Gastroenterologie
a hepatologie

The role of glucocorticoids and corticosteroid resistance in the inflammatory bowel disease

Jan Matouš¹

+ Affiliation
¹ II. interní klinika FNKV a 3. LF UK, Praha

Summary

SUMMARY

Matouš J, Kment M. Role of glucocorticoids and corticosteroid resistance in the inflammatory bowel disease

Glucocorticoids are a group of drugs usually used in therapy of the inflammatory bowel disease (IBD). Their effect is caused by the connection with glucocorticoid receptor (GR) in the cytoplasm of the cell. Activated GR acts on the target tissue by its genomic actions, which consist of effects on transcription factors, specific genes transcription, signal pathways and the modulation of a posttranscriptional processes, and by its non-genomic effects. The effects of corticoids on the immune cell involve changes in specific and nonspecific immunity in the early and late immunological reaction. Positive actions on immune system is used in the therapy of IBD, where conventional and modern corticoids are used. The modern corticoids have better pharmacokinetics and less adverse events. Glucocorticoid resistance suggest a great problem in clinical practice. The mechanism of that resistance has not been fully clear yet. This review discuss a mechanism of glucocorticoid action on the molecular level, theirs effect on an immune system, problems of glucocorticoid resistance and the management in IBD treatment.

Key words: glucocorticoids - glucocorticoid receptor - corticosteroid resistance - glucocorticoid treatment.

ÚVOD

Idiopatické střevní záněty (IBD - inflammatory bowel disease) jsou chronická zánětlivá onemocnění střev, která se dělí do dvou základních forem: regionální enteritida neboli Crohnova choroba (CD) a idiopatická proktokolitida (v anglosaské literatuře známa jako ulcerózní kolitida - UC). V menším počtu případů se nedá postižení přiřadit k jasně definovaným nozologickým jednotkám a stav nazýváme přechodným tvarem kolitidy - „colitis indeterminate".

Crohnova choroba je chronický nespecifický transmurální zánět trávicí trubice postihující jakoukoliv část trávicí trubice od úst po anus, nejčastěji však střevo tenké, tlusté nebo obě. Zánět je segmentální či plurisegmentální a v typických případech granulomatózní.

Idiopatická proktokolitida (ulcerózní kolitida) je nespecifický hemoragicko-katarální zánět sliznice konečníku a přilehlé části tračníku šířící se orálním směrem s možným postižením celého tračníku. Průběh obou onemocnění je nárazový nebo s chronickými exacerbacemi^(1,2).

Jednou z možností terapie IBD je použití gluko-kortikoidů. Do léčebného arzenálu včetně léčby IBD byly glukokortikoidy zavedeny před více než 50 lety⁽³⁾. Nejprve bylo zkoušeno podávání přírodních kortikoidů, jako je hydrokortison neboli kortisol. Postupně se v terapii začaly prosazovat syntetické kortikoidy např. prednison, jenž je v játrech redukován na prednisolon. Tyto syntetické kortikoidy se vyznačují větší glukokortikoidní aktivitou a snížením mineralokortikoidní aktivity (prednisolon oproti hydrokortisonu má 4x větší glukokortikoidní aktivitu). Jiné novější steroidy např. dexamethason jsou ještě účinnější. S postupným rozvojem kortikoterapie a souvisejícím nárůstem četnosti komplikací se výzkum zaměřil na hledání nových, tzv. moderních kortikoidů.

Lidský organizmus tvoří v kůře nadledvin dva glukokortikoidní hormony, a to hydrokortison (neboli kortisol) a kortikosteron.

Účelem následujícího přehledu je seznámit čtenáře s mechanizmem účinku glukokortikoidů a problematikou jejich využití v terapii idiopatických střevních zánětů.

MECHANIZMY ÚČINKU GLUKOKORTIKOIDŮ NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI

Mechanizmus účinku jak přírodních, tak syntetických kortikoidů je zprostředkován vazbou na intracytoplazmatický glukokortikoidní receptor (GR), označovaný jako GRα. Jde o fosforylovaný 92 kDa protein patřící do superrodiny jaderných receptorů⁽⁴⁾. Glukokortikoidní receptor se vyskytuje ve všech buňkách těla v koncentraci mezi 2000 a 30 000 vazebných míst na buňku. Kromě GRα se v těle glukokortikoidní receptor vyskytuje také ve formě beta (GRβ.

Dalším cytoplazmatickým receptorem schopným vázat glukokortikoidy je mineralokortikoidní receptor (MR). Oba receptory vykazují rozdílnou afinitu ke glukokortikoidům. V malých množstvích se kortikoidy přednostně vážou na MR, při vyšších hladinách (např. při stresu) je obsazen iGR.

Lidský glukokortikoidní receptor se skládá ze tří hlavních částí^(5,6). N-terminální oblast se nazývá imunogenetická a je zapojena do transaktivace, dále je zde vysoce konzervativní DNA vázající oblast (DNA binding domain - DBD) a C koncová oblast tzv. ligand vázající (LDB - ligand binding domain), zajiš»ující navázaní glukokortikoidů^(7,8).

MECHANIZMUS AKTIVACE GR

Glukokortikoidy jsou v plazmě až z 90 % přenášeny reverzibilní vazbou na CBG (Corticoid binding globulin neboli transkortin), nebo na albumin. Díky své lipofilní struktuře difundují převážně pasivním procesem přes buněčnou membránu do cytoplazmy, kde se vážou na glukokortikoidní receptor.

GR se nachází v cytoplazmě v neaktivním stavu jako multiproteinový komplex s heat shock proteiny (Hsp90, Hsp70) a dalšími proteiny o nižší molekulové hmotnosti (např. imunophilin, FK-binding protein, 59-kDa protein)⁽⁹⁾. Tato vazba chrání receptor a brání jeho přesunu do jádra díky „překrytí" oblastí nutných k prostupu jadernou membránou⁽¹⁰⁾. Z heat shock proteinů má hlavní úlohu Hsp90, který je v komplexu spojen s ligand vázající doménou receptoru a udržuje receptor v příznivém konformačním postavení pro vazbu ligandu, tedy glukokortikoidů^(11}. Po navázání ligandu dochází k hyperfosforylaci, rozpadu komplexu, vytvoření homodimerů a velmi rychlému přesunu do jádra.

V jádře se aktivovaný GR váže jako homodimer přes svou střední část na oblasti DNA zvané gluko-kortikoid zodpovědné části (glucocorticoid response elements – GRE)^(12,13). K aktivaci příslušných genů slouží oblast v N-koncové části, tzv. aktivační doména (AF-1)^(14,15). Transkripční aktivita závisí na přítomnosti různých kofaktorů, což jsou látky s vnitřní histon acetylázovou aktivitou (HAT). Tyto kofaktory s HAT aktivitou hrají klíčovou roli v remodelaci struktury chromatinu tím, že acetylací dochází k rozvinutí DNA, což umožní spuštění transkripčního procesu^(16-21).

MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ CÍLOVÝCH GENŮ AKTIVOVANÝM GRα

Transaktivace

Po vazbě aktivovaného GR dochází ke zvýšení transkripce cílových genů. Kromě přímého ovlivnění genů kódujících prozánětlivé látky (lipokortin-1, interleukin-10, inhibitor-1κB) glukokortikoidy aktivují transkripci genů, jejichž produkty postihují zánětlivé signální transdukční dráhy (jaderný faktor κB a aktivační protein-1)⁽²²⁾.

Cis represe a trans represe

GR se také může navázat na oblasti DNA označované jako negativní glukokortikoid zodpovědné části (nGRE - negative glucocorticoid response elements) v oblastech promotoru určitých genů. Tímto mechanizmem, nazývaným cis represe, GR (resp. glukortikoidy) ochraňuje určité geny před navázáním jiného transkripčního faktoru^(23-27).

Jiným mechanizmem je ovlivnění transkripčních faktorů (trans represe) podílejících se na zvýšené transkripci prozánětlivých genů. Jedním z nich je jaderný faktor kappa B (NF-κB), který je mocným transkripčním faktorem pro mnoho prozánětlivých cytokinů a adhezních proteinů⁽²⁸⁾. NF-κB se ve své neaktivní formě vyskytuje v cytoplazmě ve vazbě s inhibiční podjednotkou IκB, která brání jeho přesunu do jádra a navázaní na DNA. Působením prozánětlivých cytokinů, jako je interleukin-10 (IL-10) a tumor necrosis faktor (TNF), dochází k fosforylaci IκB, rozštěpení komplexu NF-κB a po přesunu do jádra k aktivaci prozánětlivých genů^(29,30). GRa potlačuje transkripční aktivitu NF-κB několika způsoby, například přímou „fyzikální" interakcí či zvýšením transkripce IκB^(31-33). Podobným způsobem ovlivňuje GR aktivitu i jiného prozánětlivého transkripčního faktoru, zvaného aktivační protein 1 (Apl)^(34-36).

Dalším možným účinkem GR, resp. glukokortikoidů, je působení na MAP kinázy (mitogen-activated protein kinase). Tyto signální dráhy (kaskády) se podílejí na uvolnění kyseliny arachidonové a následné tvorbě prostaglandinů, leukotrienů, a také na stabilizaci RNA. Dexamethason potlačuje stimulaci fosfolipázy A2, klíčového enzymu výše zmíněných pochodů^(42,46,47).

Aktivovaný GR také zabraňuje acetylaci histonů, což znemožní rozvinutí DNA a zahájení transkripce^(37,38).

Jiným mechanizmem glukokortikoidní regulace je post-transkripční regulace, která je způsobena ovlivněním proteinů podílejících se na stabilizaci mRNA⁽³⁹⁾. Díky zvýšené transkripci specifických ribonukleáz (enzymy specificky štěpící mRNA) dochází k ovlivnění příslušných genů⁽⁴⁰⁾. Kromě toho je aktivovaný GR též schopen měnit poměr translace⁽⁴¹⁾.

Posledním mechanizmem působení GR je ovlivnění transkripčních faktorů přímou vazbou s Grα^(43-45).

Negenomové účinky glukokortikoidů

Tyto účinky nejsou způsobeny aktivací či represí genů a jsou zodpovědné za rychlé působení glukokortikoidů (řádově během minut po aplikaci).

Působením na cytoplazmatický GR dochází nejen ke klasickým genomovým účinkům, ale i k účinkům negenomovým. Po rozštěpení komplexu GR ovlivňují ostatní komponenty komplexu různé signální prozánětlivé dráhy (např. MAP kinázy) přímo^(46,47). Účinky fyzikálně-chemické povahy jsou reakce glukokortikoidů, které ve vysokých koncentracích reagují s buněčnými membránami, a to nejen cytoplazmatickými, ale i mitochondriálními. Dochází ke změnám transportu iontů Na⁺ a Ca²⁺ přes membránu, volné kationy Ca²⁺ se hromadí v cytoplazmě a působí na mitochondriální membránu, zvyšuje se permeabilita mitochondriální membrány a protony unikají z mitochondrií. To vše má za následek poškození energetických zdrojů buňky (ATP). Nejvíce je postižena syntéza makromolekul, jako jsou proteiny, DNA a RNA, což se může projevit například u imunitních buněk. Během těchto procesů není GR ovlivněn^(47-49).

V poslední době přibývají důkazy o existenci tzv. membránového glukokortikoidního receptoru, který se také podílí na negenomových účincích glukokortikoidů.

ÚČINKY GLUKOKORTIKOIDŮ NA IMUNITNÍ SYSTÉM

Kortikoidy působí na buňky imunitního systému aktivací jejich glukokortikoidních receptoru. Výsledkem může být bud indukce, nebo potlačení transkripce určitých genů. Kortikoidy oslabují imunitní reakce specifické a nespecifické imunity, a to jak časnou, tak pozdní odpověď^(40,41).

Ovlivnění Th1 a Th2 imunitní odpovědi

Vlastní mechanizmus působení glukokortikoidů na imunitní reakce buněčné a humorální imunity spočívá v potlačení produkce tumor necrosis faktoru alfa (TNF-α), interferonu gama (INF-γ), interleukinu-2 (IL-2), interleukinu-12 (IL-12) jako hlavních prozánětlivých cytokinů. Uvolnění těchto cytokinů vede k buněčné (Th1) imunitní odpovědi. Výsledkem je stimulace Th1 imunitní odpovědi je stimulace NK buněk (natural killers), cytotoxických T-lymfocytů a makrofágů. Glukokortikoidy tak působí na antigen prezentující buňky (např. monocyty a dendritické buňky), kdy po aktivaci GRα dochází k potlačení exprese (IL-12), který je hlavním stimulátorem rozvoje Th1 odpovědi^(50,51), a naopak ke zvýšení tvorby interleukinu-4 (IL-4) a interleukinu-10 (IL-10), jež jsou hlavními cytokiny Th2 (humorální) imunitní odpovědi. Některé imunitní buňky také přestávají být citlivé na působení IL-12 (NK buňky a Th1 buňky). Vliv glukokortikoidů na imunitní systém je dále komplikován účinkem na kortikotropin uvolňující hormon (CRH), který působí na buňky nespecifické imunity. Je známé, že během zánětu je tvořen tzv. periferní CRH, který působí především na žírné buňky⁽⁵²⁾. Stimulací žírných buněk dochází k uvolnění histaminu. Další účinky závisí na ovlivnění jednotlivých histaminových receptorů (H1 a H2 receptory). Při stimulaci receptoru H1 dochází k projevům vazodilatace, zvýšení permeability kapilár a bronchokonstrikci. Pokud ale histamin stimuluje receptor H2 některých imunitních buněk (např. periferní monocyty), nastává potlačení sekrece IL-12, TNF-α, INF-γ, tedy cytokinů zapojených do Th1 buněčné odpovědí, zatímco Th2 odpověď postižena není. Zjednodušeně lze tedy říci, že glukokortikoidy potlačují Th1 (buněčnou) a podporují Th2 (humorální) imunitní odpověď^(53,54). Stejně tak H1 receptor způsobuje akutní zánětlivou odpověď a aktivace H2 receptoru naopak potlačuje Th1 odpověď⁽⁵⁵⁾. Změna rovnováhy v Th1/Th2 imunitní odpovědi je známa u řady autoimunních chorob. U IBD, resp. u CD, převládá posun směrem k Th1 buněčné odpovědi.

Vliv na apoptózu T-lymfocytů

Glukokortikoidy mají schopnost vyvolat apoptózu v T-lymfocytech. Apoptóza je série molekulárně morfologických pochodů vedoucích k programované buněčné smrti. Je nezbytná pro vývoj a k udržení dobře fungujícího imunitního systému⁽⁵⁶⁾.

Další vlivy glukokortikoidů na imunitní systém

V období časné imunitní reakce potlačují glukokortikoidy vazodilataci, infiltraci leukocyty, zvýšení cévní permeability a uvolnění výše zmíněných prozánětlivých cytokinů⁽⁵⁷⁾.

Kortikoidy vedou ke krátkodobé lymfopenii způsobené redistribucí lymfocytů z krve a z lymfatických orgánů, silně inhibují aktivaci a proliferaci lymfocytů díky inhibici IL-2. Dále zřetelně redukují cirkulující monocyty. U IBD významně potlačují migraci neutrofilů do místa zánětu^(58,59).

Pokračujícím vlivem glukokortikoidů dochází k potlačení tvorby různých prozánětlivých proteinů, cytokinů, jako jsou IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, INF-γ, TNF-α, adhezních molekul (např. intracelulární AMI, vaskulární AMI, AM vázající endoteliální leukocyty), dále E selektin, kolonie stimulující faktory, cytosolickou fosfolipázu A2, prostaglandiny aleukotrieny^{(40,41,60-68)}.

REZISTENCE VŮČI KORTIKOIDŮM A MECHANIZMY VZNIKU

Rezistence vůči steroidům je značný problém. Asi 20 % pacientů s UC a dokonce až 50 % pacientů s CD potřebuje během svého života chirurgickou intervenci pro selhání medikamentózní terapie, a to nejen kortikoterapie. Celá problematika se netýká pouze rezistence vůči steroidům, ale také závislosti na terapii steroidy která je pozorována u některých pacientů. Ve studiích se závislost pohybovala u pacientů s CD v 28 % případů a u UC ve 22 % případů. Rezistence vůči steroidům byla v obou skupinách 16 %⁽⁶⁹⁾. Protože kortikorezistence se nejčastěji nachází u pacientů s těžkým onemocněním, není zcela jasné, zda se jedná o primární fenomén, nebo zda protizánětlivá kapacita kortikoidů není pouze přemožena nadměrnou syntézou prozánětlivých cytokinů, vedoucí ke zvýšené aktivitě různých intracelulárních transkripčních faktorů, které by mohly snižovat afinitu GR k jeho intracelulárním ligandům⁽⁷⁰⁾.

Patofyziologie rezistence ke kortikoidům nebyla na rozdíl od jiných chorob, jako jsou astma a revmatologická onemocnění, u IBD dosud dobře prostudována. Některé studie dokazují, že fenomén rezistence kortikoidů není všeobecný, ale spíše souvisí s T-lymfocyty a možná s dalšími cílovými buňkami zánětu⁽⁷⁰⁾. Přesto přesný molekulární mechanizmus rezistence není znám. Předpokládá se, že kortikoirezistence obecně zahrnuje následující mechanizmy: a) abnormality v metabolizmu a dostupnosti steroidů; b) změny v typech GR; c) sníženou afinitu ke GR; d) pozměněnou schopnost vazby aktivovaného GR na specifické oblasti DNA a změnu exprese transkripčních faktorů a cytokinů⁽⁷¹⁾.

Gen rezistence k lékům
(MDR1 - multidrug rezistence gene)

MDRl zprostředkovává v buňkách aktivní proces, pomocí něhož buňky mohou vyloučit různé látky včetně kortikoidů. MDRl je gen, kódující protein P-glykoproteid 170, který se nachází na apikálním povrchu lymfocytů a buněk střevního epitelu. Tento protein funguje jako „pumpa" a aktivně transportuje kortikoidy a jiné léky z cílových buněk, a tím snižuje jejich účinnost. Zvýšená exprese MDRl byla zjištěna v T-lymfocytech a v střevním epitelu u pacientů s CD a UC, vyžadujících chirurgické řešení z důvodů selhání medikamentózní terapie⁽⁷²⁾.

Tyto nálezy vedou k domněnce, že u podskupiny pacientů, kteří mají obtížně farmakologicky léčitelné onemocnění, by mohla být tato terapie neefektivní z důvodu aktivního „vypumpování" léků z cílových buněk. Recentní studie, jak humánní, tak na laboratorních zvířatech, prokázaly, že inhibitory MDR pumpy mohou významně zvýšit intracelulární koncentraci kortisolu a cyklosporinu (myš, králík, ale i v lidských buňkách střevního epitelu a v T-lymfocytech)^(73-75). Exprese MDRl je největší ve tkáních nejvíce vystavených účinkům toxických látek, jako jsou játra, plíce, střevo a ledviny. Jde tedy o jakýsi obranný mechanizmus organizmu. Zajímavé je také distribuční rozdělení v zažívacím traktu. Nejvyšší exprese MDRl je v distálním kolon a v rektu, dalším místem zvýšené exprese je pak ileum⁽⁷⁶⁾. V současné době je známo 15 polymorfismů daného genu. Zjiš»ování daných polymorfismů u nemocných s IBD by mohlo napomoci k detekci pozitivní nebo negativní odpovědi na léčbu kortikoidy. U kortikorezistentních pacientů se nabízí použití MDR inhibitorů^(71,77).

Abnormality glukokortikoidního receptoru

Případů abnormalit glukokortikoidního receptoru bylo od roku 1985 až dosud zachyceno velice málo, u pacientů s IBD dosud popsány nebyly⁽⁷⁸⁾. V některých případech kortikorezistentního astmatu však byla nalezena snížená vazebná afinita periferních T-lymfocytů ke GR⁽⁷⁹⁾, abnormality vazby GR-AP1 a zvýšená exprese glukokortikoidního receptoru beta (GRβ.

Prozánětlivé cytokiny indukují expresi GRβ. Byl popsán nález vzestupu koncentrace GRβ mRNA v periferních lymfocytech u 83 % pacientů s UC, kteří byli steroid rezistentní, oproti 9 % u steroid senzitivních⁽⁷¹⁾. Některé argumenty hovoří proti úloze GRβ v patogenezi steroidní rezistence. Míra exprese GRβ je ve všech případech a ve všech tkáních daleko menší než množství transkriptu GRα. Studie poukazují na to, že aby došlo k podstatnému potlačení exprese genů aktivovaných kortikoidy⁽⁸⁰⁾, musí být beta izoforma v poměru k GRα nejméně 5-10x zvýšena.

NF-κB

Rovnováha vzájemné suprese NF-κB a GR může hrát důležitou roli v rozvoji kortikorezistence. U pacientů citlivých na steroidy se aktivita NF-κB nachází převážně v makrofázích lamina propria a v buňkách endotelu, zatímco u 60 % pacientů steroid rezistentních je převážně v epiteliálních buňkách⁽⁸¹⁾. Předpokládá se, že takto zvýšená aktivita NF-κB ovlivňuje transkripční aktivitu GRα.

Další možné mechanizmy kortikorezistence

Dalšími možnými mechanizmy vzniku kortikorezistence je „down-regulace" GR, zvýšená vazba na glukokortikoidů na plazmatické bílkoviny.

Na fenoménu rezistence se také uplatňuje heterogenita primárního onemocnění. Z praktického hlediska se ukazuje, že relativně rychlé a levné stanovení je zkouška proliferace T-lymfocytů (tzv. LCS - lymphocyte corticosteroid sensitivity), která by mohla pomoci pro stanovení predikce odpovědi na kortikoidy Tím by bylo možno se vyhnout zbytečné a navíc nebezpečné dlouhodobé expozici těchto léků⁽⁸²⁾.

MODERNÍ KORTIKOIDY

Pro četné nežádoucí účinky při užívání systémových (konvenčních) kortikoidů byly vyvinuty nové, tzv. moderní kortikoidy. Tyto kortikoidy mají ve srovnání s klasickými kortikoidy vyšší bezpečnost a jsou lépe tolerovány⁽⁸³⁾.

Typickým představitelem je budesonide, který je charakterizován vysokou afinitou k glukokortikoidnímu receptoru (15x větší než u prednisolonu a 195x větší než u oproti hydrokortizonu)⁽⁸⁴⁾, vysokým lokálním protizánětlivým účinkem a nízkou biologickou dostupností. Současné složení kapsle budesonidu umožňuje pomalé postupné uvolňování účinné látky; 52-70 % budesonidu je absorbováno v ileokolické oblasti průměrně během 6 hodin. Systémová biodostupnost je pouze 9 % u zdravých lidí.

Tato nízká biodostupnost je dána jeho farma-kokinetikou. Po vstřebání budesonidu v oblasti terminálního ilea a vzestupného tračníku dochází k transportu portálním řečištěm do jater, kde je hydroxylován pomocí cytochromu^(85-87). Do systémového řečiště se dostává pouze 10-15 % aktivního kortikoidů. Při podání budesonidu v klysmatu je jeho distribuce až do lienální flexury a biodostupnost 15 %^(88,89).

Nižší systémová dostupnost budesonidu vede k menšímu výskytu jeho nežádoucích účinků. Klinické studie porovnávající účinky klasických kortikoidů a budesonidu poukazují na daleko menší výskyt nežádoucích účinků (akné, hirsuitismus, osteoporóza), menší dopad na hypothalamo-pituitární osu (HPA) a na funkci nadledvinek^(90,91). Přestože dávky nad 9 mg budesonidu podstatně snižují hladinu plazmatického kortizonu, je to stále podstatně méně ve srovnání s terapií 40 mg prednisonu^(92,93). Dávky 3-6 mg budesonidu jsou sice bezpečné, ale jejich terapeutická účinnost je menší. Budesonide se jeví jako dobrá alternativa terapie kortikoidy u kortikodependentních pacientů s IBD.

TERAPIE KORTIKOIDY

Ulcerózní kolitida

Podání systémových kortikoidů

Již před 50 lety ukázaly první studie kolitidy dobrý účinek kortikoidů a ACTH v terapii ulcerózní kolitidy, jenž byl dalšími studiemi potvrzen. Systémově podané kortikoidy představují hlavní léčbu akutních atak u středně závažné až těžké ulcerózní kolitidy^(94,95). U mírné a středně závažné UC se dostavuje terapeutická odpověď při dávkách 20-60 mg prednisonu. Další zvyšování dávek nemá vliv na vyšší účinek, podobně jako není rozdíl mezi podáním jedenkrát nebo vícekrát denně^(96-99). Pokud se rozhodneme pro léčbu kortikoidy, není racionální začít nízkými dávkami, nebo» to vede k neadekvátní klinické odpovědi a prodloužení léčby⁽¹⁰⁰⁾. Parenterální podání kortikoidů je volbou u těžkých UC⁽¹⁰¹⁾. Většina léčebných režimů podává methylprednisolon nebo jeho ekvivalenty v dávce 60 mg/den⁽⁹⁷⁾. Ve srovnání jednotlivých používaných kortikoidů při terapii ekvivalentními dávkami je u methylprednisolonu nižší ztráta draslíku ledvinami. U většiny pacientů nastane léčebná odpověď během 5 dnů⁽⁹⁷⁾. Jiné studie se domnívají, že pokračující odpověď by mohla být zaznamenána i za 10-14 dnů nebo déle od počátku terapie^(101,102).

Perorálně podané kortikoidy nejsou účinné v prevenci relapsů, neudrží remisi, naopak při dlouhodobém podávání vzrůstá počet komplikací^(103,104). U pacientů, u kterých není možné snižovat dávku kortikoidů (kortikodependentních), je indikována alternativní nebo chirurgická terapie.

Příkladem může být studie z Mayo klinik, kde byla u 185 pacientů s UC, vyšetřovaných mezi léty 1970-1993, sledována úspěšnost léčby kortikoidy za 30 dnů a remise 1 rok po skončení terapie kortikoidy. Méně než 50 % ze všech pacientů s ulcerózní kolitidou potřebovalo terapii kortikoidy. Mezi 63 pacienty, kteří byli léčeni kortikoidy, dosáhlo v krátkodobém pozorování (za 30 dnů) remise 54 %, částečné remise 30 % a žádné odpovědi 16 %. Po jednom roce od skončení kortikoterapie pokračovalo v remisi 49 %, závislost na kortikoidech jevilo 22 % nemocných a kolektomii jich podstoupilo 29 %⁽⁶⁹⁾.

Konvenční kortikoidy podané topicky

Rektální podání kortikoidů je důležitou modalitou terapie UC. Topické steroidy mají primární úlohu v léčbě distální UC a podpůrnou roli v terapii těžké kolitidy^(97,105-107). Po intrarektálním podání se absorbuje asi polovina dávky, což při dlouhodobé terapii může vést k vedlejším účinkům.

Randomizované kontrolované studie ukázaly terapeutický efekt o 30 % vyšší oproti placebu⁽¹⁰⁶⁾. Je zaznamenán i nižší počet nežádoucích účinků, ačkoliv plazmatická koncentrace je stejná. I při lokálním podání steroidů může dojít k potlačení HPA osy^{(108, 109)}.

Steroidy lze použít v různých formách nejčastěji jako čípky, a to především při terapii proktitidy nebo klysmata při postižení levého tračníku.

Nesystémové (moderní) kortikoidy

O terapii moderními kortikoidy podanými perorálně jsou pouze limitované informace. Pilotní studie srovnávala budesonid 10 mg s prednisolonem 40 mg. Dávky obou léků byly postupně snižovány po dobu 9 měsíců⁽¹¹⁰⁾. Ačkoliv endoskopické skóre se významně zlepšilo v obou sledovaných skupinách podobně, skupina léčená budesonidem měla menší klinický prospěch. Ve skupině léčené budesonidem byla úspěšnější léčba u pacientů s rozsáhlým postižením tlustého střeva než u nemocných s pouze levostrannou kolitidou, což bylo nejspíše v důsledku sníženého množství léku v distálním kolon⁽¹¹⁰⁾. Žádný pacient ve skupině léčené budesonidem neměl sníženou hladinu kortisolu. Budesonid se jeví výhodným u skupiny pacientů závislých na kortikoterapii, pokud chceme přerušit konvenční kortikoterapii⁽¹¹¹⁾. Nejmenší účinná dávka budesonidu v terapii UC je 2 mg. Očekávaná remise je v 20-50 % případů^(112,113). V udržení remise je budesonid podobně jako konvenční klasické kortikoidy neúčinný.

Crohnova choroba

Systémové kortikoidy

V roce 1979 národní kooperativní skupina pro Crohnovu chorobu (NCCDS - National Cooperative Crohns Disease Study) ukázala benefit léčby prednisonem v terapii CD⁽¹¹⁴⁾. Evropská kooperující skupina pro Crohnovu chorobu (ECCDS - European Cooperative Crohns Disease Study) prokázala ještě lepší výsledky při terapii kortikoidy, kdy 80 % pacientů léčených steroidy dosáhlo remise za 18 týdnů léčby ve srovnání s remisi v placebo skupině (40 %)⁽¹¹⁵⁾. Jiné studie ukazují, že při dávkování methylprednisonu a prednisonu v dávkách 48 mg a 40 mg dosáhlo remise 60-73 % nemocných za 8-10 týdnů léčby^(90,91). Obě skupiny pro studium Crohnovy choroby ukázaly neúčinnost terapie kortikoidy v prevenci relapsů^(114,115) ani podpůrný vliv na udržení remise navozené chirurgicky nebo farmakologicky. U pacientů s Crohnovou chorobou léčených konvenčními kortikoidy můžeme očekávat kompletní remisi mezi 48-58 %, částečnou remisi 26 až 32 % a žádnou odpovědna léčbu v 16-20 %. Po první léčbě kortikoidy 30 dní po ukončení terapie se má 55-65 % pacientů dobře, zatímco u 35-45 % dojde k relapsu vyžadující další terapii kortikoidy. Po 1 roce po ukončení terapie se 32-42 % pacientů daří dobře, 28-36% je závislých na kortikoterapii a 20-22 % je kortikorezistentních vyžadující chirurgickou intervenci⁽⁶⁹⁾.

Nesystémové, moderní kortikoidy

Cílový efekt budesonidu v distálním ileu a vzestupném tračníku z něj činí ideální lék při terapii CD. Při podávání budesonidu v dávce 9 mg denně v jedné nebo dvou denních dávkách po dobu 8 týdnů byla četnost remise v 48-53 %, jež je oproti četnosti dosažené podáváním placeba významná^(92,93). Pokud jde o účinnost ve srovnání s klasickými kortikoidy, zdá se, že budesonid je v indukci remise o 13 % méně účinný než klasické konvenční kortikoidy, pokud bychom ale posuzovali pouze pacienty s nízkou aktivitou onemocnění (hodnota CDAI 200-300), je účinek budesonidu srovnatelný⁽¹¹⁶⁾. Ačkoliv je jeho účinnost nižší, nežádoucí účinky jsou významně sníženy (až o 35 %)⁽¹¹⁶⁾. Budesonid tedy představuje atraktivní alternativu v terapii Crohnovy choroby postihující terminální ileum, ileocolickou oblast a vzestupný tračník. Podobně jako systémově podané kortikoidy nezabrání relapsu a neudrží remisi⁽¹¹⁷⁾.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY TERAPIE KORTIKOIDY

Od získání Nobelovy cenu za objevení terapeutického využití kortikoidů před více než 50 lety⁽³⁾ je široké využití kortikoidů v terapii mnoha chorob spojeno také se vzrůstající incidencí nežádoucích účinků, které postihují muskuloskeletelální, endokrinní, nervový a kardiovaskulární systém, gastrointestinální trakt, kůži, oči, je provázeno změnami hematologickými, metabolickými a v neposlední řadě i zvýšeným rizikem infekcí.

Nežádoucí účinky kortikoidů se liší v závislosti na mnoha faktorech, jako jsou cesta podání, velikost dávky, délka terapie, individuální citlivost a pohlaví. Nežádoucí účinky jsou také hlavním faktorem, který limituje dlouhodobé užívání kortikoidů v terapii IBD. Běžné nežádoucí účinky při krátkodobém podání jsou měsícovitý obličej, změny nálady, nespavost, potravinová intolerance, slabost, retence tekutin, přibývání na váze, zvýšená chu» k jídlu, hyperglykémie až steroidní diabetes, amenorea, zpomalené hojení ran, vznik akné a strií. Závažným nežádoucím účinkem je vznik osteoporózy a katarakty Při přerušované terapii si někteří pacienti stěžují na bolesti kloubů, což je často obtížné odlišit od extraintestinálních projevů IBD. Při dlouhodobém podávání suprafyziologických dávek, jež jsou pro léčbu IBD obvykle užívány, dochází k výskytu mnoha závažných komplikací^(118-121).

Dle studie NCCDS (National Cooperative Crohns Disease Study) byla zaznamenána následující incidence nežádoucích účinků při kortikoterapii: měsícovitý obličej ve 47 %, akné u 30 %, infekce u 27 %, ekchymózu u 17 %, hypertenzi u 15 %, hirsuitismus v 7 %, petechieu v 6 % a strie u 6 %⁽¹¹⁴⁾.

ZÁVĚR

S mírnou nadsázkou lze říci, že kortikoidy jsou dr. Jekyllem a panem Hydem v terapii IBD. Žádná jiná léková skupina nemá tak mohutný a rychlý nástup účinku, avšak také tolik nežádoucích účinků při běžných dávkách.

Kromě nežádoucích účinků je dalším problémem kortikorezistence, jejíž vznik není dosud plně objasněn. Další výzkum v kortikoterapii by měl být tedy zaměřen na vyhledávání kortikorezistentních pacientů, čímž by se zamezilo neúčinnému podávání steroidů, a tím i zvýšenému riziku vzniku a rozvoje nežádoucích komplikací.

Tato práce vznikla za podpory grantové agentury IGA MZ ČR (grant č. NR/8576-3).

LITERATURA

• 1. Podolsky DK. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2002; 347(6): 417-429.
• 2. Shanahan F. Crohns disease. Lancet 2002; 359(9300): 62-69.
• 3. Hench PS, et al. Effects of cortisone acetate and pituitary ACTH on rheumatoid arthritis, rheumatic fever and certain other conditions. Arch Med Interna 1950; 85(4): 545-666.
• 4. Beato M, Herrlich P, Schutz G. Steroid hormone receptors: many actors in search of a plot. Cell 1995; 83(6): 851-857.
• 5. Weinberger C, et al. Domain structure of human gluco-corticoid receptor and its relationship to the v-erb-A on-cogene product. Nature 1985; 318(6047): 670-672.
• 6. Giguere V, et al. Functional domains of the human glucocorticoid receptor. Cell 1986; 46(5): 645-652.
• 7. Coghlan MJ, et al. The pursuit of differentiated ligands for the glucocorticoid receptor. Curr Top Med Chem 2003; 3(14): 1617-1635.
• 8. Kumar R, Thompson EB. The structure of the nuclear hormone receptors. Steroids 1999; 64(5): 310-319.
• 9. Pratt WB, Toft DO. Steroid receptor interactions with heat shock protein and immunophilin chaperones. Endocr Rev 1997; 18(3): 306-360.
• 10. Wu B, et al. 3D structure of human FK506-binding protein 52: implications for the assembly of the glucocorticoid receptor/Hsp90/immunophilin hetero-complex. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101(22): 8348-8353.
• 11. Cadepond F, et al. Heat shock protein 90 as a critical factor in maintaining glucocorticosteroid receptor in a nonfunctional state. J Biol Chem 1991; 266(9): 5834-5841.
• 12. Tsai SY, et al. Molecular interactions of steroid hormone receptor with its enhancer element: evidence for receptor dimer formation. Cell 1988; 55(2): 361-369.
• 13. Orti E, et al. Agonist-dependent phosphorylation and nuclear dephosphorylation of glucocorticoid receptors in intact cells. J Biol Chem 1989; 264(17): 9728-9731.
• 14. Hollenberg SM, Evans RM. Multiple and cooperative trans-activation domains of the human glucocorticoid receptor. Cell 1988; 55(5): 899-906.
• 15. Kumar R, Thompson EB. Transactivation functions of the N-terminal domains of nuclear hormone receptors: protein folding and coactivator interactions. Mol Endocrinol 2003; 17(1): 1-10.
• 16. Collingwood TN, Urnov FD, Wolffe A. Nuclear receptors: coactivators, corepressors and chromatin remodeling in the control of transcription. J Mol Endocrinol 1999; 23(3): 255-275.
• 17. McKenna NJ, Lanz RB, O'Malley BW. Nuclear receptor coregulators: cellular and molecular biology. Endocr Rev 1999; 20(3): 321-344.
• 18. Glass CK, Rosenfeld MG. The coregulator exchange in transcriptional functions of nuclear receptors. Genes Dev 2000; 14(2): 121-141.
• 19. Jenkins BD, Pullen CB, Darimont BD. Novel gluco-corticoid receptor coactivator effector mechanisms. Trends Endocrinol Metab 2001; 12(3): 122-126.
• 20. De Bosscher K, Vanden Berghe W, Haegeman G. The interplay between the glucocorticoid receptor and nuclear factor-kappaB or activator protein-1: molecular mechanisms for gene repression. Endocr Rev 2003; 24(4): 488-522.
• 21. Roth SY, Denu JM, Allis CD. Histone acetyltransfe-rases. Annu Rev Biochem 2001; 70: 81-120.
• 22. Barnes PJ. Corticosteroids: the drugs to beat. Eur J Pharmacol 2006; 533(1-3): 2-14.
• 23. Sakai DD, et al. Hormone-mediated repression: a negative glucocorticoid response element from the bovine prolactin gene. Genes Dev 1988; 2(9): 1144-1154.
• 24. Morrison N, Eisman J. Role of the negative glucocorticoid regulatory element in glucocorticoid repression of the human osteocalcin promoter. J Bone Miner Res 1993; 8(8): 969-975.
• 25. Cairns C, Cairns W, Okret S. Inhibition of gene expression by steroid hormone receptors via a negative glucocorticoid response element: evidence for the involvement of DNA-binding and agonistic effects of the antiglucocorticoid/antiprogestin RU486. DNA Cell Biol 1993; 12(8): 695-702.
• 26. Drouin J, et al. Glucocorticoid receptor binding to a specific DNA sequence is required for hormone-dependent repression of pro-opiomelanocortin gene transcription. Mol Cell Biol 1989; 9(12): 5305-5314.
• 27. Nakai Y, et al. Molecular mechanisms of glucocorticoid inhibition of human proopiomelanocortin gene transcription. J Steroid Biochem Mol Biol 1991; 40(1-3): 301-306.
• 28. Barnes PJ, Karin M. Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N Engl J Med 1997; 336(15): 1066-1071.
• 29. Ghosh S, Karin M. Missing pieces in the NF-kappaB puzzle. Cell 2002; 109 Suppl: S81-S96.
• 30. Almawi WY, Melemedjian OK. Molecular mechanisms of glucocorticoid antiproliferative effects: antagonism of transcription factor activity by glucocorticoid receptor. J Leukoc Biol 2002; 71(1): 9-15.
• 31. Dumont A, et al. Cross-talk between steroids and NF-kappa B: what language? Trends Biochem Sci 1998; 23(7): 233-235.
• 32. De Bosscher K, Vanden Berghe W, Haegeman G. Glucocorticoid repression of AP-1 is not mediated by competition for nuclear coactivators. Mol Endocrinol, 2001; 15(2): 219-227.
• 33. Tao Y, Williams-Skipp C, Scheinman RI. Mapping of glucocorticoid receptor DNA binding domain surfaces contributing to transrepression of NF-kappa B and induction of apoptosis. J Biol Chem 2001; 276(4): 2329-2332.
• 34. Diamond MI, et al. Transcription factor interactions: selectors of positive or negative regulation from a single DNA element. Science 1990; 249(4974): 1266-1272.
• 35. Pearce D, Yamamoto KR. Mineralocorticoid and glucocorticoid receptor activities distinguished by nonreceptor factors at a composite response element. Science 1993; 259(5098): 1161-1165.
• 36. Harrison RJ, McNeil GP, Dobner PR. Synergistic activation of neurotensin/neuromedin N gene expression by c-Jun and glucocorticoids: novel effects of Fos family proteins. Mol Endocrinol 1995; 9(8): 981-993.
• 37. Ito K, Barnes PJ, Adcock IM. Glucocorticoid receptor recruitment of histone deacetylase 2 inhibits interleu-kin-lbeta-induced histone H4 acetylation on lysines 8 and 12. Mol Cell Biol 2000; 20(18): 6891-6903.
• 38. Peterson CL, Laniel MA. Histones and histone modifications. Curr Biol 2004; 14(14): R546-R551.
• 39. Anderson P, et al. Post-transcriptional regulation of proinflammatory proteins. J Leukoc Biol 2004; 76(1): 42-47.
• 40. Barnes PJ, Adcock I. Anti-inflammatory actions of steroids: molecular mechanisms. Trends Pharmacol Sci 1993; 14(12): 436-441.
• 41. Boumpas DT, et al. Glucocorticosteroid action on the immune system: molecular and cellular aspects. Clin Exp Rheumatol 1991; 9(4): 413-423.
• 42. SmoakKA, Cidlowski JA. Mechanisms of glucocorticoid receptor signaling during inflammation. Mech Ageing Dev 2004; 125(10-11): 697-706.
• 43. Jonat C, et al. Antitumor promotion and antiinflam-mation: down-modulation of AP-1 (Fos/Jun) activity by glucocorticoid hormone. Cell 1990; 62(6): 1189-1204.
• 44. Schule R, et al. Functional antagonism between on-coprotein c-Jun and the glucocorticoid receptor. Cell 1990; 62(6): 1217-1226.
• 45. Yang-Yen HF, et al. Transcriptional interference between c-Jun and the glucocorticoid receptor: mutual inhibition of DNA binding due to direct protein --protein interaction. Cell 1990; 62(6): 1205-1215.
• 46. Croxtall JD, Choudhury Q, Flower RJ. Glucocorticoids act within minutes to inhibit recruitment of signalling factors to activated EGF receptors through a receptor-dependent, transcription-independent mechanism. Br J Pharmacol, 2000; 130(2): 289-298.
• 47. Stellato C. Post-transcriptional and nongenomic effects of glucocorticoids. Proc Am Thorac Soc 2004; 1(3): 255-263.
• 48. Buttgereit F, Scheffold A. Rapid glucocorticoid effects on immune cells. Steroids 2002; 67(6): 529-534.
• 49. Buttgereit F, et al. Glucocorticoids in the treatment of rheumatic diseases: an update on the mechanisms of action. Arthritis Rheum 2004; 50(11): 3408-3417.
• 50. Elenkov IJ, et al. Modulátory effects of glucocorticoids and catecholamines on human interleukin-12 and interleukin-10 production: clinical implications. Proc Assoc Am Physicians 1996; 108(5): 374-381.
• 51. Blotta MH, DeKruyff RH, Umetsu DT. Corticosteroids inhibit IL-12 production in human monocytes and enhance their capacity to induce IL-4 synthesis in CD4+ lymphocytes. J Immunol 1997; 158(12): 5589-5595.
• 52. Theoharides TC, et al. Corticotropin-releasing hormone induces skin mast cell degranulation and increased vascular permeability, a possible explanation for its proinflammatory effects. Endocrinology 1998; 139(1): 403-413.
• 53. van der Poll T, et al., Hypercortisolemia increases plasma interleukin-10 concentrations during human endotoxemia - a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81(10): 3604-3606.
• 54. Tabardel Y, et al. Corticosteroids increase blood in-terleukin-10 levels during cardiopulmonary bypass in men. Surgery 1996; 119(1): 76-80.
• 55. Lagier B, et al. Different modulation by histamine of IL-4 and interferon-gamma (IFN-gamma) release according to the phenotype of human ThO, Thl and Th2 clones. Clin Exp Immunol 1997; 108(3): 545-551.
• 56. Herold MJ, McPherson KG, Reichardt HM. Gluco-corticoids in T cell apoptosis and function. Cell Mol Life Sci, 2006; 63(1): 60-72.
• 57. Schleimer RP. Effects of glucocorticosteroids on inflammatory cells relevant to their therapeutic applications in asthma. Am Rev Respir Dis 1990; 141(2 Pt 2): S59-S69.
• 58. Andus TE. Inflammatory bowel diseases: from bench to bedside. Kluwer Academic 1997.
• 59. Williams TJ, Yarwood H. Effect of glucocorticosteroids on microvascular permeability. Am Rev Respir Dis 1990; 141(2 Pt 2): S39-S43.
• 60. Angeli A, et al. Modulation by cytokines of glucocor-ticoid action. Ann N Y Acad Sci 1999; 876: 210-220.
• 61. Flower RJ. Lipocortin. Prog Clin Biol Res 1990; 349: 11-25.
• 62. Gillis S, Crabtree GR, Smith KA. Glucocorticoid--induced inhibition of T cell growth factor production. I. The effect on mitogen-induced lymphocyte proliferation. J Immunol 1979; 123(4): 1624-1631.
• 63. Goulding NJ, et al. Anti-inflammatory lipocortin 1 production by peripheral blood leucocytes in response to hydrocortisone. Lancet 1990; 335(8703): 1416-1418.
• 64. Ross JS, Bacon KB, Camp RD. Potent and selective inhibition of in vitro lymphocyte migration by cyclo-sporine and dexamethasone. Immunopharmacol Immunotoxicol 1990; 12(3): 439-455.
• 65. Schreiber S, Nikolaus S, Hampe J. Activation of nuclear factor kappa B inflammatory bowel disease. Gut 1998; 42(4): 477-484.
• 66. Stein RB, Hanauer SB. Medical therapy for inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am 1999; 28(2): 297-321.
• 67. van de Stolpe A, et al. Glucocorticoid-mediated repression of intercellular adhesion molekule-1 expression in human monocytic and bronchial epithelial cell lines. Am J Respir Cell Mol Biol 1993; 8(3): 340-347.
• 68. Werb Z. Biochemical actions of glucocorticoids on macrophages in culture. Specific inhibition of elastase, collagenase, and plasminogen activator secretion and effects on other metabolic functions. J Exp Med 1978; 147(6): 1695-1712.
• 69. Faubion WA Jr, et al. The natural history of corti-costeroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology 2001; 121(2): 255-260.
• 70. Farrell RJ, Kelleher D. Glucocorticoid resistance in inflammatory bowel disease. J Endocrinol 2003; 178(3): 339-346.
• 71. Creed TJ, Probert CS. Review article: steroid resistance in inflammatory bowel disease - mechanisms and therapeutic strategies. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25(2): 111-122.
• 72. Farrell RJ, et al. High multidrug resistance (P-glyco-protein 170) expression in inflammatory bowel disease patients who fail medical therapy. Gastroenterology 2000; 118(2): 279-288.
• 73. Farrell RJ, et al. P-glycoprotein-170 inhibition significantly reduces cortisol and ciclosporin efflux from human intestinal epithelial cells and T lymphocytes. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16(5): 1021-1031.
• 74. Mayer U, et al. Full blockade of intestinal P-glycopro-tein and extensive inhibition of blood-brain barrier P-glycoprotein by oral treatment of mice with PSC833. J Clin Invest 1997; 100(10): 2430-2436.
• 75. Cufer T, et al. Effect of the multidrug resistance modulator valspodar on serum cortisol levels in rabbits. Cancer Chemother Pharmacol 1998; 41(6): 517-521.
• 76. Fojo AT, et al. Expression of a multidrug-resistance gene in human tumors and tissues. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84(1): 265-269.
• 77. Lum BL, Gosland M. MDR expression in normal tissues. Pharmacologic implications for the clinical use of P-glycoprotein inhibitors. Hematol Oncol Clin North Am 1995; 9(2): 319-336.
• 78. Iida S, et al. Primary cortisol resistance accompanied by a reduction in glucocorticoid receptors in two members of the same family. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60(5): 967-971.
• 79. Kam JC, et al. Combination IL-2 and IL-4 reduces glucocorticoid receptor-binding affinity and T cell response to glucocorticoids. J Immunol 1993; 151(7): 3460-3466.
• 80. Bamberger CM, et al. Glucocorticoid receptor beta, a potential endogenous inhibitor of glucocorticoid action in humans. J Clin Invest 1995; 95(6): 2435-2441.
• 81. Bantel H, et al. Critical role of NF-kappaB and stress--activated protein kinases in steroid unresponsiveness. Faseb J 2002; 16(13): 1832-1834.
• 82. Hearing SD, et al. Predicting therapeutic outcome in severe ulcerative colitis by measuring in vitro steroid sensitivity of proliferating peripheral blood lymphocytes. Gut 1999; 45(3): 382-388.
• 83. Brogden RN, McTavish D. Budesonide. An updated review of its pharmacological properties, and therapeutic efficacy in asthma and rhinitis. Drugs 1992; 44(3): 375-407.
• 84. Dahlberg E, et al. Correlation between chemical structure, receptor binding, and biological activity of some novel, highly active, 16 alpha, 17 alpha-acetal-substituted glucocorticoids. Mol Pharmacol 1984; 25(1): 70-78.
• 85. Jonsson G, Astrom A, Andersson ?. Budesonide is metabolized by cytochrome P450 3A (CYP3A) enzymes in human liver. Drug Metab Dispos 1995; 23(1): 137-142.
• 86. McKeage K, Goa KL. Budesonide (Entocort EC Capsules): a review of its therapeutic use in the management of active Crohn's disease in adults. Drugs 2002; 62(15): 2263-2282.
• 87. Spencer CM, McTavish D. Budesonide. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in inflammatory bowel disease. Drugs 1995; 50(5): 854-872.
• 88. Danielsson A, et al. Pharmacokinetics of budesonide enema in patients with distal ulcerative colitis or proctitis. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7(4): 401-407.
• 89. Nyman-Pantelidis M, et al. Pharmacokinetics and retrograde colonic spread of budesonide enemas in patients with distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther, 1994; 8(6): 617-622.
• 90. Gross V, et al. Oral pH-modified release budesonide versus 6-methylprednisolone in active Crohn's disease. German/Austrian Budesonide Study GrouEur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8(9): 905-909.
• 91. Rutgeerts P, et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn's disease. N Engl J Med 1994; 331(13): 842-845.
• 92. Greenberg GR, et al. Oral budesonide for active Crohn's disease. Canadian Inflammatory Bowel Disease Study GrouN Engl J Med 1994; 331(13): 836-841.
• 93. Tremaine WJ, et al. Budesonide CIR capsules (once or twice daily dividend-dose) in active Crohn's disease: a randomized placebo-controlled study in the United States. Am J Gastroenterol 2002; 97(7): 1748-1754.
• 94. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis; final report on a therapeutic trial. Br Med J 1955; 2(4947): 1041-1048.
• 95. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone and corticotro-phin in ulcerative colitis. Br Med J 1959; 1(5119): 387-394.
• 96. Dearing WH, Brown PW. Experiences with cortisone and ACTH in chronic ulcerative colitis. Mayo Clin Proc 1950; 25(17): 486-488.
• 97. Elliott JM, Kiefer ED, Hurxthal LM. The treatment of chronic ulcerative colitis with pituitary adreno-corticotrophic hormone (ACTH): a clinical study of 28 cases. N Engl J Med 1951; 245(8): 288-292.
• 98. Lennard-Jones JE, et al. An assessment of predniso-ne, salazopyrin, and topical hydrocortisone hemisu-ccinate used as out-patient treatment for ulcerative colitis. Gut 1960; 1: 217-222.
• 99. Truelove SC, Jewell D. Intensive intravenous regimen for severe attacks of ulcerative colitis. Lancet 1974; 1(7866): 1067-1070.
• 100. Katz JA. Medical and surgical management of severe colitis. Semin Gastrointest Dis 2000; 11(1): 18-32.
• 101. Jarnerot G, ?. Rolny, Sandberg-Gertzen H. Intensive intravenous treatment of ulcerative colitis. Gast-roenterology 1985; 89(5): 1005-1013.
• 102. Gold DM, et al. Prolonged medical therapy for severe pediatrie ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1995; 90(5): 732-735.
• 103. Hanauer SB, Baert FJ. The management of ulcerative colitis. Annu Rev Med 1995; 46: 497-505.
• 104. Lennard-Jones JE, et al. Prednisone as Maintenance Treatment for Ulcerative Colitis in Remission. Lancet 1965; 191: 188-189.
• 105. Lennard-Jones JE, et al. A double blind controlled trial of prednisolone-21-phosphate suppositories in the treatment of idiopathic proctitis. Gut 1962; 3: 207-210.
• 106. Marshall JK, Irvine EJ. Rectal corticosteroids versus alternative treatments in ulcerative colitis: a me-ta-analysis. Gut 1997; 40(6): 775-781.
• 107. Watkinson G. Treatment of ulcerative colitis with topical hydrocortisone hemisuccinate sodium; a controlled trial employing restricted sequential analysis. BrMedJ 1958; 2(5103): 1077-1082.
• 108. Farmer RG, Schumacher O. Treatment of ulcerative colitis with hydrocrotisone enemas: relationship of hydrocortisone absorption, adrenal suppression, and clinical response. Dis Colon Rectum 1970; 13(5): 355-361.
• 109. Powell-Tuck J, et al. Plasma prednisolone levels after administration of prednisolone-21-phosphate as a retention enema in colitis. Br Med J 1976; 1(6003): 193-195.
• 110. Lofberg R, et al. Oral budesonide versus prednisolone in patients with active extensive and left-sided ulcerative colitis. Gastroenterology 1996; 110(6): 1713-1718.
• 111. Keller R, et al. Oral budesonide therapy for steroid-dependent ulcerative colitis: a pilot trial. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11(6): 1047-1052.
• 112. Hanauer SB, et al. Budesonide enema for the treatment of active, distal ulcerative colitis and proctitis: a dose-ranging study. U. S. Budesonide enema study group. Gastroenterology 1998; 115(3): 525-532.
• 113. Lindgren S, et al. Effect of budesonide enema on remission and relapse rate in distal ulcerative colitis and proctitis. Scand J Gastroenterol 2002; 37(6): 705-710.
• 114. Summers RW, et al. National Cooperative Crohn's Disease Study: results of drug treatment. Gastroenterology, 1979; 77(4 Pt 2): 847-869.
• 115. Malchow H, et al. European Cooperative Crohn's Disease Study (ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterology 1984; 86(2): 249-266.
• 116. Kane SV, et al. The effectiveness of budesonide therapy for Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16(8): 1509-1517.
• 117. Hellers G, et al. Oral budesonide for prevention of postsurgical recurrence in Crohn's disease. The IOI-BD Budesonide Study Group. Gastroenterology 1999; 116(2): 294-300.
• 118. Harter JG, Reddy WJ, Thorn GW Studies on an Intermittent Corticosteroid Dosage Regimen. N Engl J Med 1963; 269: 591-596.
• 119. MacGregor RR, et al. Alternate-day prednisone therapy. Evaluation of delayed hypersensitivity responses, control of disease and steroid side effects. N Engl J Med 1969; 280(26): 1427-1431.
• 120. Nesbitt LT Jr. Minimizing complications from systemic glucocorticosteroid use. Dermatol Clin 1995; 13(4): 925-939.
• 121. Schurmeyer TH, et al. Pituitary-adrenal responsiveness to corticotropin-releasing hormone in patients receiving chronic, alternate day glucocor-ticoid therapy. J Clin Endocrinol Metab 1985; 61(1): 22-27.

To read this article in full, please register for free on this website.

Benefits for subscribers

Benefits for logged users