Infliximab SC v monoterapii a v kombinaci s imunosupresivy – nové pohledy

„V éře infliximabu podávaného výlučně intravenózně platilo, že při jeho užití v indukční, resp. udržovací léčbě k dosažení remise je téměř povinná, rozhodně silně doporučená kombinace s imunosupresivem,“ připomněl úvodem prof. Anthony Buisson z Université Clermont Auvergne, Clermont-Ferrand, Francie, a pokračoval: „S příchodem infliximabu SC s vysokou účinností a hlavně s příznivým farmakokinetickým profilem se pohled na jeho terapeutické užití mění a přibývá důkazů ve prospěch jeho užití v monoterapii.“

Přínosy kombinace intravenózního infliximabu (infliximabu IV) a imunosupresiv v minulosti prokázaly randomizované kontrolované studie CD-SONIC a UC-SUC­CESS. V post hoc analýze studie CD-SONIC (Colombel et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2019) ovšem vyšlo najevo, že klinická účinnost léčby je dána dosaženou sérovou koncentrací infliximabu, nikoli nutně jeho podáváním v kombinaci s azathioprinem, a že při srovnatelných sérových koncentracích infliximabu se rozdíly v účinnosti mezi oběma přístupy stírají.

Podíl pacientů s Crohnovou chorobou (CD), kteří v uvedené studii dosáhli ve 26. týdnu remise bez potřeby kortikosteroidů, činila ve skupině se sérovými koncentracemi infliximabu v nejnižším kvartilu (< 0,84 µg/ml, Q1) 61,5 % v monoterapii vs. 33,3 % v kombinaci s azathioprinem, rozdíl nebyl statisticky významný. V dalších kvartilech podle zvyšující se sérové koncentrace infliximabu (od ≥ 0,84 µg/ml až do ≥ 5,02 µg/ml, Q2–Q4) se míra dosažených remisí mezi monoterapií a kombinovanou léčbou prakticky přestávala lišit (65,2 vs. 86,2 % v Q2; 66,7 vs. 73,3 % v Q3 a 78,6 vs. 71,1 % v Q4, rozdíly nebyly statisticky významné). Při dosažení adekvátních sérových hladin infliximabu tedy není kombinovaná léčba s imunosupresivy spojena s vyšší účinností než monoterapie.

Prof. Buisson dále zrekapituloval výsledky post hoc analýz randomizovaných klinických studií s infliximabem SC (konkrétně s prvním a dosud jediným infliximabem CT-P13 SC) v monoterapii vs. kombinaci s imunosupresivy v léčbě IBD. Ve studii fáze 1 (D‘Haens et al., Clin Drug Investig 2023) byly průměrné údolní (trough) koncentrace infliximabu měřené před další subkutánní dávkou v průběhu sledování (do 54. týdne) velmi podobné, bez klinicky významných rozdílů u pacientů léčených infliximabem SC v monoterapii i v kombinaci. Podobné byly i výsledky účinnosti v 54. týdnu: podíl pacientů v klinické remisi (monoterapie vs. kombinace) činil 62,9 vs. 74,1 % a slizničního hojení bylo dosaženo u 80 vs. 72,7 % pacientů.

Subanalýzy z programu randomizovaných studií fáze 3 LIBERTY-CD a LIBERTY-UC (Hanauer et al., Gastroenterology 2024) v týdnu 102 rovněž ukazují srovnatelnou účinnost obou přístupů. Mezi pacienty s CD bylo dosaženo klinické remise u 65,9 % léčených infliximabem SC v monoterapii oproti 59,1 % na kombinované léčbě, endoskopické remise (ve stejném pořadí) u 32,5 vs. 33,3 % a endoskopické odpovědi u 50 vs. 47 %. Pokud jde o pacienty s ulcerózní kolitidou (UC), ve stejném pořadí jich v monoterapii vs. s kombinací dosáhlo klinické remise 47,2 vs. 38,6 % a endoskopicko-histologického zlepšení 43,9 vs. 33,3 %.

„Neexistují tedy žádné signály, které by naznačovaly, že by kombinace infliximabu SC s imunosupresivy mohla být účinnější než infliximab SC v monoterapii – a to bez ohledu na to, jak striktní primární cíle, klinické nebo endoskopické, sledujeme,“ konstatoval prof. Buisson.

Zároveň zdůraznil potřebu sběru dat z reálné klinické praxe, které umožní lépe porozumět benefitům infliximabu SC v monoterapii a jeho správnému místu v terapeutickém kontinuu. Připomněl zcela nová data z multicentrické studie REMONO-CD (Buisson et al., ECCO 2026, poster P0869) zaměřené na non-inferioritu infliximabu SC v monoterapii oproti kombinaci u pacientů s CD převedených v reálné klinické praxi na subkutánní formu po indukci infliximabem IV (více informací v dalším článku, pozn. red.).

Prof. Buisson upozornil závěrem i na data ze studie ASSEMBLE (Cummings et al., J Clin Gastroenterol 2025) s převedením (switchem) stabilních pacientů s IBD z infliximabu IV na infliximab SC (v monoterapii, nebo kombinaci) během udržovací léčby, opět v reálné klinické praxi. Vyplývá z nich, že doba setrvání na léčbě je v obou skupinách vysoká a plně srovnatelná – pravděpodobnost 6měsíční perzistence 95,7 % u pacientů léčených monoterapií a 93,6 % s kombinovanou léčbou, rozdíl nebyl statisticky významný. „Při switchi z intravenózního infliximabu na subkutánní v udržovací léčbě IBD tedy ani v reálné klinické praxi nestoupá riziko relapsu a ukončení léčby,“ uvedl prof. Buisson.

Odposlechnuto v diskuzi

Následovala krátká panelová diskuze věnovaná aspektům volby léčby infliximabem v monoterapii, nebo kombinaci. Zaznamenali jsme například následující postřehy.

Lékaři nedokáží vždy docenit pocit svobody, který pacientům dává možnost subkutánní aplikace léku v domácím prostředí. Mohlo by se zdát, že 30minutová intravenózní aplikace nepředstavuje žádnou významnou časovou zátěž, je k ní ovšem nutno přičíst cestu z domova do nemocnice a zpět, hledání parkovacího místa, nutnost omluvy ze zaměstnání nebo zajištění hlídání dětí a řadu dalších individuálních aspektů.

Význam možnosti přenesení aplikace léčby do domácího prostředí jsme si naplno uvědomili až v době pandemie covidu-19, kdy si nikdo z nás nepřál vidět své pacienty čekat v nemocnicích na infuzi, a vystavovat se tak riziku nákazy.

V případě IBD máme co do činění s celoživotním onemocněním, takže nesmíme podceňovat bezpečnostní aspekty léčby. Kombinace anti-TNF léčby s imunosupresivy zvyšuje riziko nežádoucích událostí, od infekcí až po lymfom. „Ve své praxi již kombinaci s imunosupresivy téměř nepoužívám, a to ani při léčbě infliximabem IV,“ uvedl v diskuzi prof. Colombel s tím, že v USA má ovšem dobře dostupné možnosti terapeutického monitorování sérových koncentrací léčiva. Naopak rutinní monitorování sérových koncentrací při léčbě infliximabem SC nepovažuje za účelné, protože jeho vylepšená farmakokinetika garantuje vysoké a stabilní hladiny. Terapeutické monitorování podle něj dává smysl jen ve specifických případech, když se třeba při podávání infliximabu SC hledá vysvětlení pro částečnou léčebnou odpověď nebo pro ztrátu odpovědi.

Infliximab SC v léčbě perianální CD – důkazy a zkušenosti

Prof. Axel Dignass z Agaplesion Markus Krankenheit Frankfurt, Německo, si začátkem svého sdělení povzdechl, že mu kolegové přenechali to těžší téma. „Léčba perianální formy CD je jednou z nejobtížnějších věcí, se kterými se ve své práci můžeme setkat,“ uvedl. Prevalence není rozhodně nízká – perianální onemocnění se do 10 let od stanovení ­gnózy CD rozvine přibližně u 20 % pacientů. Jednoznačně jde o ukazatel špatné prognózy, přítomnost perianálního onemocnění v době ­gnózy je spojena s významně vyšším 5letým rizikem invalidizací. Onemocnění je také provázeno častými recidivami – po uzavření píštěle dochází u 33,3 % pacientů k její recidivě a u 29 % k recidivě abscesu. To vše je spojeno s negativním dopadem na kvalitu života pacientů i s vysokým výskytem depresivních symptomů.

Evropská i americká guidelines na základě důkazů doporučují k navození remise a jejímu udržení u perianální fistulující CD léčbu infliximabem.

Ve studii ACCENT-II (Sands et al., N Engl J Med 2004) prokázal infliximab IV v dávce 5 mg/kg signifikantně vyšší účinnost než placebo v míře dosažení kompletních odpovědí definovaných jako úplné uzavření všech zevních ústí drénujících píštělí. Podíl pacientů s kompletní odpovědí byl během sledování trvale vyšší ve skupině léčené infliximabem, přičemž rozdíl oproti placebu byl statisticky významný. Efekt léčby byl patrný již časně po zahájení a přetrvával po celou dobu sledování.

Post hoc analýza studie ACCENT-II (Papamichael et al., Am J Gastroenterol 2021) poté prokázala jasnou asociaci mezi sérovými koncentracemi infliximabu po indukční léčbě a pravděpodobností dosažení kompletní odpovědi píštělí. Pacienti byli rozděleni podle kvartilů koncentrací léčiva, přičemž podíl kompletních odpovědí signifikantně postupně narůstal od 39 % v nejnižším kvartilu (Q1) přes 46 % (Q2) a 53 % (Q3) až na 65 % v nejvyšším kvartilu (Q4).

Jak zdůraznil prof. Dignass, infliximab SC disponuje (v průběhu sympozia již jednou zmíněnou) vylepšenou farmakokinetikou. Zatímco u pacientů s IBD zařazených ve studie fáze 1 (Schreiber et al., Gastroenterology 2021) do ramene s infliximabem SC 120 mg každé 2 týdny údolní sérové koncentrace léčiva zůstávaly stabilně vysoké bez výrazných výkyvů, v rameni s infliximabem IV 5 mg/kg po podání rychle a trvale klesaly až pod hranici terapeutické účinnosti stanovené u IBD jako 5 μg/ml. Po 30. týdnu, kdy pacienti z tohoto ramene switchovali na léčbu infliximabem SC, se i u nich sérové koncentrace rychle zvýšily na úrovně srovnatelné s pacienty užívajícími infliximab SC od začátku a udržely se vysoké až do konce sledování v 54. týdnu.

Jak se potenciál infliximabu SC uplatňuje v léčbě perianální CD, ukázaly výsledky multicentrické retrospektivní observační studie (Andre et al., Am J Gastroenterol 2025). Zařazeno bylo 183 pacientů – 66 z nich s aktivním perianálním onemocněním a 117 s neaktivním onemocněním po převedení z infliximabu IV.

Z pacientů s aktivní perianální CD léčených infliximabem SC jich dosáhlo klinické odpovědi 87,7 % a klinické remise 44,6 %. Léčbu muselo ukončit pouze 3,1 % pacientů. Tyto výsledky podle prof. Dignasse ukazují na vysokou účinnost infliximabu SC v indukční fázi léčby perianálního postižení, s nízkou mírou selhání terapie.

Ve skupině pacientů s neaktivním peri­análním onemocněním, kteří na léčbu infliximabem SC switchovali z infliximabu IV, činila míra pravděpodobnosti setrvání v remisi po 6 měsících 94,3 % a po 12 měsících 87,9 %.

„Jsou to opravdu velmi dobrá data svědčící o tom, že subkutánně podávaný infliximab je v léčbě pacientů s perianální fistulující formou CD skutečně účinný,“ uzavřel prof. Dignass.

Odposlechnuto v diskuzi

Také po druhé přednášce následovala krátká panelová diskuze, tentokrát o roli infliximabu SC v léčbě perianální CD. Zaznamenali jsme:

• U pacientů s perianální CD, kteří při léčbě infliximabem IV nedosahují optimálních výsledků, je dnes spíše než eskalace intravenózních dávek vhodnější jejich převedení na infliximab SC.
• Pro nově ­gnostikované pacienty s perianální CD je infliximab první volbou – a při současném stavu poznání by se mělo jednat o infliximab SC, který díky svému farmakokinetickému profilu dosahuje setrvale vysokých sérových koncentrací.
• V budoucnu se možná ukáže, že každý pacient s IBD potřebuje ke svému uzdravení dosáhnout své individuální sérové koncentrace léku – někteří odpovídají již při nízkých hladinách, jiní nereagují ani na vysoké dávky.

Studie, analýzy i reálná praxe se shodují

Závěrečného shrnutí sympozia se ujal předsedající prof. Jean-Frederick Colombel z Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA. Konstatoval, že infliximab SC má prokázanou účinnost v léčbě IBD, což vychází z dat randomizovaných klinických studií i z reálné klinické praxe. Zároveň byl prokázán jeho vylepšený farmakokinetický profil ve srovnání s intravenózním podáním – zejména stabilnější sérové koncentrace léčiva bez výrazných vrcholů a poklesů, což může vést k lepší kontrole zánětlivé aktivity.

Dalším klíčovým aspektem je potenciální přínos infliximabu SC v monoterapii, bez nutnosti kombinace s imunosupresivní léčbou, pro snížení rizika nežádoucích účinků, např. infekcí či lymfoproliferativních onemocnění. Konzistentní výsledky z randomizovaných klinických studií, post hoc analýz i z rozsáhlých kohort z reálné klinické praxe svědčí o vysoké účinnosti infliximabu SC v monoterapii, včetně užití u pacientů s perianálním postižením.

Jan Kulhavý
redakce kongresového zpravodajství Care Comm s. r. o.
jan.kulhavy@carecomm.cz

POSTER P0832

Post hoc analýza studií LIBERTY: Obnovení kontroly onemocnění infliximabem SC

Pacienti s CD nebo UC léčení infliximabem mohou z klinických či neklinických důvodů vyžadovat přerušení léčby („lékové prázdniny“). Při relapsu onemocnění lze s opatrností zvážit opětovné zahájení podávání infliximabu IV, avšak data pro takové užití u infliximabu SC dosud chyběla.

Ve studiích LIBERTY-CD a LIBERTY-UC byli pacienti, kteří reagovali na indukční léčbu infliximabem IV, randomizováni v 10. týdnu k udržovací léčbě buď infliximabem SC 120 mg každé 2 týdny, nebo k placebu. Od 22. týdne mohli dostávat infliximab SC 240 mg každé 2 týdny, pokud došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu nebo na základě rozhodnutí zkoušejícího.

Post hoc analýza studií fáze 3 LIBERTY-CD a LIBERTY-UC, kterou prezentovala prof. Marla C. Dubinsky z Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA, hodnotila pacienty, kteří byli po úspěšné intravenózní indukci randomizováni v udržovací léčbě do placebového ramene a při progresi onemocnění zahájili léčbu infliximabem SC.

Medián intervalu mezi poslední intravenózní dávkou a zahájením subkutánní léčby činil 16 týdnů v obou studiích. Klinická odpověď nastupovala rychle, obvykle během prvních 8 týdnů po zahájení léčby, následně se dále prohlubovala přibližně do 40.–50. týdne a poté zůstávala stabilní po zbytek sledování. Klinická odpověď byla dosažena u 92,3 % pacientů s CD a částečná klinická odpověď u 96,6 % pacientů s UC.

V souladu s obvyklou hierarchií léčebných výsledků byla nejčastější klinická odpověď následována bio­chemickou remisí a endoskopickým zlepšením. Remise podle fekálního kalprotektinu dosáhlo 61,1 % pacientů s CD a 65,2 % s UC. Endoskopická odpověď nebo zlepšení byly na konci léčby zaznamenány u 64 % pacientů s CD a 68,8 % pacientů s UC.

Perzistence na léčbě dosáhla 72,3 % u CD a 61,9 % u UC. Sérové koncentrace infliximabu po zahájení subkutánní léčby výrazně vzrostly a zůstaly stabilní až do 102. týdne. Mezi pacienty s přítomnými protilátkami proti infliximabu před zahájením léčby setrvalo na terapii do konce studie 68,2 % s CD a 61,9 % s UC, ve srovnání s 83,6 % a 50 % pacientů bez protilátek.

Prediktory klinické remise u CD 24 týdnů po zahájení léčby zahrnovaly dosažení klinické remise v 10. týdnu a sérovou koncentraci infliximabu ≥ 20 µg/ml v 16. týdnu. U UC byly s částečnou klinickou remisí ve 40. týdnu spojeny nižší hodnoty parciálního skóre Mayo v 10. týdnu, nižší CRP při zahájení léčby a hladina infliximabu ≥ 22 µg/ml po 8 týdnech. Po zahájení aplikace infliximabu SC nebyly zaznamenány žádné nové bezpečnostní signály.

Podávání infliximabu SC v dávce 240 mg každé 2 týdny vedlo u většiny pacientů s CD i UC k obnovení a udržení léčebné odpovědi s přetrvávající účinností a dobrou perzistencí na terapii až do 102. týdne. Časná remise a vyšší sérové hladiny infliximabu představovaly klíčové prediktory dlouhodobého léčebného úspěchu.