ostatních, pokud jsou starší 65 let.
Dr. Irving doporučil před nasazením léčby tofacitinibem pečlivý screening pacientů podobný vyšetřením předcházejícím jakékoli jiné inovativní léčbě. Tedy zaměřit se na aktivní či latentní tuberkulózu, závažné nebo oportunní infekce, virové hepatitidy, historii herpes zoster a planých neštovic a na rizikové faktory žilního tromboembolismu.
Z laboratorních vyšetření by měl být před zahájením léčby tofacitinibem změřen počet lymfocytů/neutrofilů, stanovena hladina hemoglobinu a jaterních enzymů (ALT, AST).
Důležitá je i revize užívané medikace – předem je třeba vyloučit kombinaci tofacitinibu s biologickými léky a potenciálními imunosupresivy. Pokud by měl být užíván spolu s inhibitory CYP3A4 nebo s ≥ 1 lékem, jehož účinkem je mírná inhibice CYP34A a silná inhibice CYP2C19, je doporučena redukce dávky tofacitinibu.
Ženy ve fertilním věku je podle sdělení Dr. Irvinga třeba poučit o nutnosti užívání vhodné antikoncepce – pozor na tzv. kombinovanou, s ohledem na riziko tromboembolické nemoci –, protože těhotenství a kojení je kontraindikací tofacitinibu bez ohledu na jeho dávku.
 
… jak volit dávkování
Podávání tofacitinibu začíná v indukční fázi dávkou 10 mg 2× denně s vyhodnocením léčebné odpovědi v 8. týdnu – pokud pacient odpověděl, přechází se na dávku 5 mg 2× denně. Pokud neodpověděl, je možné pokračovat dalších osm týdnů s dávkou 10 mg 2× denně, protože existují důkazy, že více než polovina nemocných, kteří neodpověděli do osmi týdnů, profitovala z prodloužení indukce. Pokud ani v 16. týdnu pacient nezareaguje, je třeba podávání tofacitinibu ukončit.
Pokud v udržovací léčbě pacient ztratí odpověď na dávku 5 mg 2× denně, pak se další postup řídí s ohledem na riziko žilního embolismu. Pokud je u pacienta přítomno a pokud pro něj existuje jiná alternativa léčby ulcerózní kolitidy, je doporučeno tofacitinib vysadit, jinak s obezřetností navýšit dočasně dávku na 10 mg 2× denně. U pacientů bez rizikových faktorů žilního embolismu se doporučuje rovněž zvážit alternativní léčbu. Pokud však na ní již v minulosti selhali, pak opět dočasně navýšit dávku tofacitinibu na 10 mg 2× denně. Dr. Irving zdůraznil, že pro udržení odpovědi obecně by měla být užívána vždy nejnižší možná účinná dávka tofacitinibu a na 10 mg 2× denně by v udržovací léčbě měla být navyšována opravdu jen na co nejkratší dobu. Jak ale vyplývá z výše uvedených dat studie OCTAVE Open, po reindukci vyšší dávkou tofacitinibu je možné u velkého procenta nemocných léčebnou odpověď znovu obnovit.
Dobrou zprávou pro klinickou praxi je podle Dr. Irvinga i fakt, že pokud je léčba tofacitinibem přerušena, nejčastěji z důvodu infekce, laboratorních abnormalit závislých na dávce, těhotenství či chirurgického výkonu, je možno s ní v budoucnu začít znovu. Tofacitinib totiž není antigenní a při jeho užívání nehrozí tvorba protilátek proti léku.
 
… jak ohlídat bezpečnost
Během léčby tofacitinibem je třeba předcházet především riziku žilního tromboembolismu. Dr. Irving apeloval na přítomné lékaře, aby pacienta důkladně edukovali o projevech a příznacích tromboembolické nemoci a důrazně mu doporučili bezodkladně vyhledat lékařskou pomoc, pokud je u sebe zaznamená. Sami lékaři by pak měli v průběhu léčby tofacitinibem pravidelně hodnotit, zda se pacientovo riziko v čase nějak změnilo. U nemocných se suspektním žilním tromboembolismem Dr. Irving doporučil tofacitinib vždy vysadit, bez ohledu na užívanou dávku.
Kontinuálně by během léčby tofacitinibem měly být sledovány známky poškození jater a případné malignity, vč. nemelanomových kožních nádorů. Stejně jako před zahájením léčby by měly být i v jejím průběhu pravidelně sledovány vybrané laboratorní parametry – počty neutrofilů, koncentrace hemoglobinu a krevních lipidů. Při případné elevaci LDL a celkového cholesterolu lze zvážit léčbu statiny.
Pacienti s nově vzniklou infekcí během léčby tofacitinibem by měli být podle doporučení Dr. Irvinga diagnostikováni co nejrychleji, aby mohla být zahájena včasná a adekvátní antimikrobiální terapie. Po dobu trvání zánětu může být vyžadováno přerušení léčby tofacitinibem.
Podobná pravidla platí i pro pacienty, u kterých se v průběhu léčby tofacitinibem projeví herpes zoster. I zde je nutno promptně zahájit protivirovou terapii a zvážit přerušení podávání tofacitinibu. Imunomodulační terapii je vhodné obnovit teprve poté, co všechny puchýře zaschnou do strupů a zmizí horečka.
 
Poznatky z reálného podávání tofacitinibu potvrzují, co prokázaly studie
Předsedající prof. David T. Rubin z University of Chicago Medicine, USA, na závěr sympozia potvrdil to, co je pro lékaře a jejich jistotu velmi důležité – že lék je i v každodenní praxi stejně bezpečný a účinný, jako tomu bylo v klinických studiích.
Prezentoval publikovaná data pocházející od více než 400 pacientů s ulcerózní kolitidou z Velké Británie, Francie, USA a také ČR. Ukazuje se na nich, že reální pacienti jsou tofacitinibem léčeni většinou po předchozím selhání inhibitorů TNF-alfa či po selhání anti-integrinové léčby vedolizumabem.
Pacienti, kteří byli v rámci této „real world“ studie sledováni v University of Chicago Medicine (n = 58, z toho 53 s ulcerózní kolitidou), většinově potvrdili setrvalou účinnost tofacitinibu po 52 týdnech léčby. U 17 z celkového počtu sledovaných (29 %) byl zaznamenán některý z nežádoucích účinků, v 19 % (11 pacientů) systémová infekce (vyjma herpes zoster), přičemž většinou se jednalo o nemocné užívající konkomitantní imunosupresivní léčbu. Herpes zoster se během léčby tofacitinibem projevil u jediného pacienta (1,7 %), rovněž u jediného pacienta bylo diagnostikováno akutní poškození ledvin, kvůli kterému ale nebylo nutné přerušení léčby, a u jednoho pacienta se vyvinuly kašel, závratě a parestezie. U tří (5,2 %) sledovaných pacientů byla diagnostikována hyperlipidemie, přičemž nebyl zaznamenán jediný případ kardiovaskulární příhody.
Účinnost a bezpečnost tofacitinibu v praxi bude sledována i nadále díky registrům, které již fungují v USA, Kanadě, Švédsku, Německu a Japonsku.
redakce Terapie

Kreditovaný autodidaktický test