Meet the expert

Prof. Buisson: REMSWITCH-VLT – o čem vypovídají data po 42 měsících?

Jen pro připomenutí úvodem – infliximab podávaný intravenózně (infliximab IV) byl první bio­­logický lék ze skupiny monoklonálních protilátek proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (TNF) schválený pro léčbu IBD, který zásadně změnil terapeutické možnosti a jejich výsledky. Aktuálně je k dispozici infliximab SC, lék bio­­logicky podobný originálnímu přípravku, ale pro subkutánní aplikaci (dosud jediným reprezentantem této skupiny je CT-P13 SC), který prokázal non-inferioritu v porovnání s infliximabem IV z hlediska udržení klinické remise. Klinické studie LIBERTY-UC a LIBERTY-CD potvrdily, že infliximab SC je statisticky významně účinnější než placebo v udržení remise u pacientů s ulcerózní kolitidou (UC) i Crohnovou chorobou (CD). Je tedy nejen alternativou k intravenóznímu podání, ale plnohodnotnou léčbou.

„Převedení z infliximabu IV na SC představuje pro pacienty atraktivní terapeutickou možnost. Svědčí o tom významně vyšší skóre jejich spokojenosti v porovnání s IV formou – 7,67 vs. 6,79. Hlavním důvodem, proč pacienti preferovali infliximab SC, byla v 63 % příležitost vyhnout se nutnosti docházení do zdravotnického zařízení,“ připomněl prof. Anthony Buisson z Université Clermont Auvergne, Clermont-Ferrand, Francie, výsledky studie ACCEPT 2 (Buisson et al., Inflamm Bowel Dis 2023).

Jak dále zdůraznil, důvodem pro užívání infliximabu SC v praxi zdaleka není jen vyšší komfort pacientů. „Subkutánnímu infliximabu se často neoficiálně říká bio­­better, tedy lék bio­­logicky lepší, nejen bio­­logicky podobný originální molekule. A to proto, že existují data, která ukazují, že má příznivější farmakokinetický profil, možná vyšší účinnost a také nižší riziko imunogenitě než infliximab IV.“

Aby bylo možno sledovat dlouhodobou účinnost a bezpečnost infliximabu SC u pacientů s CD a UC po převedení (switchi) z infliximabu IV, vznikl francouzský multicentrický klinický program REMSWITCH, jehož hlavním zkoušejícím je právě prof. Buisson. Základní studie REMSWITCH trvala 12 měsíců, pacienti z ní poté přešli do REMSWITCH-LT („long term“, sledování do 18. měsíce) a aktuálně probíhá REMSWITCH-VLT („very long-term“, k dispozici jsou již data z mediánu 42 měsíců sledování).

Ve studii REMSWITCH nevedlo převedení z infliximabu IV na infliximab SC v dávce 120 mg à 2 týdny k vyššímu riziku relapsů – s výjimkou těch, kteří pro udržení remise před switchem museli dostávat infliximab IV v dávkách 10 mg/kg à 4 týdny. U nich bylo nutno zvýšit dávky infliximabu SC na 240 mg à 2 týdny, poté jich > 90 % znovu dosáhlo klinické remise.

V REMSWITCH-LT zůstala po 18 měsících sledování kumulativní incidence relapsu nízká (cca 13–21 % u pacientů užívajících před switchem infliximab IV v dávce 5 mg/kg à 8 týdnů nebo 10 mg/kg à 8 týdnů). U pacientů s eskalovaným infliximabem IV před switchem v dávce 10 mg/kg à 6 týdnů riziko relapsu činilo 37 % a u nejrizikovější skupiny (infliximab IV před switchem 10 mg/kg à 4 týdny) dosahovalo 93 %.

Čerstvá data z REMSWITCH-VLT ukazují, že po 42 měsících u nízkorizikových pacientů s nižšími předchozími dávkami infliximabu IV přetrvávají dobré výsledky i při léčbě infliximabem SC 120 mg à 2 týdny (riziko relapsu 18,6; resp. 24,4 %). Riziko relapsu dlouhodobě stoupá u pacientů převedených z infliximabu IV v dávce 10 mg/kg à 6 týdnů (55,5 %) a stabilně nejvyšší zůstává po switchi s infliximabu IV 10 mg/kg à 4 týdny (92,9 %).

„Dobrá zpráva je, že po eskalaci dávky infliximabu SC došlo téměř u 85 % pacientů s relapsem k opětovnému navození remise. Nebyl přitom žádný rozdíl mezi tím, zda byla eskalace provedena zvýšením dávky na 240 mg každé 2 týdny, nebo zkrácením intervalu na 120 mg každý týden,“ zdůraznil prof. Buisson. Zároveň uvedl, že jako jediné nezávislé prediktory relapsu v dlouhodobé perspektivě byly po switchi na infliximab SC identifikovány původně užívané dávky infliximabu IV 10 mg/kg/6 týdnů a 10 mg/kg/4 týdny, zatímco jiné faktory, např. obezita, aktivita onemocnění, výchozí koncentrace C-reaktivního proteinu (CRP) či konkomitantní užívání imunosupresiv, nehrály významnou roli.

Perzistence na infliximabu SC zůstává i po 42 měsících sledování vysoká, léčbu dosud ukončilo jen 16,5 % pacientů. Dlouhodobá imunogenita je nízká, za celou dobu REMSWITCH-VLT se protilátky proti léku vyvinuly jen u tří pacientů.

Pokud jde o dlouhodobou bezpečnost, za celou dobu sledování se nějaký z nežádoucích účinků vyskytl u 23 % pacientů – žádný nebyl závažný a nevedl k ukončení léčby. Nevyskytly se žádné nové bezpečnostní signály, žádný pacient nezemřel a žádný nevyžadoval hospitalizaci ani operaci.

Prof. Buisson tedy mohl na závěr setkání shrnout, že podle dosavadních zjištění z 42měsíčního sledování pacientů v programu REMSWITCH je přechod z infliximabu IV na infliximab SC v dávce 120 mg à 2 týdny u pacientů s IBD proveditelný, bezpečný a dobře snášený a vede k nízkému riziku relapsu. Pacienti, kteří původně dostávali infliximab IV 10 mg/kg/4 týdny, by měli být převedeni na vyšší subkutánní dávku (240 mg à 2 týdny nebo 120 mg každý týden) z důvodu specificky vysokého rizika relapsu v této subpopulaci. U pacientů, kteří dostávali infliximab IV 10 mg/kg/ 6 týdnů, je doporučeno pečlivé sledování kvůli riziku opožděného relapsu.

Prof. Buisson přidal i patero rad pro klinickou praxi:

1. Před switchem pečlivě vyhodnoťte aktivitu onemocnění.
2. Na základě aktuálního intravenózního režimu zvolte nejvhodnější subkutánní dávku.
3. U pacientů se středním rizikem sledujte sérové hladiny infliximabu před změnou léčby a po ní.
4. Po switchi monitorujte aktivitu onemocnění.
5. V případě relapsu zvyšte dávku infli­ximabu SC nebo zkraťte její interval.

Meet the expert

Dr. Punkkinen: Switch na infliximab SC v datech z finské klinické praxe

Dvě retrospektivní studie z reálného světa představil Dr. Jari Punkkinen z Helsingin yliopistollinen sairaala, Finsko. Studie 1 byla monocentrická (Harno-Tasihin et al., 2024) a bylo do ní zahrnuto 114 pacientů s IBD léčených infliximabem, nebo vedolizumabem. Celkem 62 nemocných bylo převedeno z infliximabu IV na SC a sledováno po střední dobu 10 měsíců. Hodnoceny byly údolní koncentrace léčiva, bio­­chemické markery aktivity onemocnění, relapsy, počet návštěv IBD ambulance, náklady na péči i výsledky reportované samotnými pacienty. „Cíl této studie byl spíše pragmatický. Chtěli jsme převést co nejvíce pacientů na subkutánní infliximab, abychom snížili zátěž naší infuzní jednotky. Současně jsme chtěli zajistit bezpečnost tohoto kroku monitorováním koncentrace a pečlivým sledováním klinických výsledků,“ uvedl Dr. Punkkinen.

Rozsáhlejší retrospektivní studie 2 ze dvou terciárních center (Rautakorpi et al., 2025) zahrnula více než 270 pacientů v klinické remisi, kteří byli převedeni z infliximabu IV na SC a byli sledováni po dobu 12 měsíců. Studie primárně hodnotila perzistenci na léčbě, klinické výsledky, sérové koncentrace infliximabu a bezpečnost.

Dr. Punkkinen doplnil, že studie 1 probíhala přibližně 11 let, studie 2 14 let. V obou souborech byl medián věku kolem 40 let, převažovali muži, dominantní ­gnózou byla UC a infliximab představoval u většiny pacientů první bio­­logickou léčbu.

Ve studii 1 byla klinická aktivita hodnocena pomocí IBD Activity Index (0–15) založeného na self-monitoringu samotnými pacienty, dále podle hladin fekálního kalprotektinu a CRP. Výchozí hodnota indexu kolem 2 bodů odpovídala klinické remisi, zánětlivé markery byly nízké. Jak komentoval Dr. Punkkinen, v průběhu sledování nebylo po switchi zaznamenáno významné zhoršení klinického stavu ani laboratorní aktivity a potřeba systémových kortikosteroidů zůstala nízká, což svědčí o zachování kontroly onemocnění po přechodu na infliximab SC.

Ve studii 2 byli pacienti rovněž převáděni v klinické remisi. Výchozí hodnoty fekálního kalprotektinu se pohybovaly přibližně kolem 300 µg/g. I v tomto souboru se tedy jednalo o stabilní pacienty s mírnou zánětlivou aktivitou.

„Nejčastějším důvodem, proč pacienti ve Finsku nepřecházejí z intravenózního na subkutánní infliximab, je ekonomika,“ uvedl Dr. Punkkinen. Infliximab SC je totiž v zemi hrazen pouze částečně a spoluúčast pacienta činí přibližně 600 eur ročně, zatímco intravenózní aplikace ve zdravotnickém zařízení představuje náklad jen necelých 12 eur za návštěvu. Dalšími důvody jsou neochota aplikovat si injekce, zamítnutí úhrady a obavy ze ztráty účinnosti.

Obě studie konzistentně prokázaly významný vzestup sérových koncentrací infliximabu po přechodu z intravenózní na subkutánní formu. Ve studii 1 vzrostly průměrné údolní koncentrace z 8,2 na 14,5 µg/ml po ≥ 3 měsících od switche. Ve studii 2 byl nárůst rovněž vysoce statisticky významný, a to jak u CD (ze 7 na 17,1 µg/ml), tak u UC (z 6,4 na 16,2 µg/ml). „Absolutní hodnoty však nelze mezi infliximabem IV a SC přímo porovnávat vzhledem k jejich odlišným farmakokinetickým profilům,“ upozornil Dr. Punkkinen. Vyšší údolní koncentrace jsou nicméně asociovány s příznivějšími klinickými výsledky (Little 2022; Peyrin-Biroulet 2024) a francouzská data naznačují, že hodnota kolem 20 µg/ml je možným prahem pro udržení hluboké remise (Roblin 2024).

Po switchi byla ve většině případů zvolena standardní dávka infliximabu SC 120 mg à 2 týdny bez ohledu na předchozí intravenózní režim. V průběhu sledování však přibližně 10 % nemocných vyžadovalo zkrácení intervalu subkutánního podání na medián 10 dní u CD a 7 dní u UC, přičemž u části z nich bylo následně možné interval opět prodloužit.

Perzistence na léčbě po switchi byla vysoká. Ve studii 1 pokračovalo v léčbě více než 95 % pacientů, ve studii 2 setrvalo na subkutánním režimu téměř 89 % nemocných během 12 měsíců. Ukončení léčby bylo nejčastěji spojeno s relapsem (devět pacientů) nebo nežádoucími účinky (šest pacientů).

„Bezpečnostní profil byl obecně příznivý. Nejčastějším nežádoucím účinkem byly lokální reakce v místě vpichu s nízkou frekvencí a bez rozdílu mezi CD a UC, závažné nežádoucí příhody včetně infekcí či relapsů vyžadujících hospitalizaci byly vzácné,“ uvedl Dr. Punkkinen.

Ekonomické přínosy je podle něj nutné hodnotit z více perspektiv. Subkutánní forma infliximabu ve Finsku znamená vyšší přímou spoluúčast pacienta, současně však redukuje nepřímé náklady spojené s opakovanými návštěvami infuzních jednotek (cestovné, parkování, ztráta pracovního času) a uvolňuje jejich kapacitu pro intravenózní indukční léčbu (Carbery et al., 2023).

Meet the expert

Prof. Buisson: REMONO-CD – potřebujeme ještě kombinaci s imunosupresivy?

A na závěr ještě jedno setkání s prof. Buissonem, tentokrát na téma (ne) potřebnosti konkomitantní imunosuprese při užívání infliximabu SC, kterému úvodem předcházela následující stručná rekapitulace.

Studie SONIC (Colombel et al., N Engl J Med 2010) jednoznačně prokázala, že kombinace inflinfliximabu IV s azathriopinem je v léčbě pacientů s CD signifikantně účinnější než infliximab IV v monoterapii i než samotný azathioprin (remise bez potřeby kortikosteroidů 56,8 vs. 44,4 vs. 30 %; endoskopické hojení ve 26. týdnu 43,9 vs. 30,1 vs.16,5 %).

Studie SUCCESS (Panaccione et al., Gastroenterology 2014) rovněž signifikantně prokázala superioritu kombinace infliximabu IV s azathioprinem nad infliximabem IV v monoterapii i nad azathioprinem samotným v léčbě UC (remise bez potřeby kortikosteroidů 39,7 vs. 22,1 vs. 23,7 %).

To ovšem neplatí pro kombinaci s methotrexátem. Ve studii COMMIT (Feagan et al., Gastroenterology 2014) jeho přidání k infliximabu IV nevedlo ke zlepšení klinických výsledků v podobě prodloužení doby přežití bez klinického selhání, rozdíl mezi skupinami nebyl statisticky významný. Pozitivní efekt kombinované terapie tedy není efektem společným pro celou třídu imunosupresiv.

„Proč vůbec používáme kombinaci imunosupresiv s infliximabem IV? Je to kvůli snížení rizika imunogenity a tvorby protilátek proti léčivu. Kombinace v řadě studií zvýšila údolní sérové koncentrace infliximabu a potenciálně zabránila sekundární ztrátě odpovědi,“ uvedl prof. Buisson.

V metaanalýze 35 studií (Qiu et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2017), ve kterých bylo zahrnuto celkem 973 pacientů s CD, byl primárním sledovaným parametrem výskyt protilátek proti antiTNF léčbě. Konkomitantní podávání imunosupresiv podle metaanalýzy snížilo riziko imunogenity cca o 50 %.

Prospektivní observační studie PANTS (Kennedy et al., Lancet Gastroenterol Hepatol 2019) prokázala, že monoterapie infliximabem IV i adalimumabem IV je spojena s vyšším rizikem sekundární ztráty odpovědi ve srovnání s kombinací s imunomodulátorem. U infliximabu IV byl rozdíl výrazný – pacienti bez konkomitantní imunosupresivní léčby měli signifikantně o 61 % vyšší relativní riziko selhání. Podobný, byť méně výrazný efekt byl pozorován i u adalimumabu.

Infliximab SC, který má oproti infliximabu IV lepší farmakokinetiku a nižší imunogenitu, by mohl podle slov prof. Buissona do budoucna změnit pravidla hry v konkomitantním používání imunosupresiv.

Ve studii 1.6 (Schreiber et al., Gastroenterology 2021) hodnotící účinnost subkutánní vs. intravenózní formy infliximabu byla u pacientů s UC míra klinických remisí vyšší při podávání infliximabu SC ve srovnání s infliximabem IV, a to jak ve 30. týdnu (68,4 vs. 53,8 %), tak v 54. týdnu (68,4 vs. 61,5 %). Podobný trend byl pozorován i u pacientů s CD ve 30. týdnu (64,3 vs. 56 %). V 54. týdnu byly výsledky obou skupin srovnatelné (57,1 vs. 56 %). Lepší výsledky byly ve prospěch infliximabu SC pozorovány i u endoskopických ukazatelů.

To může souviset se stabilnějšími a vyššími sérovými hladinami infliximabu při jeho subkutánním podávání.

Vysokou účinnost v udržovací léčbě pacientů s IBD prokázal infliximab SC ve studiích LIBERTY-CD a LIBERTY-UC, ve kterých prošel stejným zkoušením, jako by se nejednalo o bio­­sililar, ale o nový lék.

Ve studii LIBERTY-CD bylo v 54. týdnu v klinické remisi 62,3 % pacientů s CD léčených infliximabem SC vs. 32,1 % s placebem. Rozdíl byl statisticky vysoce významný (p < 0,001). Podobně výrazný rozdíl platil i pro endoskopickou odpověď (51,1 vs. 17,9 %; p < 0,001).

Ve studii LIBERTY-UC (Hanauer et al., Gastroenterology 2024) dosáhlo klinická remise v 54. týdnu 43,2 vs. 20,8 % pacientů s UC (p < 0,0001). Také sekundární cílové ukazatele potvrzují vysokou účinnost infliximabu SC. Klinické odpovědi dosáhlo v 54. týdnu 53,7 vs. 31,3 % (p < 0,0001). Endoskopicko-histologického zlepšení bylo dosaženo u 35,7 vs. 16,7 % na placebu (p < 0,0001). Důležitým klinickým ukazatelem je také remise bez potřeby kortikosteroidů – dosáhlo jí 36,7 vs. 18 % pacientů (p = 0,0127).

Prof. Buisson se následně zamyslel nad tím, zda při takto vysoké účinnosti infliximabu SC může kombinace s imunosupresivy přinést ještě nějakou přidanou hodnotu. Připomněl to, o čem podrobněji píšeme v článku z ECCO na jiném místě tohoto vydání. Totiž že podle post hoc analýzy studie CD-SONIC (Colombel et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2019) je klinická účinnost infliximabu dána jeho dosaženou sérovou koncentrací, nikoli nutně jeho podáváním v kombinaci s imunosupresivy.

Poté už prof. Buisson představil první předběžné výsledky své studie REMONO-CD prezentované na letošním kongresu formou posteru (P0869). Finální data budou představena v programu květnového kongresu DDW v Chicagu.

REMONO-CD je multicentrická studie s retrospektivním sběrem dat a konsekutivním zařazováním pacientů se symptomatickou CD definovanou na základě dvou příznaků reportovaných samotnými nemocnými (PRO-2), konkrétně přítomností bolesti břicha nebo zvýšené frekvence stolice. Všichni zařazení pacienti zahájili udržovací léčbu infliximabem SC 120 mg à 2 týdny po předchozí intravenózní indukční fázi.

Primárním cílem je klinická remise bez nutnosti podávání kortikosteroidů definovaná jako subskóre bolesti břicha ≤ 1 a frekvence stolice ≤ 3. Tento parametr je vyjádřen jako procento času (měsíců, resp. čtyřtýdenních období), které pacient strávil v remisi bez potřeby kortikosteroidů.

Pacienti léčení infliximabem SC v monoterapii setrvali v remisi 74 % sledovaného času, zatímco u pacientů léčených kombinací infliximabu SC s imunosupresivem se jednalo o 63,3 %. Rozdíl mezi skupinami činil 11,7 procentního bodu ve prospěch monoterapie (překročení 10% rozdílu stanoveného jako hranice pro non-inferioritu naznačuje dokonce možnou superioritu).

Prof. Buisson dodal, že monoterapie infliximabem SC ve studii REMONO-CD nebyla spojena s vyšším rizikem nutnosti optimalizace dávky, progrese poškození střev ani hospitalizace.

„Ve studii REMONO-CD se podařilo prokázat, že u pacientů s CD není monoterapie subkutánním infliximabem v prvním roce léčby méně účinná než kombinovaná léčba. Všechna dosud získaná data naznačují, že u pacientů s IBD neexistuje žádný prokazatelný přínos souběžného podávání imunosupresiv spolu s infliximabem SC,“ uzavřel prof. Buisson.

Jan Kulhavý, MUDr. Michaela Bachratá
redakce kongresového zpravodajství Care Comm s. r. o.
michaela.bachrata@carecomm.cz