J. Jalanka, A. Salonen, J. Salojärvi et al
Gut 2015; 64 (10): 1562–1568. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307240.
Porucha homeostázy ekosystému střevních bakterií bývá často svým vlivem na regulaci imunitního systému a metabolizmu hostitele zmiňována jako důležitý faktor v patogenezi řady onemocnění. Zatímco dopad antibiotické terapie na toto střevní společenství byl zkoumán již řadou autorů, Jonna Jalanka s kolegy z univerzity v Helsinkách se zaměřili na výzkum potenciálních dopadů osmotických laxativ, která se používají pro vyprázdnění střev v rámci přípravy na koloskopické vyšetření. Při vyprázdnění dojde vlivem velkého objemu tekutiny a zvýšené peristaltiky ke spláchnutí luminálních bakterií, zároveň dojde k omezení přísunu živin a zvýšení obsahu kyslíku v normálně anaerobním ekosystému. Vzorky stolice poskytlo 23 zdravých subjektů před vyprázdněním, v jeho průběhu a 14 a 28 dní po něm a zároveň byli randomizováni do dvou skupin. Polovina pila 2 l projímadla Moviprep najednou, polovina v dělené podobě po 1 l večer a ráno. Během laváže došlo průměrně k 35násobnému poklesu počtu přítomných bakterií a tento pokles byl výraznější u skupiny s dělenou přípravou. Ve vzorku se po 14 dnech počet vrátil na původní hodnoty. Stejně tak došlo během laváže k výrazné změně kompozice mikroflóry a 22 % subjektů zcela ztratilo svůj individuální bakteriální profil. Ani během laváže nedošlo k výraznějšímu poklesu v diverzitě. Již po 14 dnech došlo k zotavení původních individuálních profilů, avšak u subjektů s jednorázovou přípravou zůstaly i po 28 dnech identifikovatelné změny v zastoupení osmi rodů, především nárůst počtu zástupců z kmene fakultativních aerobů proteobakterií, zatímco u subjektů s dělenou přípravou přetrvávala změna pouze u zástupce aktinomycet. Ačkoliv má tedy vyprázdnění pomocí osmotických laxativ omezený dopad na složení střevní mikroflóry, vyskytují se u jednorázového dávkování i měsíc přetrvávající identifikovatelné změny a dělenou přípravu lze považovat za šetrnější z hlediska zachování stability střevního mikrobiomu.
D. E. Freedberg, N. C. Toussaint, S. P. Chen et al
Gastroenterology 2015; 149 (4): 883–885. doi: 10.1053/j.gastro.2015.06.043.
Za nejvýraznější rizikový faktor rozvoje infekce Clostridium difficile (CDI) je považováno užívání širokospektrých antibiotik, avšak s rozvojem této infekce je spojováno i podávání inhibitorů protonové pumpy (PPI). Specifické změny mikrobiomu spočívající v nárůstu počtu enterokoků a poklesu zástupců klostridií byly pozorovány jako predispoziční faktory rozvoje CDI. Daniel Freedberg z Columbia University Medical Center v New Yorku s kolegy hledal odpověď na otázku, zda samotné podávání PPI může vést k těmto predisponujícím alteracím ve střevním mikrobiomu. Vzorky stolice byly odebrány od 12 dobrovolníků, kteří užívali omeprazol 40 mg 2× denně po čtyři nebo osm týdnů. Na rozdíl od účinku širokospektrých antibiotik působících pokles diverzity mikrobiální populace, v případě PPI výzkumný tým ani v jednom případě intraindividuální změny v diverzitě neidentifikoval. Zaznamenal ale pokles 44 % v zastoupení rodu klostridií a výrazný nárůst v počtu zástupců rodu enterokoků a také streptokoků, které osidlují predominantně horní část GIT, pravděpodobně pro PPI navozenou hypochlorhydrii a tendenci k bakteriálnímu přerůstání. Protože nebyl prokázán úbytek množství sekundárních žlučových kyselin, které se mohou významně podílet na inhibici klíčení spor Clostridium difficile, je podle autorů možné, že PPI přispívají k riziku rozvoje CDI, a to právě mechanizmem alterace zastoupení důležitých rodů bakterií, které se podílejí na rezistenci ke kolonizaci Clostridium difficile.
I. E. Koutroubakis, C. Ramos-Rivers, M. Regueiro et al
Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13 (10): 1760–1766. doi: 10.1016/j.cgh.2015.03.029.
Pacienti trpící agresivní formou IBD jsou vystaveni častým relapsům, přetrvávající zánětlivé aktivitě, nutnosti chirurgických zákroků a hospitalizací a vyžadují intenzivnější kontakt se zdravotnickým zařízením. Zároveň absence prediktivních biomarkerů brání možnosti takové pacienty včas identifikovat. Jednou z výrazných manifestací IBD, kterou trpí okolo třetiny pacientů, je anémie. Pět let trvající longitudinální studie Ioannise Koutroubakise z University of Pittsburgh Medical Center a jeho kolegů je zaměřená na hodnocení vztahu mezi trvající anémií a agresivním klinickým průběhem choroby. Zahrnuje 410 pacientů rozdělených do tří skupin podle délky trvání anémie, u kterých byly sledovány klinické a biochemické parametry choroby, kvalita života, četnost návštěv a jiných kontaktů s IBD centrem a způsob terapie. Přestože se léčba pacientů v jednotlivých skupinách výrazně nelišila, byla u pacientů s nejdéle trvající anémií průběžně zjišťována vyšší aktivita choroby, častější kontakt s pracovištěm a horší kvalita života. Zároveň nedošlo i přes léčbu IBD a cílenou léčbu anémie během pěti let ke snížení prevalence anémie ve sledovaném vzorku. I přes příznivé účinky anti-TNF terapie se nelišila hladina hemoglobinu u pacientů odpovídajících na tuto léčbu a nonrespondérů a i po jednom roce léčby anti-TNF zůstala anémie u těchto pacientů výrazným projevem choroby. Logistická regrese potvrdila anémii jako nezávislý prediktor těžšího průběhu choroby a výskytu komplikací a její hodnocení by tak mělo být důležitou součástí v terapeutickém rozhodování.
J. A. Baron, E. L. Barry, L. A. Mott et al
N Engl J Med 2015; 373 (16): 1519–1530. doi: 10.1056/NEJMoa1500409.
Preklinická data naznačují, že zvýšené sérové hladiny vitaminu D a vyšší příjem kalcia snižují riziko vzniku kolorektální neoplazie. John Baron a kolegové z University of North Carolina v Chapel Hill ověřovali tuto hypotézu v randomizované, placebem kontrolované a dvojitě zaslepené studii, kdy 2 259 pacientů, kteří byli dispenzarizováni pro nález a odstranění adenomu při kompletní koloskopii, bylo rozděleno do skupin užívajících denně vitamin D3, kalcium ve formě karbonátu, obě látky současně nebo žádnou z nich. Kontrolní koloskopie byla plánována po 3–5 letech od původního nálezu. Při ní byl nalezen jeden nebo více adenomů u 43 % pacientů. Relativní riziko rekurence adenomu bylo 0,99 (95% CI 0,89–1,09) pro vitamin D, 0,95 (95% CI 0,85–1,06) pro kalcium a 0,93 (95% CI 0,80–1,08) pro užívání obou látek oproti žádné. Výzkumný tým tedy uzavřel, že suplementace těmito látkami po odstranění kolorektálního adenomu výrazně nesnižuje riziko jeho rekurence v intervalu 3–5 let od jeho prvního nálezu.
N. Vande Casteele, R. Khanna, B. G. Levesque et al
Gut 2015; 61 (10): 1539–1545. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307883.
Sledování hladin léčiva a protilátek (ATI) proti němu při léčbě infliximabem (IFX) u Crohnovy choroby je doporučováno jako potenciální nástroj pro optimalizaci rozhodování při sekundární ztrátě odpovědi na léčbu. V minulosti bylo totiž prokázáno, že přítomnost ATI je spojena s rychlejším relapsem a trojnásobným rizikem ztráty odpovědi, stejně tak že vyšší hladiny IFX zvyšují pravděpodobnost setrvalé odpovědi na léčbu. Doposud ale není pro problematickou současnou detekci ATI v přítomnosti IFX jasné, zda je jediným negativním efektem přítomnosti ATI právě snížení hladin léku a s ním spojené důsledky nebo zda je mechanizmus vlivu ATI i jiný. Niels Vande Casteele z belgického Leuven s kolegy hodnotil na vzorku 483 pacientů vztah sedlových hladin IFX a ATI a klinického efektu léčby pomocí eseje umožňující hodnocení ATI i v přítomnosti vyšších koncentrací IFX. Pomocí ROC analýzy stanovili cut-off hladiny IFX (≤ 2,79 μg/ml) i ATI (≥ 3,15 U/ml), které byly rozhodující pro přítomnost aktivní choroby definované pomocí hladin C-reaktivního proteinu. Výsledky potvrdily ATI jako negativní prediktor účinku léčby IFX, a to i při jejich nízké hodnotě a za přítomnosti adekvátních hladin IFX v séru, naznačujíce alternativní mechanizmus snižování účinku léku mimo předpokládaného dopadu na farmakokinetiku IFX a jeho rychlejší clearance.
G. Monteleone, F. Pallone
N Engl J Med 2015; 372 (25): 2461. doi: 10.1056/NEJMc1504845.
Střevní zánět asociovaný s Crohnovou chorobou je mimo jiné charakteristický abnormálně nízkou aktivitou protizánětlivého cytokinu TGF-β1 v důsledku nárůstu množství intracelulárního proteinu SMAD7, který vazbou TGF-β receptoru inhibuje jeho signální dráhu. Giovanni Monteleone z římské univerzity Tor Vergata a tým kolegů publikoval výsledky klinické studie fáze II probíhající v 17 centrech v Itálii a Německu, která hodnotila účinek přípravku Mongersen u pacientů s Crohnovou chorobou. Účinek léku, antisense oligonukleotidu, je založen na inhibici SMAD7 vazbou na jeho mRNA. Ve studii bylo 166 pacientů rozděleno do čtyř skupin dostávajících placebo a tři různé dávky léku (10, 40 a 160 mg) po dva týdny. Jako primární cíl bylo hodnoceno dosažení remise v 15. dni trvající min. 14 dní v podobě poklesu CDAI skóre < 150 bodů a míra aktivace komplementu. Sekundární cíle zahrnovaly klinickou odpověď poklesem CDAI o alespoň 100 bodů a změny v plazmatických hladinách prozánětlivých cytokinů. Poměr subjektů dosahujících primární cíl byl 10 % pro placebo a 12 %, 55 % a 65 % pro skupiny s dávkou v pořadí 10, 40 a 160 mg. Významná klinická odpověď byla dosažena u dvou nejvyšších dávek. Vzhledem k rostoucí potřebě hodnotit nejen klinickou, ale také biologickou účinnost léků především v podobě slizničního hojení a normalizace CRP a fekálního kalprotektinu pro častou inkongruenci mezi klinickou a biologickou remisí je nutné tyto nadějné výsledky ověřit dalšími studiemi a zároveň potvrdit bezpečnost přípravku vzhledem k očekávaným profibrotizačním účinkům molekuly TGF-β1.
Články vybrali a komentovali prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. a MUC. Martin Kolář
Klinické a výzkumné centrum pro idiopatické střevní záněty, ISCARE I.V.F. a. s., Praha