Úvod

Idiopatické střevní záněty (IBD) jsou skupinou chronických autoimunitních zánětlivých onemocnění, postihující zejména, ale nejenom gastrointestinální trakt. Jsou to především ulcerózní kolitida (UC) a Crohnova choroba (CD), které se od sebe v řadě charakteristik liší, nicméně mají společnou řadu patofyziologických mechanizmů, díky kterým je i v jejich léčbě řada společných postupů. Průběh onemocnění je charakterizován střídáním různě dlouhých období remise a relapsů. Etiologie je neznámá a patogeneze pouze částečně. Nejpravděpodobněji v ní hraje roli interakce faktorů zevního prostředí a mikrobio­mu vedoucí u geneticky predisponovaných jedinců k abnormální aktivaci imunitního systému ve sliznici gastrointestinálního traktu, kde prostřednictvím lokálně uvolňovaných prozánětlivých cytokinů dochází ke vzniku zánětu a destrukci tkání. V dospělé populaci rozvinutých zemí je incidence IBD stabilní, zatímco v dětské populaci narůstá. Jejich prevalence se zvyšuje ve všech věkových skupinách stejně [1].

Současné možnosti farmakoterapie IBD zahrnují několik tříd léků, z těch klasických jsou to zejména glukokortikoidy, aminosalicyláty a imunosupresiva, v určitých situacích i antibio­tika. Zásadní pokrok přinesla moderní cílená léčba zahrnující bio­logické léky ze skupiny monoklonálních protilátek i malé molekuly, především JAK inhibitory a S1P modulátory. Z monoklonálních protilátek jsou dnes již běžně používána léčiva cílená proti TNFα, integrinům (především α4β7) a interleukinu 23. Farmakologickou léčbu doplňují také dieta, probio­tika a enterální i parenterální výživa. Navzdory dnes již širokým možnostem farmakologické terapie vykazuje významná část pacientů primární nebo sekundární rezistenci k dostupné léčbě. Z klinických dat je zřejmé, že i nová léčiva jsou v monoterapii účinná u maximálně 60 % pacientů [2]. Tato skutečnost dává impulz k výzkumu nových terapeutických cílů a vývoji na ně cílených léčivých přípravků. Dále je uveden přehled těchto potenciálních farmakodynamických cílů a možnosti jejich farmakologického ovlivnění. Přehled je uveden v tab. 1.

Inhibice cytokinu TL1A

TL1A (tumor necrosis factor-like cytokine 1A) je cytokin, který je členem superrodiny TNF. Jinak se také nazývá TNF superfamily member 15 (TNFSF15) nebo vascular endothelial growth inhibitor (VEGI). V lidském organizmu se vyskytuje membránově vázaný i volný. Je exprimován slizničními antigen prezentujícími buňkami (makrofágy, monocyty, dendritické buňky, endotelie a T-lymfocyty, zejména Th1 a Th17) po antigenní stimulaci. Jeho receptorem je DR3 (death domain receptor 3) nacházející se zejména na T-lymfocytech, více na CD4+ než CD8+. Vazba TL1A na jeho receptor v souhře s dalšími imunologickými podněty vede ke stimulaci T-lymfocytů, k proliferaci a produkci cytokinů a zesílení Th1, Th2 a Th17 imunitní odpovědi. Samotný vliv TL1A obvykle pro diferenciaci naivních T buněk do linií Th1, Th2 a Th7 nestačí, ale funguje v synergii s jinými stimuly [3,4]. Prostřednictvím IL-12 a IL-23 zvyšuje produkci INFγ z Th1 buněk a produkci IL-17 u Th17 buněk. Výše exprese TL1A u IBD koreluje s tíží onemocnění a zdá se, že prostřednictvím aktivace fibroblastů se také účastní dějů zodpovědných za rozvoj fibrózy v gastrointestinálním traktu [5].

Prototypovou látkou TL1A inhibitorů je tulisokibart. Jedná se o humanizovanou monoklonální protilátku IgG1 κ (kappa) proti volnému i membránově vázanému TL1A. Zabraňuje vazbě TL1A na receptor DR3, čímž potlačuje aktivaci zánětlivých drah, včetně Th1/Th7 signálních drah, zvyšuje aktivitu regulačních T-buněk a tlumí profibrotické procesy [6]. Tulisokibart má ukončeny dvě klinické studie fáze II pro UC i CD. Ve studii ARTEMIS-UC po 12 týdnech užívání tulisokibartu dosáhlo klinické remise 26 %, endoskopického zlepšení 37 % a klinické odpovědi 66 % zúčastněných se střední až těžkou aktivní UC. Pro CD proběhla studie APOLLO-CD hodnotící účinnost a bezpečnost v rámci 12týdenní indukce u pacientů se střední až těžkou aktivní CD. Byl podán 55 pacientům, z nichž ve 12. týdnu dosáhlo endoskopické odpovědi 26 %. Nejčastější nežádoucí účinky byly covid-19, infekce močových cest, relaps CD, anemie, nazofaryngitida a únava [6,7]. Od června 2024 probíhá studie fáze III s názvem ARES-CD pro Crohnovu chorobu a studie ATLAS-UC pro ulcerózní kolitidu, jejichž kompletní výsledky budou známy v roce 2029.

Modulace mikroRNA-124

MikroRNA patří do skupiny nekódujících RNA molekul, které jsou zodpovědné za regulaci řady buněčných procesů včetně modulace transkripce a translace. Hlavní funkcí mikroRNA je blokáda translace vazbou na mRNA [8]. Molekula miR-124 reguluje expresi signální dráhy STAT3, která je zodpovědná za aktivaci makrofágů a zvýšení exprese prozánětlivých cytokinů, jako jsou TNFα nebo IFNγ. Tím přispívá k rozvoji střevního zánětu [9]. Ve střevní tkáni pacientů s IBD dochází ke zvýšení exprese STAT3 [10]. U petrických pacientů bylo zjištěno, že při aktivní UC dochází k downregulaci miR-124 a recipročně k nadměrné aktivaci STAT3 [11]. Upregulace miR- -124 vede ke snížení exprese STAT3, a tím k útlumu aktivace makrofágů ve střevě a k poklesu produkce proinflamatorních cytokinů [12,13]. V preklinických studiích na myších modelech IBD došlo po podání modulátoru miR-124 ke snížení produkce proinflamatorních cytokinů TNFα, IL-17 a IL-6. Byl také zaznamenán vzestup IL-22, který hraje významnou roli v hojení tkání a tlumení zánětu [14].

Obefazimod působí jako imunomodulátor prostřednictvím selektivní upregulace mikroRNA-124. Snižuje hladinu IL-17A a redukuje populaci Th17 buněk [14]. Pro UC indukční studie fáze III (ABTECT-1 a ABTECT-2) splnily primární cíle klinické remise v 8. týdnu při dávce 50 mg, přičemž prokázaly významně vyšší dosažení remise ve srovnání s placebem (celkem o 16,4 %) a dobrou snášenlivost. Pro Crohnovu chorobu probíhá studie fáze IIb ENHANCE-CD, jejíž výsledky budou dostupné v roce 2028. K výhodám obefazimodu patří perorální léková forma a jednoduché dávkování 1× denně. Nepůsobí přímo imunosupresivně, může být účinný i u pacientů po selhání bio­logické léčby a má příznivý bezpečnostní profil. Nejčastějšími pozorovanými nežádoucími účinky byly bolest hlavy a nauzea, které byly pravděpodobně závislé na dávce [13].

Stimulace receptoru NLRX1

Nucleotid oligomerization domain (NOD) like receptor X1 (NLRX1) je receptor nacházející se na vnější mitochondriální membráně, který potlačuje zánět a interferonovou odpověď na patogeny a inhibuje aktivitu NF-κB [15]. Kontroluje proliferaci a diferenciaci CD4+ T-lymfocytů. Při ztrátě jeho funkce dochází ke zvýšené diferenciaci T-lymfocytů do prozánětlivých fenotypů Th1 a Th17. Tyto buňky také častěji preferují anaerobní metabolizmus glukózy a jsou méně citlivé k regulaci prostřednictvím imunitních checkpointů. U myší s mutací NLRX1 byla pozorována vyšší aktivita zánětu a slizniční fibrózy ve střevech, vyšší hodnoty prozánětlivých cytokinů (IFNγ, TNFα, a IL-17) a Th1 a Th17 buněk oproti jejich zdravým protějškům [16,17].

Účinná látka NX-13 je perorální cílený agonista NLRX1 určený pro léčbu UC. Je podávána perorálně s minimální systémovou absorpcí, působí zejména ve střevní sliznici. Inhibuje diferenciaci CD4+ T-lymfocytů do Th1 a Th17 podtypů, což vede ke snížené produkci TNFα a INFγ. Má za sebou úspěšné studie fáze Ia/b, ve kterých byla prokázána bezpečnost a dobrá snášenlivost, takže byla zahájena II. fáze klinického hodnocení u středně těžké až těžké UC [18].

Inhibice receptor-interagujících proteinkináz

Receptor-interacting protein kinases 1–7 (RIPK 1–7) jsou skupina serin/threoninových a TKL (tyrosine kinase-like) kináz regulujících řadu buněčných procesů. RIPK1 má duální účinek, díky němuž za homestatických podmínek spouští proinflamatorní dráhu NF-κB a za podmínek patologických indukuje apoptózu prostřednictvím aktivace kaspázy-8. V případě, že jsou kaspázy inhibované a nedojde k aktivaci NF-κB, dochází prostřednictvím aktivovaných RIPK1 a RIPK3 k indukci nekroptózy [19]. Aktivace NF-κB prostřednictvím RIPK1 chrání intestinální epitelie a pomáhá udržovat střevní bariéru. Dysregulace RIPK drah ve střevních epiteliích vede k nadměrnému odumírání těchto buněk, uvolnění DAMPs (damage-associated molecular patterns) a amplifikaci zánětu [20]. Exprese RIPK3 koreluje se závažností a aktivitou CD [21].

Látka GSK2982772 je cílený RIPK1 inhibitor, který má bránit apoptóze střevního epitelu a zánětlivé infiltraci sliznice a chránit bariérovou funkci střeva prostřednictvím inhibice drah TNFα a NF-κB. Ve studii fáze IIa u pacientů s UC byla prokázána dobrá snášenlivost bez závažných nežádoucích účinků, s vyššími koncentracemi ve střevní tkáni než v séru. Účinnost na aktivitu onemocnění však prokázána nebyla [22].

Blokáda receptoru pro interleukin 36

Interleukin 36 je spolu s IL-33 a IL-38 členem cytokinové rodiny IL-1. Všechny tyto cytokiny hrají roli v patogenezi IBD. Vazbou IL-36 na svůj receptor IL-36R dochází ke stimulaci drah NF-κB a MAPK (mitogen-activated protein kinase) a k následné produkci IL-6 a TNFα. IL-36 je vylučován keratinocyty, T- a B-lymfocyty, monocyty, makrofágy, epiteliemi a fibroblasty. Sekrece monocytů a makrofágů nastává po stimulaci ligandy Toll-like receptorů fibroblastů kombinací IL-1β a TNFα. U epitelií a T buněk je produkce IL-36 spuštěna epidermálními růstovými faktory (EGFs) a růstovými faktory fibroblastů (FGFs) [23]. Ve sliznici pacientů s CD a UC byla popsána zvýšená exprese IL-36 [24].

Spesolimab je humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-36, v současnosti schválená pro léčbu generalizované pustulózní psoriázy. Je ve fázi II/III vývoje pro léčbu IBD. Klinické studie pro UC ukázaly, že je sice dobře snášen, ale cíle účinnosti nebyly vždy splněny, takže jeho vývoj pokračuje s cílem nalezení optimální dávky a potvrzení účinnosti u pacientů, kteří nereagovali na jiné typy léčby [25].

Inhibice transsignální dráhy interleukinu 6

Interleukin 6 je cytokin, k jehož expresi dochází v reakci na infekci a poškození tkání. Jeho dysregulovaná produkce hraje roli v patogenezi chronického zánětu a autoimunitních chorob [26]. IL-6 má tři cesty signalizace, jimiž jsou klasická, trans a cluster signalizace. Každá z těchto cest má v organizmu odlišnou funkci. Klasická cesta signalizace spouští pochody regenerační a ochranné, jako je inhibice apoptózy epitelií a stimulace jejich proliferace, aktivace reakce akutní fáze v játrech a ochrana proti bakteriálním infekcím. Transsignalizace na druhou stranu spouští děje proinflamatorní, jako je inhibice apoptózy T-lymfocytů, stimulace migrace monocytů, stimulace endotelií a buněk hladké svaloviny a inhibice diferenciace Treg buněk. Cluster signalizace hraje roli v aktivaci patologických Th17 buněk.

Cílená inhibice pouze transsignalizace slibuje nižší míru imunosuprese a zachování regeneračních procesů probíhajících pod vlivem klasické cesty signalizace IL-6 [27]. Transsignalizace probíhá vazbou komplexu IL-6 a volného receptoru pro IL-6 (sIL-6R) na membránově vázaný glykoprotein gp130, který je klíčovou transmembránovou signální podjednotkou řady receptorů. Spouští tak reakce na buňkách, které nemají na svém povrchu receptor pro IL-6 (IL-6R). Klasická signalizace spočívá ve vazbě IL-6 na membránově vázaný IL-6R, který je exprimován spolu s gp130 [28].

Olamkicept je fúzní protein složený ze dvou extracelulárních domén gp130 a jednoho Fc fragmentu lidského IgG1. Váže pouze komplexy tvořené IL-6 a sIL-6R, čímž zabraňuje jejich vazbě na buňky s membránově vázaným gp130, a blokuje tak pouze transsignalizaci. Má dokončeny klinické studie fáze II se slibnými výsledky u UC i CD v dávce 600 mg i.v. podávané à 2 týdny [29].

Inhibice fosfodiesterázy 4

Fosfodiesteráza 4 (PDE4) je skupina enzymů degradující cyklický adenosinmonofosfát (cAMP). Důsledkem je zvýšení produkce pro-inflamatorních cytokinů (TNFα, IL-23) a snížení protizánětlivých cytokinů (IL-10). Inhibice PDE4 zvyšuje koncentraci cAMP a následně zvyšuje expresi protizánětlivých cytokinů. V současnosti jsou u nás schváleny pro léčbu psoriatické artritidy, psoriázy a Behçetovy nemoci. Proběhla klinická studie fáze II s apremilastem u pacientů s UC, jejíž výsledky však byly neprůkazné [30]. Novější inhibitory cílené na GIT jsou zatím v preklinických a časných klinických fázích vývoje.

Stimulace receptoru pro melanokortin 1 (MC1R)

Melanokortiny jsou skupina čtyř peptidových hormonů: ACTH, α-, β- a γ-melanocyty stimulující hormony (MSH). Je známo pět podtypů melanokortinových receptorů (MC1-5R). Jsou to membránové receptory spřažené s G-proteinem. MC1R se nachází zejména v melanocytech a leukocytech. Přirozeným agonistou MC1R je α-MSH. Jeho vazba na tento receptor vede ke zvýšení produkce cAMP, aktivaci protein kinázy A a C a ve výsledku k aktivaci MAPK (mitogen-activated protein kinase) a JAK-STAT drah. Důsledkem je útlum exprese prozánětlivých cytokinů (TNFα, IL-1, IL-6) prostřednictvím inhibice NF-κB signální dráhy a upregulace protizánětlivého IL-10 [31,32].

Látka PL8177 je selektivním agonistou MC1R a v současnosti s ní probíhá klinická studie fáze II. Testuje se jeho podávání ve formě s řízeným uvolňováním v tlustém střevě s minimální systémovou absorpcí, a tedy i nežádoucími účinky [32].

Inhibice interleukinů 1α a 1β

Interleukin 1 je skupina jedenácti cytokinů hrajících zásadní roli v modulaci zánětu a dalších procesů zprostředkovaných vrozenou imunitou. Jsou produkovány širokou škálou imunitních buněk, epitelií i keratinocytů v reakci na PAMPs a DAMPS. Vazba na receptor pro IL-1 vede k aktivaci NF-κB a MAPK signálních drah. IL-1α i IL-1β jsou exprimovány ve střevních epiteliích. IL-1α se nachází běžně v epiteliích pacientů s IBD a je uvolňován z nekrotického střevního epitelu a stimuluje fibroblasty k produkci IL-6 a IL-8 (33). IL-1β indukuje expresi adhezivních molekul na endoteliích, a tím podporuje maturaci dendritických buněk. Funguje také jako endogenní pyrogen a facilituje diferenciaci Th17 buněk. Jeho zvýšené hladiny u pacientů s IBD jsou asociovány s chronickým zánětem a těžším průběhem choroby [34].

V současnosti probíhají klinické studie fáze II u pacientů s UC a CD s účinnou látkou lutikizumab. Jedná se o duální monoklonální protilátku proti IL-1α i β. Výsledky studií zatím nebyly publikovány, avšak podle sdělení výrobce v monoterapii UC sice prokázal lepší výsledky než kontrolní adalimumab, avšak rozdíl nebyl natolik významný, aby výzkum v této indikaci pokračoval. Nyní je testován v kombinační léčbě CD.

Blokáda receptoru pro interleukin 31 a onkostatin M

Onkostatin M (OSM) patří do skupiny IL-6 cytokinů. Je produkován hematopoetickými buňkami a váže se zejména na povrchu fibroblastů a epitelií na svůj receptor OSMR. OSMR je heterodimer skládající se z podjednotky OSMRβ a gp130. Tato vazba vede ke spuštění drah STAT3, MAPK a PI3K. Má pro- i protizánětlivé účinky a hraje roli v řadě patologických procesů jako revmatoidní artritida, psoriáza nebo infekce. Jeho zvýšená exprese byla nalezena v bio­ptických vzorcích IBD pacientů a uvažuje se o něm jako o možném prediktoru primární rezistence k léčbě anti-TNF protilátkami [35,36]. Ve střevní tkáni pacientů s aktivním IBD byla nalezena zvýšená exprese OSM a jeho receptoru. Pacienti s nízkou hladinou OSM v plazmě před zahájením léčby měli vyšší šanci na dosažení klinické remise do 1 roku po anti-TNF terapii [37]. IL-31 patří také do skupiny IL-6 cytokinů. S onkostatinem M sdílí receptorovou podjednotku OSMRβ. Je produkován CD4+ pomocnými T-lymfocyty, žírnými buňkami, monocyty/makrofágy a dendritickými buňkami. Hraje roli v patogenezi alergických onemocnění a v rozvoji pruritu [38].

Vixarelimab je monoklonální protilátka proti β-podjednotce OSM receptoru, která blokuje vazbu OSM a IL-31. Klinická studie fáze II u pacientů se středně těžkou až těžkou UC však byla zastavena pro nepravděpodobnost dosažení primárních cílů a výzkum pokračuje pouze v indikacích s nadějnějšími dosavadními výsledky, jako je prurigo nodularis.

Inhibice tyrosinkinázy SYK

Spleen tyrosin kinase (SYK) je nereceptorová tyrosinkináza nacházející se v cytoplazmě hematopoetických (T- a B-lymfocyty, dendritické buňky, makrofágy, žírné buňky) i jiných buněk (střevní epitelie, endotelie, fibroblasty, hepatocyty) [39]. U B-lymfocytů zajišťuje přenos signálů z povrchových receptorů a je nezbytná pro jejich diferenciaci a vyzrávání. Za normálních okolností je SYK neaktivní. Po stimulaci receptoru (BCR, TCR) dochází k její aktivaci a následně k fosforylaci řady adaptorových proteinů v cytoplazmě lymfocytu, které pak spouští další signální kaskády, jako je NF-κB, MAPK, NFAT. Myši s inaktivovaným genem pro SYK postrádají zralé B-lymfocyty. Naopak nadměrná aktivace SYK vede k hypogamaglobulinemii a zvýšené produkci proinflamatorních cytokinů. SYK tak hraje důležitou roli v rozpoznávání vlastního od cizího, což je jeden z patogenetických mechanizmů zodpovědných za rozvoj IBD [40].

Lanraplenib je malá molekula cílená k inhibici SYK. Stejně jako u jiných tyrosinkinázových inhibitorů je jeho výhodou možnost perorálního podávání jednou denně. V současnosti probíhá klinická studie fáze II v indikaci UC.

Stimulace PD-1 checkpointu

Imunitní checkpointy neboli kontrolní body jsou skupina inhibičních nebo stimulačních molekul exprimovaných na povrchu imunitních buněk, APCs a nádorových buněk, jejichž funkcí je modulace aktivace T-lymfocytů. Programmed cell death 1 protein (PD-1) je transmembránový protein nacházející se na povrchu aktivovaných T-lymfocytů, B-lymfocytů, NK buněk, makrofágů, dendritických buněk, monocytů a myeloidních buněk [41]. Jeho imunosupresivní funkce zahrnují inhibici proliferace, aktivace, produkce cytokinů a změnu metabolizmu T buněk vedoucí až ke smrti aktivovaných T-lymfocytů [42]. Deficit PD-1 u myší vede k rozvoji autoimunitních chorob [43]. K imunosupresi dochází po vazbě jednoho ze dvou hlavních ligandů PD-L1 nebo PD-L2 exprimovaných na povrchu buněk imunitního systému i řady dalších buněk (nádorové buňky, epitelie, endotelie). PD-1 check­point pomáhá navozovat a udržovat toleranci imunitního systému vůči vlastním antigenům [41].

Pacienti s preexistujícím IBD léčení PD-1 inhibitory pro maligní nádory mají vyšší riziko rozvoje gastrointestinálních nežádoucích účinků, jako je průjem, kolitida nebo i perforace střeva [44]. Navíc bylo zjištěno, že u pacientů s IBD byly v krvi a v zánětem postižených sliznicích nalezeny T buňky exprimující PD-1, které jsou možným pozitivním prediktorem odpovědi na léčbu vedolizumabem [45].

Rosnilimab je monoklonální protilátka s agonistickým účinkem na PD-1. Redukuje proliferaci a sekreci cytokinů u T buněk s vysokou expresí PD-1 u zdravých dobrovolníků [46]. Koncem roku 2025 však bylo oznámeno, že studie fáze II u pacientů UC neprokázala klinickou účinnost po 12 týdnech léčby, a proto byla zastavena. Rosnilimab v ní sice skutečně redukoval počty zánětlivých buněk a cytokinů, nicméně to nebylo dostačující k dosažení klinické remise. V indikaci revmatoidní artritida však naopak klinická účinnost prokázána byla, takže studium tohoto terapeutického cíle bude pokračovat.

Inhibice reninu

Systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) reguluje krevní tlak a homeostázu tekutin v organizmu. Za normálních okolností také reguluje rovnováhu tekutin a elektrolytů, absorpci živin a exkreci bikarbonátů ve střevě. Bylo prokázáno že v zánětem postiženém střevě dochází ke změnám funkce a hladin látek RAAS. Patologická aktivace RAAS ve střevě vede ke zvýšení produkce angiotenzinu II, který následně působí prozánětlivě skrze aktivaci dráhy NF-κB, proapoptoticky a profibroticky skrze TGF-β1. Vede také k indukci oxidativního stresu a aktivaci neutrofilů a makrofágů [47]. U myších modelů IBD byla prokázána upregulace reninu, ACE, AT1R a angiotenzinu II ve střevě. Nadměrná exprese reninu vedla u těchto myší ke zhoršení kolitidy a zvýšené apoptóze epitelií [48]. Role RAAS u IBD je poměrně dobře prozkoumána na zvířecích modelech.

Protizánětlivé a antifibrotické účinky po podání inhibitorů RAAS, jako jsou ACE inhibitory, sartany a inhibitory reninu, byly prokázány v experimentech na zvířatech [47]. U člověka se zatím můžeme opřít o retrospektivní studie srovnávající pacienty s IBD užívající a neužívající ACE inhibitory nebo sartany. Bylo zjištěno, že pacienti užívající ACEi nebo ARB měli méně hospitalizací, operací a nižší potřebu užívání glukokortikoidů [49].

V indikaci IBD je testován inhibitorem reninu sitokiren (SPH3127), zatím ve fázi II klinického hodnocení v indikaci lehké až středně těžké UC. V preklinických testech prokázal slibné výsledky, jako je snížení produkce proinflamatorních cytokinů (TNFα, IL-1β, IL-6, IFNγ, IL-17) a zvýšení produkce protizánětlivého IL-10 ve střevě. Tlumí také aktivaci slizničních Th1 a Th17 buněk [50].

Blokáda receptorů CXCR

CXCR1 a 2 jsou chemokinové receptory exprimované na povrchu leukocytů (neutrofily, makrofágy, žírné buňky), endotelií a nádorových buněk. Na tyto receptory se váže sedm ligandů CXCL1-3 a CXCL5-8. Nejlépe prozkoumaným ligandem těchto receptorů je CXCL8 také známý jako IL-8. CXCL8 je produkován monocyty, makrofágy, fibroblasty, hepatocyty, epiteliemi a endoteliemi. Jeho sekrece je stimulována TNFα nebo IL-1β. Po vazbě na CXCR1/2 je zodpovědný za aktivaci a chemotaxi neutrofilů do místa zánětu a zvyšuje produkci kyslíkových radikálů [51]. Další funkcí neutrofilů je tvorba NETů (neutrophil extracellular traps). Jedná se o extracelulární sítě, jejichž funkcí je zadržení a eliminace potenciálních patogenů. U pacientů s UC byly nalezeny vyšší hladiny NETů v periferní krvi oproti zdravým jedincům. V bio­psiích střeva pacientů s UC byla nalezena vyšší exprese CXCR1/2 i jejich ligandu CXCL8 [52].

Monoklonální protilátka eltrekibart (LY3041658) neutralizuje všech sedm ligandů CXCR1/2 [53]. Blokuje tak migraci neutrofilů, aniž by blokovala jejich funkce (aktivace, oxidativní vzplanutí, fagocytóza). V současnosti probíhá klinická studie fáze II u UC v kombinaci s mirikizumabem.

Stimulace receptoru PSGL-1

PSGL-1 (P-selectin glykoprotein ligand-1) je transmembránový receptor exprimovaný na povrchu všech leukocytů. Jeho ligandy jsou P-, E- a L-selektiny. Vazba PSGL-1 (na povrchu leukocytu) na P-selektin (na endotelu) vede k adhezi leukocytu na aktivovaný endotel a jeho přesunu do místa zánětu [54]. PSGL-1 také funguje jako imunitní check­point tlumící aktivitu T-lymfocytů a reguluje imunitní odpovědi tak, aby nedocházelo k přehnané reaktivitě. Snižuje reaktivitu na TCR signalizaci, pomocí které T-lymfocyt rozpoznává antigenní peptidy.

Agonizmus na PSG-1 je proto považován za možný terapeutický cíl u autoimunitních nebo zánětlivých onemocnění s nadměrnou aktivací T-buněk, zatímco antagonizmus může být využit v léčbě nádorových onemocnění [55]. V preklinických studiích prokázaly agonistické protilátky na PSG-1 schopnost navodit apoptózu aktivovaných T-buněk u modelů GvHD a DM 1. typu, aniž by byly ovlivněny ostatní T buňky [56].

V současné době probíhá studie fáze II u UC s přípravkem ALTB-268. Jedná se o podkožně podávanou tetravalentní monoklonální protilátku, která je agonistou PSGL-1 [57].

Inhibice NLRP3 inflamazomu

Cytoplazmatické tzv. NOD-like receptory fungují jako PRRs (pattern recognition receptors). Pokud dojde k jejich aktivaci prostřednictvím DAMPs (damage-associated molecular patterns) nebo PAMPs (patogen-associated molecular pat­terns), jsou schopny se poskládat do makromolekulárních komplexů zvaných inflamazomy. Hlavní funkcí inflamazomů je aktivace specifických kaspáz a následně spuštění zánětlivé odpovědi. NOD-like receptor protein 3 (NLRP3) vytváří NLRP3 inflamazom, který vede k aktivaci kaspázy-1 a k produkci prozánětlivých cytokinů IL-1β a IL-18 [58]. Vysoká koncentrace IL-1β ve střevní tkáni pacientů s IBD koreluje s aktivitou choroby. IL-1β hraje roli v patogenezi IBD prostřednictvím zvyšování permeability epitelu a stimulací produkce dalších proinflamatorních cytokinů (IL-6). Inhibice NLRP3 vede ke snížení koncentrace IL-1β a IL-18 [59]. Ve střevní sliznici pacientů s CD byla nalezena upregulace a zvýšená aktivita NLRP3 inflamazomu, což z něj činí možný terapeutický cíl [60].

Usnoflast (ZYIL1) je perorální inhibitor NLRP3 inflamazomu. Proběhla klinická studie fáze IIa u pacientů s lehkou až středně těžkou UC, kterým byl usnoflast podáván per os dvakrát denně. Výsledky zatím nebyly publikovány [61]. Tato látka je testována i v terapii amyotrofické laterální sklerózy jako orphan drug.

Inhibice histonové deacetylázy

Acetylace histonů je jedním z mechanizmů posttranslační modifikace histonů. Za odstranění acetylové skupiny, a tím za kondenzaci chromatinu a útlum genové exprese je zodpovědná skupina enzymů zvaná histonové deacetylázy (HDAC). U člověka je identifikováno 18 izoforem HDAC, které jsou rozděleny do pěti tříd. HDAC regulují širokou škálu buněčných procesů, jako je apoptóza, proliferace a diferenciace. Jsou také zapojeny do široké škály imunitních procesů včetně syntézy a sekrece cytokinů [62]. Studie ukazují, že inhibice HDAC zasahuje různými způsoby do patogeneze IBD. Indukuje diferenciaci Treg buněk, inhibuje diferenciaci Th17 buněk, monocytů a makrofágů a signální dráhu NF-κB [63].

Vorinostat je inhibitorem HDAC třídy I a II. Je v současnosti testován v dávce 100 mg per os dvakrát denně v léčbě středně těžké až těžké CD v kombinaci s ustekinumabem.

Substituce interleukinu 2

Interleukin 2 je cytokin produkovaný CD4+ T-lymfocyty. Váže se na IL-2 receptor (IL-2R) na povrchu Treg buněk, aktivovaných T-lymfocytů, NK buněk a naivních a paměťových T buněk. Jeho funkce spočívá v udržení imunitní tolerance prostřednictvím stimulace růstu a přežívání Treg buněk. Ty jsou nezbytné pro udržení tolerance vůči vlastním antigenům prostřednictvím kontroly aktivace, diferenciace a expanze autoreaktivních T buněk. Nedostatek IL-2 tak vede k narušení homeostázy Treg buněk, a tím ke snížení imunitní tolerance [64]. Vysoké dávky analog IL-2 mají protinádorové účinky, ale jsou zatíženy závažnými nežádoucími účinky, jako je syndrom zvýšené propustnosti kapilár [65]. Nízké dávky byly testovány u pacientů se širokou škálou autoimunitních onemocnění včetně IBD a prokázaly bezpečnost a schopnost expanze a aktivace populace Treg buněk. U pacientu s UC došlo ke snížení hodnoty Mayo skóre [66].

Aldesleukin je analog IL-2 používaný původně u maligního melanomu a karcinomu ledviny. U pacientů se středně těžkou až těžkou UC již proběhla fáze I/II klinického testování subkutánního podávání nízkých dávek s dobrou tolerancí a u pacientů s CD stále probíhá [67].

Blokáda receptoru typu I pro transformující růstový faktor β

Transforming growth factor-β (TGF-β) je cytokin exprimovaný v téměř všech buňkách v organizmu. Jeho nejdůležitějšími receptory jsou receptor typu I (TGFBR1), také známý jako ALK5, a receptor typu II (TGFBR2). TGF-β je za fyziologických podmínek důležitý pro embryonální vývoj, hojení tkání a homeostázu tkání i imunity. Jeho dysfunkce hraje roli v řadě patologických procesů, jako je vznik nádorů, zánětlivých onemocnění, infekčních onemocnění a fibrózních procesů [68]. Za patologických podmínek produkuje řada buněk ve větším množství TGF-β, který následně podporuje akumulaci extracelulární matrix a rozvoj fibrózy [69]. Inhibitory ALK5 představují jednu z možností farmakologického zásahu do procesu fibrózy, který představuje zdroj komplikací zejména u CD.

Ontunisertib (AGMB-129) je malá molekula účinkující jako ALK5 inhibitor. Je testován pro léčbu fibrostenotické CD v denní dávce 400 mg per os s povzbudivými předběžnými výsledky [70].

Blokáda receptoru CCR9

C-C chemokine receptor 9 (CCR9) je chemokinový receptor nacházející se na povrchu dendritických buněk, neutrofilů, lymfocytů, monocytů, makrofágů a endotelií, zejména však na povrchu nezralých T-lymfocytů. Jeho ligandem je C-C chemokine ligand 25 (CCL25) exprimovaný v thymu a intestinálních epiteliích [71]. Aktivované T-lymfocyty exprimující na svém povrchu CCR9 a α4β7 integrin jsou po vazbě na CCL25 na střevním epitelu preferenčně přesouvány do střevní tkáně, kde tvoří zánětlivý infiltrát. Většina T buněk exprimující CCR9 jsou producenti IFNγ, menší část z nich pak produkuje IL-17A, IL-10 a IL-4. U ně­kte­rých pacientů s CD bylo v periferní krvi nalezeno zvýšené množství CCR9+ T buněk [72]. U zvířecích modelů IBD měla inhibice vazby CCR9/CCL25 za následek zmírnění intenzity zánětu. V minulosti testované inhibitory CCR9 však svou účinnost ve studiích neprokázaly, pravděpodobně z důvodu nepříznivého farmakokinetického profilu [73].

AZD7798 je monoklonální protilátka proti CCR9. Prokázala schopnost snížit množství CCR9+ buněk ve střevě. Probíhá s ní klinická studie fáze II u pacientů s CD [74].

Závěr

Z výše uvedeného přehledu, z důvodů rozsahu rukopisu stručného a zcela jistě nekompletního je zřejmé, jak velké úsilí a zdroje jsou výzkumu farmakoterapie IBD věnovány. Podle našeho názoru je však zavedení převratně účinné farmakoterapie v nejbližší budoucnosti velmi nepravděpodobné. Mezi nově testovanými cíli zcela zjevně absentuje takový, který by byl zcela specifický pro IBD. Většinou se jedná o nově testované cíle v kaskádě imunitní reakce, které z principu mohou přinést vyšší bezpečnost, ale jen stěží zásadně vyšší účinnost z hlediska klinického průběhu onemocnění. To potvrzuje i fakt, že většina zmíněných účinných látek je testována nebo již zavedena v terapii jiných autoimunit. Navíc průměrná úspěšnost přechodu testovaného léku z II. do III. fáze klinického hodnocení se v současnosti pohybuje pouze kolem 30 %. Vývoj ně­kte­rých látek zmíněných v textu byl již zastaven, což ovšem zcela nevylučuje úspěch dalšího výzkumu v působení na původní farmakodynamický cíl. Nicméně se zdá, že dokud nebude nalezen cíl zcela specifický pro IBD (a pravděpodobně i jiný pro CD a jiný pro UC), nedojde k zavedení farmakoterapie se skutečně kurativním účinkem. To by ovšem v podstatě znamenalo odhalení příčiny obou nemocí. Nicméně vzhledem k závažnosti těchto onemocnění a jejich celosvětovému nárůstu nelze pochybovat o tom, že i malý pokrok ve farmakoterapii může znamenat pro nemocné značný přínos.

ORCID autora

K. Urbánek 0000-0002-3461-1649.

Doručeno/Submitted: 8. 3. 2026
Přijato/Accepted: 15. 3. 2026

Korespondenční autorka
MUDr. Petra Hlaušková
II. interní klinika – gastroenterologická a geriatrická
LF UP a FN Olomouc
Zdravotníků 248/7
779 00 Olomouc
petra.hlauskova@fnol.cz

Literatura

1. Ng SC, Shi HY, Hamidi N et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel dis­ease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. Lancet 2017; 390(10114): 2769–2778. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32448-0.
2. Petronio L, Dal Buono A, Gabbiadini R et al. Drug development in inflammatory bowel dis­eases: what is next? Pharmaceuticals (Basel) 2025; 18(2): 190. doi: 10.3390/ph18020190.
3. Valatas V, Kolios G, Bamias G. TL1A (TNFSF15) and DR3 (TNFRSF25): a co-stimulatory system of cytokines with diverse functions in gut mucosal immunity. Front Immunol 2019; 10: 583. doi: 10.3389/fimmu.2019.00583.
4. Varricchi G, Poto R, Criscuolo G et al. TL1A, a novel alarmin in airway, intestinal, and autoimmune disorders. J Allergy Clin Immunol 2025; 155(5): 1420–1434. doi: 10.1016/ j.jaci.2025.02.018.
5. Solitano V, Jairath V, Ungaro F et al. TL1A inhibition for inflammatory bowel dis­ease treatment: from inflammation to fibrosis. Med 2024; 5(5): 386–400. doi: 10.1016/j.medj.2024.03.010.
6. Feagan BG, Sands BE, Siegel CA et al. Safety and efficacy of the anti-TL1A monoclonal antibody tulisokibart for Crohn’s dis­ease: a phase 2a induction trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2025; 10(8): 715–725. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00071-8.
7. Sands BE, Feagan BG, Peyrin-Biroulet L et al. Phase 2 trial of anti-TL1A monoclonal antibody tulisokibart for ulcerative colitis. N Engl J Med 2024; 391(12): 1119–1129. doi: 10.1056/NEJMoa2314076.
8. Suri K, Bubier JA, Wiles MV et al. Role of microRNA in inflammatory bowel dis­ease: clinical evidence and the development of preclinical animal models. Cells 2021; 10(9): 2204. doi: 10.3390/cells10092204.
9. Tazi J, Begon-Pescia C, Campos N et al. Specific and selective induction of miR-124 in immune cells by the quinoline ABX464: a transformative therapy for inflammatory dis­eases. Drug Discov Today 2021; 26(4): 1030–1039. doi: 10.1016/j.drudis.2020.12.019.
10. Sugimoto K. Role of STAT3 in inflammatory bowel dis­ease. World J Gastroenterol 2008; 14(33): 5110–5114. doi: 10.3748/wjg.14.5110.
11. Koukos G, Polytarchou C, Kaplan JL et al. MicroRNA-124 regulates STAT3 expression and is down-regulated in colon tissues of petric patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 2013; 145(4): 842–852.e2. doi: 10.1053/j.gastro.2013.07.001.
12. Xiao YT, Wang J, Lu W et al. Downregulated expression of microRNA-124 in petric intestinal failure patients modulates macrophages activation by inhibiting STAT3 and AChE. Cell Death Dis 2016; 7(12): e2521. doi: 10.1038/cddis.2016.426.
13. Vermeire S, Solitano V, Peyrin-Biroulet L et al. Obefazimod: a first-in-class drug for the treatment of ulcerative colitis. J Crohns Colitis 2023; 17(10): 1689–1697. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjad067.
14. Apolit C, Campos N, Vautrin A et al. ABX464 (obefazimod) upregulates miR-124 to reduce proinflammatory markers in inflammatory bowel dis­eases. Clin Transl Gastroenterol 2023; 14(4): e00560. doi: 10.14309/ctg.0000000000000560.
15. Nagai-Singer MA, Morrison HA, Allen IC. NLRX1 is a multifaceted and enigmatic regulator of immune system function. Front Immunol 2019; 10: 2419. doi: 10.3389/fimmu.2019.02419.
16. Leber A, Hontecillas R, Zoccoli-Rodriguez V et al. Activation of NLRX1 by NX-13 alleviates inflammatory bowel dis­ease through immunometabolic mechanisms in CD4+ T cells. J Immunol 2019; 203(12): 3407–3415. doi: 10.4049/jimmunol.1900364.
17. Leber A, Hontecillas R, Tubau-Juni N et al. NLRX1 regulates effector and metabolic functions of CD4+ T cells. J Immunol 2017; 198(6): 2260–2268. doi: 10.4049/jimmunol.1601547.
18. Verstockt B, Vermeire S, Peyrin-Biroulet L et al. The safety, tolerability, pharmacokinetics, and clinical efficacy of the NLRX1 agonist NX-13 in active ulcerative colitis: results of a phase 1b study. J Crohns Colitis 2024; 18(5): 762–772. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjad192.
19. Garcia-Carbonell R, Yao SJ, Das S et al. Dysregulation of intestinal epithelial cell RIPK pathways promotes chronic inflammation in the IBD gut. Front Immunol 2019; 10: 1094. doi: 10.3389/fimmu.2019.01094.
20. Degterev A, Ofengeim D, Yuan J. Targeting RIPK1 for the treatment of human dis­eases. Proc Natl Acad Sci U S A 2019; 116(20): 9714–9722. doi: 10.1073/pnas.1901179116.
21. Panayotova E, Atanassova A. P043 RIPK3 – a new marker for assessment of activity in Crohn’s dis­ease. J Crohns Colitis 2024; 18(Suppl 1): i301. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjad212.0173.
22. Weisel K, Scott N, Berger S et al. A randomised, placebo-controlled study of RIPK1 inhibitor GSK2982772 in patients with active ulcerative colitis. BMJ Open Gastroenterol 2021; 8(1): e000680. doi: 10.1136/bmjgast-2021-000680.
23. Andoh A, Nishida A. Pro- and anti-inflammatory roles of interleukin (IL) -33, IL-36, and IL-38 in inflammatory bowel dis­ease. J Gastroenterol 2023; 58(2): 69–78. doi: 10.1007/s00535-022-01936-x.
24. Nishida A, Hidaka K, Kanda T et al. Increased expression of interleukin-36, a member of the interleukin-1 cytokine family, in inflammatory bowel dis­ease. Inflamm Bowel Dis 2016; 22(2): 303–314. doi: 10.1097/MIB.0000000000000654.
25. Ferrante M, Irving PM, Selinger CP et al. Safety and tolerability of spesolimab in patients with ulcerative colitis. Expert Opin Drug Saf 2023; 222: 141–152. doi: 10.1080/14740338.2022.2103536.
26. Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and dis­ease. Cold Spring Harb Perspect Biol 2014; 6(10): a016295. doi: 10.1101/cshperspect.a016295.
27. Rose-John S, Jenkins BJ, Garbers C et al. Targeting IL-6 trans-signalling: past, present and future prospects. Nat Rev Immunol 2023; 23(10): 666–681. doi: 10.1038/s41577-023-00856-y.
28. Jostock T, Müllberg J, Ozbek S et al. Soluble gp130 is the natural inhibitor of soluble interleukin-6 receptor transsignaling responses. Eur J Biochem 2001; 268(1): 160–167. doi: 10.1046/j.1432-1327.2001.01867.x.
29. Schreiber S, Aden K, Bernardes JP et al. Therapeutic interleukin-6 trans-signaling inhibition by olamkicept (sgp130Fc) in patients with active inflammatory bowel dis­ease. Gastroenterology 2021; 160(7): 2354–2366. doi: 10.1053/j.gastro.2021.02.062.
30. Danese S, Neurath MF, Kopoń A et al. Effects of apremilast, an oral inhibitor of phosphodiesterase 4, in a randomized trial of patients with active ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2020; 18(11): 2526–2534.e9. doi: 10.1016/j.cgh.2019.12.032.
31. Mun Y, Kim W, Shin D. Melanocortin 1 receptor (MC1R): pharmacological and therapeutic aspects. Int J Mol Sci 2023; 24(15): 12152. doi: 10.3390/ijms241512152.
32. Dodd J, Jordan R, Makhlina M et al. A novel oral formulation of the melanocortin-1 receptor agonist PL8177 resolves inflammation in pre­clinical studies of inflammatory bowel dis­ease and is gut restricted in rats, dogs, and humans. Front Immunol 2023; 14: 1083333. doi: 10.3389/fimmu.2023.1083333.
33. Scarpa M, Kessler S, Sadler T et al. The epithelial danger signal IL-1α is a potent activator of fibroblasts and reactivator of intestinal inflam­mation. Am J Pathol 2015; 185(6): 1624–1637. doi: 10.1016/j.ajpath.2015.02.018.
34. Aggeletopoulou I, Kalafateli M, Tsounis EP et al. Exploring the role of IL-1β in inflammatory bowel dis­ease pathogenesis. Front Med (Lausanne) 2024; 11: 1307394. doi: 10.3389/fmed. 2024.1307394.
35. West NR, Hegazy AN, Owens BMJ et al. Oncostatin M drives intestinal inflammation and predicts response to tumor necrosis factor-neutralizing therapy in patients with inflammatory bowel dis­ease. Nat Med 2017; 23(5): 579–589. doi: 10.1038/nm.4307.
36. Kokkotis G, Filidou E, Tarapatzi G et al. Oncostatin M induces a pro-inflammatory phenotype in intestinal subepithelial myofibroblasts. Inflamm Bowel Dis 2024; 30(11): 2162–2173. doi: 10.1093/ibd/izae098.
37. Guo A, Ross C, Chande N et al. High oncostatin M predicts lack of clinical remission for patients with inflammatory bowel dis­ease on tumor necrosis factor α antagonists. Sci Rep 2022; 12(1): 1185. doi: 10.1038/s41598-022-05208-9.
38. Hermanns HM. Oncostatin M and interleukin-31: cytokines, receptors, signal transduction and physiology. Cytokine Growth Factor Rev 2015; 26(5): 545–558. doi: 10.1016/ j.cytogfr.2015.07.006.
39. Yang Y, Wang L, Zeng Z et al. Gain-of-function variant in spleen tyrosine kinase regulates macrophage migration and functions to promote intestinal inflammation. J Inflamm Res 2024; 17: 8713–8726. doi: 10.2147/JIR.S 488901.
40. Aksentijevich I. The sickening consequences of too much SYK signaling. Nat Genet 2021; 53(4): 432–434. doi: 10.1038/s41588-021-00837-8.
41. Chen RY, Zhu Y, Shen YY et al. The role of PD-1 signaling in health and immune-related dis­eases. Front Immunol 2023; 14: 1163633. doi: 10.3389/fimmu.2023.1163633.
42. Ghosh C, Luong G, Sun Y. A snapshot of the PD-1/PD-L1 pathway. J Cancer 2021; 12(9): 2735–2746. doi: 10.7150/jca.57334.
43. Yoshida T, Jiang F, Honjo T et al. PD-1 deficiency reveals various tissue-specific autoimmunity by H-2b and dose-dependent requirement of H-2g7 for betes in NOD mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105(9): 3533–3538. doi: 10.1073/pnas.0710951105.
44. Abu-Sbeih H, Faleck DM, Ricciuti B et al. Immune checkpoint inhibitor therapy in patients with preexisting inflammatory bowel dis­ease. J Clin Oncol 2020; 38(6): 576–583. doi: 10.1200/JCO.19.01674.
45. Kim MK, Jo SI, Kim SY et al. PD-1-positive cells contribute to the ­gnosis of inflammatory bowel dis­ease and can aid in predicting response to vedolizumab. Sci Rep 2023; 13(1): 21329. doi: 10.1038/s41598-023-48651-y.
46. Luu K, Dahl M, Hare E et al. DOP81 rosnilimab, a novel PD-1 agonist monoclonal antibody, reduces T cell proliferation, inflammatory cytokine secretion, and PD-1high expressing CD4 and CD8 T cells: results from a Phase 1 healthy volunteer clinical trial. J Crohns Colitis 2025; 18(Suppl 1): i225. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjad212.0121.
47. Salmenkari H, Korpela R, Vapaatalo H. Renin-angiotensin system in intestinal inflammation-angiotensin inhibitors to treat inflammatory bowel dis­eases? Basic Clin Pharmacol Toxicol 2021; 129(3): 161–172. doi: 10.1111/bcpt.13624.
48. Shi Y, Liu T, He L et al. Activation of the renin-angiotensin system promotes colitis development. Sci Rep 2016; 6: 27552. doi: 10.1038/srep 27552.
49. Jacobs JD, Wagner T, Gulotta G et al. Impact of angiotensin II signaling blockade on clinical outcomes in patients with inflammatory bowel dis­ease. Dig Dis Sci 2019; 64(7): 1938–1944. doi: 10.1007/s10620-019-5474-4.
50. Liu W, Wang L, Muefong C et al. SPH3127 (sitokiren), a novel renin inhibitor, suppresses colitis development in mouse models of experimental colitis. Inflamm Bowel Dis 2025; 31(8): 2244–2253. doi: 10.1093/ibd/izaf097.
51. Sitaru S, Budke A, Bertini R et al. Therapeutic inhibition of CXCR1/2: where do we stand? Intern Emerg Med 2023; 18(6): 1647–1664. doi: 10.1007/s11739-023-03309-5.
52. Xv Y, Feng Y, Lin J. CXCR1 and CXCR2 are potential neutrophil extracellular trap-related treatment targets in ulcerative colitis: insights from Mendelian randomization, colocalization and transcriptomic analysis. Front Immunol 2024; 15: 1425363. doi: 10.3389/fimmu.2024.1425363.
53. Boyles JS, Beidler CB, Strifler BA et al. Discovery and characterization of a neutralizing pan-ELR+CXC chemokine monoclonal antibody. MAbs 2020; 12(1): 1831880. doi: 10.1080/19420862.2020.1831880.
54. Tinoco R, Otero DC, Takahashi AA et al. PSGL-1: a new player in the immune check­point landscape. Trends Immunol 2017; 38(5): 323–335. doi: 10.1016/j.it.2017.02.002.
55. Hope JL, Otero DC, Bae EA et al. PSGL-1 attenuates early TCR signaling to suppress CD8+ T cell progenitor differentiation and elicit terminal CD8+ T cell exhaustion. Cell Rep 2023; 42(5): 112436. doi: 10.1016/j.celrep.2023.112436.
56. Huang CC, Lu YF, Wen SN et al. A novel apoptosis-inducing anti-PSGL-1 antibody for T cell-meted dis­eases. Eur J Immunol 2005; 35(7): 2239–2249. doi: 10.1002/eji.200525849.
57. Lovewell RR, Langermann S, Flies DB. Immune inhibitory receptor agonist therapeutics. Front Immunol 2025; 16: 1566869. doi: 10.3389/fimmu.2025.1566869.
58. Chen Y, Ye X, Escames G et al. The NLRP3 inflammasome: contributions to inflammation-related dis­eases. Cell Mol Biol Lett 2023; 28(1): 51. doi: 10.1186/s11658-023-00462-9.
59. Weber S, Sitte S, Voegele A et al. NLRP3 inhibition leads to impaired mucosal fibroblast function in patients with inflammatory bowel dis­eases, J Crohns Colitis 2024; 18(3): 446–461. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjad164.
60. Liu L, Dong Y, Ye M et al. The pathogenic role of NLRP3 inflammasome activation in inflammatory bowel dis­eases of both mice and humans. J Crohns Colitis 2017; 11(6): 737–750. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw219.
61. Parmar DV, Kansagra KA, Momin T et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the oral NLRP3 inflammasome inhibitor ZYIL1: first-in-human phase 1 studies (single ascending dose and multiple ascending dose). Clin Pharmacol Drug Dev 2023; 12(2): 202–211. doi: 10.1002/cpdd.1162.
62. Watson N, Kuppuswamy S, Ledford WL et al. The role of HDAC3 in inflammation: mecha­nisms and therapeutic implications. Front Immunol 2024; 15: 1419685. doi: 10.3389/fimmu.2024.1419685.
63. Li C, Gu S, Zhang Y et al. Histone deacetylase in inflammatory bowel dis­ease: novel insights. Therap Adv Gastroenterol 2025; 18: 17562848251318833. doi: 10.1177/17562848251318833.
64. Graßhoff H, Comdühr S, Monne LR et al. Low-dose IL-2 therapy in autoimmune and rheumatic dis­eases. Front Immunol 2021; 12: 648408. doi: 10.3389/fimmu.2021.648408.
65. Ko B, Takebe N, Andrews O et al. Rethink­ing oncologic treatment strategies with interleukin-2. Cells 2023; 12(9): 1316. doi: 10.3390/cells12091316.
66. Rosenzwajg M, Lorenzon R, Cacoub P et al. Immunological and clinical effects of low-dose interleukin-2 across 11 autoimmune dis­eases in a single, open clinical trial. Ann Rheum Dis 2019; 78(2): 209–217. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214229.
67. Allegretti JR, Mitsialis V, Canavan JB et al. Low-dose interleukin 2 for the treatment of moderate to severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2023; 165(2): 492–495. doi: 10.1053/j.gastro.2023.03.230.
68. Deng Z, Fan T, Xiao C et al. TGF-β signal­ing in health, dis­ease, and therapeutics. Signal Transduct Target Ther 2024; 9(1): 61. doi: 10.1038/s41392-024-01764-w.
69. Peng D, Fu M, Wang M et al. Targeting TGF-β signal transduction for fibrosis and cancer therapy. Mol Cancer 2022; 21(1): 104. doi: 10.1186/s12943-022-01569-x.
70. Bertin L, Crepaldi M, Zanconato M et al. Advancing therapeutic frontiers: a pipeline of novel drugs for luminal and perianal Crohn‘s dis­ease management. Therap Adv Gastroenterol 2024; 17: 17562848241303651. doi: 10.1177/17562848241303651.
71. Wu X, Sun M, Yang Z et al. The roles of CCR9/CCL25 in inflammation and inflammation-associated dis­eases. Front Cell Dev Biol 2021; 9: 686548. doi: 10.3389/fcell.2021.686548.
72. Wendt E, Keshav S. CCR9 antagonism: potential in the treatment of inflammatory bowel dis­ease. Clin Exp Gastroenterol 2015; 8: 119–130. doi: 10.2147/CEG.S48305.
73. Kalindjian SB, Kadnur SV, Hewson CA et al. A new series of orally bio­available chemokine receptor 9 (CCR9) antagonists; possible agents for the treatment of inflammatory bowel dis­ease. J Med Chem 2016; 59(7): 3098–3111. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01840.
74. Hedin CR, Creignou M, MacKay J et al. P1116 imaging of CCR9 in the small bowel of patients with Crohn’s dis­ease: effects of the CCR9-depleting monoclonal antibody AZD7798. J Crohns Colitis 2025; (Suppl 1): i2048–i2049.