Mezinárodní zkušenosti s dietou pro Crohnovu chorobu založenou na vyloučení konkrétních potravin (CDED) s parciální enterální výživou (PEN)

Úvod

Zásadní úloha výživy v terapii Crohnovy choroby (CD) byla opět zdůrazněna v aktuálních společných doporučených postupech ECCO (European Crohn’s and Colitis Organization) a ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) publikovaných v roce 2021. Dle těchto doporučení je metodou volby v indukci remise aktivní luminální CD exkluzivní enterální výživa (EEN). Použití kortikoidů v této indikaci by u dětských pacientů mělo být zváženo jen při nemožnosti použití EEN. Tato nemožnost může být v důsledku intolerance EEN nebo absence efektu této dietní intervence po dobu 2–4 týdnů při dobré adherenci [1]. Mnohé studie a metaanalýzy opakovaně prokázaly podobnou účinnost EEN v dosažení remise v porovnání s kortikoidy [2,3]. Pokles ukazatele aktivity PCDAI (Paediatric Crohn’s Disease Activity Index) a slizniční hojení jsou statisticky významnější ve prospěch EEN [4,5]. Nežádoucí účinky steroidní terapie jsou dobře známy. Mezi nejvýznamnější se řadí nadměrné hmotnostní zisky, nespavost, cushingoidní habitus [6] a zvýšené riziko infekcí a tvorby nitrobřišních a pánevních abscesů [7]. EEN má také své nežádoucí účinky, mezi které se řadí průjmy a zvracení [1]. Reálné je také riziko rozvoje tzv. refeeding syndromu u pacientů s protrahovanou nutriční deprivací před nasazením EEN [8]. V klinické praxi je největším problémem nízká adherence k EEN, která se dle různých zdrojů odhaduje na 50–91 % [9–12]. Hlavními důvody k nedodržování zásad EEN jsou monotónnost a špatné chuťové vlastnosti podávaných preparátů [13]. Dětští pacienti a jejich rodiče preferují dietu na bázi běžné stravy [11]. Všechny tyto důvody vedou ke snaze k nalezení jiných dietních intervencí než EEN, které by byly bezpečné a minimálně stejně účinné. Nejvíce propracovanou a vyzkoušenou dietou je v dnešní době CDED (Crohn’s Disease Exclusion Diet) s parciální enterální výživou (PEN), která se začala široce užívat od uveřejnění první randomizované kontrolované studie (RCT) v roce 2019 [14].

Principy CDED

Dieta CDED odhaluje ve svém názvu svůj základní princip, kterým je vyloučení konkrétních potravin, potravinových skupin a nápojů z diety pacienta s aktivní CD. Dle dnešních znalostí vlivu diety na střevo je v CDED navýšen příjem vlákniny a vysazen, resp. omezen příjem složek potravy, u nichž se předpokládá negativní efekt na zánětlivou aktivitu ve střevě a podpora osídlení střeva bakteriemi s negativním efektem na zažívací soustavu.

Pravidelný přísun vysokého množství vlákniny, zejména ovocné, se považuje za protektivní faktor proti rozvoji CD [15]. Při jejím nedostatku dochází k šíření bakterií degradujících hlenovou vrstvu střeva s podporou vzniku zánětlivých změn v tlustém střevě [16]. Na zvířecích modelech byl prokázán negativní efekt dlouhodobého podávání diety bohaté na tuky, cukry [17,18], lepek [19], emulzifikátory [20,21], maltodextriny [22–24] a karagenany [23]. Mechanizmy těchto nežádoucích účinků jsou komplexní a lze je shrnout velice zjednodušeně ztenčením hlenové vrstvy střevních epitelií, narušením integrity střevní stěny, vyvoláním střevní dysbiózy a usnadněním kontaktu patogenních bakterií se střevní stěnou [17–24].

Potraviny se v rámci CDED dělí na povinné, které by měl pacient konzumovat denně, povolené, a to buď neomezeně, nebo s určitými limitacemi, a zakázané. S délkou dodržování diety se zvětšuje počet povolených, a naopak zmenšuje počet zakázaných potravin. Podrobný rozpis těchto potravin je k dispozici v angličtině v rámci první RCT publikované v roce 2019 Levinem et al [14] nebo v češtině ve článku publikovaném v časopise Gastroenterol Hepatol v roce 2020 [25].

CDED se dělí na tři fáze. Každá z prvních dvou fází trvá 6 týdnů a délka třetí fáze se odvíjí od ochoty pacienta v dietě pokračovat. V první fázi tvoří PEN 50 % kalorického příjmu, ve druhé a třetí 25 %. Rozdíl mezi druhou a třetí fází spočívá v přítomnosti dvou „volných“ dnů ve třetí fázi, kdy má pacient volnou dietu bez nutnosti podávání PEN [14].

Mezinárodní zkušenosti s CDED s PEN

O potenciálním efektu CDED s PEN byla poprvé publikovaná observační studie v roce 2014, kdy 6týdenní podávání CDED s PEN vedlo k indukci remise u 67,5 % probandů (27/40). Remise bylo dosaženo u 21 dětských a 6 dospělých pacientů. Částečná odpověď byla popsána u 3/40 pacientů, z toho 1 dítě a 2 dospělí. U účastníků studie došlo v 6. týdnu ke statisticky signifikantnímu poklesu Harvey-Bradshowova indexu (HBI), PCDAI, CRP a sedimentace erytrocytů (FW) [26]. Efekt přetrvával i ve 12. týdnu, kdy došlo i k signifikantní elevaci albuminu.

Následně publikovala stejná hlavní autorka v roce 2017 observační studii, která se zabývala event. účinkem CDED s PEN na ztrátu terapeutické odpovědi na biologickou léčbu. Data byla povzbudivá: 62 % účastníků (13/21, 6 dětí a 7 dospělých) opět získalo terapeutickou odpověď na podávanou biologickou léčbu po její přechodné ztrátě [27].

První RCT byla publikována v roce 2019 [14]. V rámci této studie se porovnávala účinnost CDED s PEN s EEN po dobu 12 týdnů. V rameni CDED s PEN tvořila PEN (Modulen, Nestlé Health Science, Vevey, Švýcarsko) v prvních 6 týdnech 50 % kalorického příjmu a ve zbylých 6 týdnech 25 %. V rameni EEN byl energetický příjem v prvních 6 týdnech kryt 100 % EEN a následně 25 % EEN a zbytek ve volné dietě. Počet probandů v rameni CDED s PEN byl 40 a v rameni EEN 38, přičemž z tohoto ramene odstoupili v průběhu prvních 48 hodin 4 pacienti. Na konci 6. týdne bylo dosažení remise porovnatelné v obou skupinách, tolerance diety byla statisticky významnější ve skupině CDED s PEN (p = 0,002). Efekt CDED s PEN stran dosažení a udržení remise přetrvával ve statisticky významné míře i ve 12. týdnu (p = 0,001). Podobně byl pokles fekálního kalprotektinu (FC) porovnatelný v obou ramenech v 6. týdnu. Statistická významnost tohoto poklesu přetrvávala ve 12. týdnu jen v rameni CDED s PEN. V tomto rameni došlo na konci 12. týdne k návratu složení střevní mikrobioty blíže ke stavu, který je asociován s remisí onemocnění, což nebylo prokázáno v rameni EEN. Střevní permeabilita byla hodnocena v 0. a 3. týdnu studie. Ve 3. týdnu došlo k poklesu střevní permeability v rameni CDED s PEN, zatímco zůstala stejná v rameni EEN.

V roce 2021 publikovalo varšavské pracoviště své zkušenosti s CDED s PEN v dospělé populaci [28]. Tato studie zahrnovala 32 pacientů s průměrným věkem 31,42 ± 9,01 let (20–62 let) a hodnotila efekt první a druhé fáze CDED s PEN. Všichni účastníci měli CDAI (Crohn’s disease activity index) > 150 bodů. Studie zahrnovala i pacienty na zavedené farmakoterapii (5-aminosalicyláty – 5-ASA, imunomodulátory [azathioprin – AZA nebo metotrexát – MTX]) a/nebo na biologické léčbě, kteří ztratili terapeutickou odpověď. K vyloučení efektu změny farmakoterapie bylo podmínkou, aby medikace byla používána po dobu alespoň 8 týdnů, bez úpravy dávkování po stejně dlouhou dobu. Ze studie byli vyloučeni jedinci, kteří odmítli podepsat informovaný souhlas, se známou intolerancí a/nebo alergií na některou ze složek použité PEN (Modulen), na terapii steroidy nebo antibiotiky, se současně probíhající střevní infekcí prokázanou kultivačně, pacienti s nově zavedenou nebo změněnou farmakoterapií v posledních 8 týdnech a pacienti s píštělemi, abscesy a/nebo stomiemi. Klinické a laboratorní parametry probandů byly hodnoceny v týdnech 0, 6 a 12. Primárním cílem studie bylo zhodnocení dosažení remise (tj. CDAI < 150 bodů) ve 12. týdnu. Mezi sekundární cíle patřilo zhodnocení přítomnosti klinické odpovědi definované jako pokles CDAI o ≥ 100 bodů, statisticky významný pokles FC a zlepšení kvality života hodnocené pomoci IBDQ (inflammatory bowel disease questionnaire). Klinické remise bylo dosaženo v 6. týdnu u 76,7 % účastníků a ve 12. týdnu u 82,1 %. Klinická odpověď byla přítomna u 83,3 % v 6. týdnu a u 85,7 % v týdnu 12. Změny v hodnotě CDAI dosáhly statistické významnosti v týdnu 6 a byly nadále přítomné i ve 12. týdnu (p < 0,001). Ke statisticky významnému poklesu FC došlo ve 12. týdnu (p = 0,021). Statisticky významné zlepšení ve kvalitě života bylo přítomné v 6. i 12. týdnu (p = 0,001). Z hlediska tíže onemocnění hodnocené pomoci CDAI měla při začátku studie téměř polovina (46,9 %) pacientů středně těžkou CD, v 6. týdnu 10 % a na konci studie jen 3,6 %. Těžkou formu CD měli na začátku studie 4 probandi, v 6. týdnu nebyla přítomna u žádného účastníka a ve 12. týdnu u jednoho. Adherence k CDED s PEN byla v prezentovaném souboru vysoká. Nonadherence byla dokumentovaná jen u 4 účastníků (12,5 %).

Ve stejném roce publikovalo florentské pracoviště sérii kazuistik o efektivitě CDED s PEN u 5 dětských pacientů [29]. Nejmladšímu popsanému dítěti bylo 8 let a nejstaršímu 17 let. Dieta CDED s PEN se užívala ve formě monoterapie v indukční fázi nebo jako záchranná terapie u refrakterních forem CD. Ve všech kazuistikách byl pozitivní efekt nutriční intervence.

V letošním roce publikovalo varšavské pracoviště také své zkušenosti s CDED s PEN v dětské kohortě [30]. Publikovaná data zahrnovala 48 dětí s věkovým mediánem 12 let v rozmezí od 4 do 17 let. Hlavním kritériem k účasti ve studii byla aktivní CD definovaná jako hodnota FC ≥ 250 μg/g. Ze studie byly vyloučeny děti s těžkou formou CD nebo s nově zavedenou farmakoterapií v průběhu posledních 4 týdnů před zahájením dietní intervence. Studie hodnotila první dvě fáze CDED s PEN. Jako PEN se užíval Modulen s výjimkou pacientů se známou intolerancí k enterální výživě nebo s verifikovanou alergií na bílkovinu kravského mléka. U těchto dvou skupin byla podána blíže nespecifikovaná formule s hydrolyzovanou bílkovinou. Primárním cílem studie bylo zhodnocení dosažení normalizace FC definované jako hodnota < 250 μg/g ve 12. týdnu. Sekundárními cíli bylo hodnocení normalizace FC současně s CRP a PCDAI ve 12. týdnu, pokles FC minimálně o 50 %, statisticky významný pokles PCDAI, FC, CRP a FW ve 12. týdnu, dosažení klinické remise definované jako PCDAI < 10 bodů, dosažení klinické odpovědi definované jako pokles PCDAI alespoň o 12,5 bodů nebo dosažení skóre < 10, u pacientů, kteří v týdnu 0 nebyli v klinické remisi (PCDAI ≥ 10), a dosažení normalizace FC u účastníků s PCDAI < 10, kteří měli hodnotu ≥ 10 v týdnu 0. K normalizaci FC došlo u 35,42 % účastníků (17/48) a k poklesu jeho hodnoty o alespoň 50 % došlo u 56,25 % (27/48). Všech 17 pacientů s normalizací FC ve 12. týdnu bylo v klinické remisi. Devět z nich bylo v klinické remisi již v 0. týdnu a 8 dalších jí dosáhlo v průběhu nutriční intervence. Z těchto pacientů mělo 94,12 % (16/17) normální hodnotu CRP ve 12. týdnu. Sedm z nich mělo fyziologické CRP již na začátku studie a 9 dalších jí dosáhlo vlivem nutriční intervence. Ve 12. týdnu dosáhlo 33,33 % (16/48) účastníků normalizace FC zároveň s normalizací CRP a PCDAI. Z 29 probandů, kteří nebyli na začátku studie v remisi, dosáhlo 55,17 % (16/29) remise ve 12. týdnu a 68,97 % (20/29) mělo terapeutickou odpověď. Pokles FC v této skupině byl statisticky významný, ale jeho normalizace bylo dosaženo jen u 27,6 % členů této skupiny (8/29). V průběhu studie došlo k poklesu počtu účastníků, v 6. týdnu na 44 (91,67 %) a ve 12. na 37 (77,08 %). Nejčastějším důvodem k ukončení nutriční intervence byla neefektivita (6/11). U dvou pacientů nebyla dostatečná adherence s dietními opatřeními a u jednoho intolerance PEN. V jednom případě se rodiče rozhodli k ukončení účasti na studii v 6. týdnu i přes klinickou účinnost. U těchto pacientů byly zvoleny alternativní terapeutické postupy, EEN ve třech případech, steroidy v šesti a biologická léčba v jednom.

V souvislosti s CDED s PEN se hojně diskutuje o nutnosti obsažení PEN v konceptu CDED. Na tuto otázku se pokusila odpovědět izraelská pilotní randomizovaná studie publikovaná v roce 2022 [31]. Studie se zúčastnilo 40 pacientů naivních na biologickou léčbu ve věku 18–55 let s lehkou až středně těžkou CD, definovanou jako HBI 5–14 bodů. Primárním cílem studie bylo hodnocení dosažení remise definované jako HBI < 5 v 6. týdnu. Celkem 19 pacientů bylo randomizováno do ramene CDED s PEN a 21 do ramene CDED bez PEN. V 6. týdnu dosáhlo klinické remise 68 % (13/19) pacientů v prvém rameni a 57 % (12/20) ve druhém. Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v dosažení remise za použití nebo vynechání PEN v dietní intervenci (p = 0,4618). Z 25 účastníků, kteří dosáhli remise v 6. týdnu, si ji 20 (80 %) udrželo ve 24. týdnu (12 pacientů s CDED s PEN a 8 s CDED). Endoskopické remise ve 24. týdnu dosáhlo 35 % pacientů (14/40; 8 pacientů s CDED s PEN a 6 s CDED). Tato prvotní data naznačují, že by efekt CDED s PEN měl být přítomen i při použití izolované CDED. Jedná se ale o jedinou studii zabývající se touto otázkou.

Prezentovaná data se zabývala vždy jen první a druhou fází CDED s PEN u lehce až středně těžké CD. Chybějící informace stran dlouhodobé účinnosti a efektivnosti této dietní intervence u pacientů s lehkou až těžkou formou CD se snaží doplnit tzv. DIETOMICS-CD trial (ClinicalTrials.gov identifikátor: NCT02843100), jejíž výsledky nebyly dosud publikované. Studie se účastní 63 dětí ve věku 8–18 let.

Závěr

Od prvotního představení CDED s PEN odborné veřejnosti se zvyšuje počet publikovaných zkušeností s touto dietou, ať už ve formě sérií kazuistik, observačních studií, či RCT. Dosud publikovaná data jsou ve shodě stran bezpečnosti užívání CDED s PEN. Tolerance a efektivita této diety se jeví jako vysoká. Nově publikovaná data stran efektivnosti CDED bez nutnosti PEN otevírají dveře k dalšímu širšímu použití CDED. Tato data je však nutno ověřit v dalších dobře navržených studiích na větších souborech pacientů.

Dle dnešních poznatků se jeví, že by CDED s PEN, nebo bez ní mohla mít časem potenciál, aby sloužila jako alternativa k EEN v dietoterapii CD. Do budoucna by se mohla tato dietní intervence využívat ve třech strategických scénářích: jako monoterapie, jako součást kombinované léčby, nebo jako záchranná léčba při LOR [32].

ORCID autora

N. El-Lababidi ORCID 0000-0002-8117-9318.

Doručeno/Submitted: 7. 1. 2023
Přijato/Accepted: 10. 2. 2023

MUDr. Nabil El-Lababidi
Centrum dětské gastroenterologie, hepatologie a výživy
Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu
1. LF UK a VFN v Praze
Ke Karlovu 2
120 00 Praha 2
nabil.el-lababidi@vfn.cz