Carvedilol v léčbě portální hypertenze – účinek závisí na výši aktivace zánětlivých parametrů a hladinách adhezních molekul
Radan Brůha Orcid.org 1, Libor Vítek Orcid.org , Martin Leníček Orcid.org , Petr Urbánek Orcid.org 2, Jaroslav Zelenka, Marie Jáchymová Orcid.org , Tomislav Švestka Orcid.org , Milan Kaláb Orcid.org , Miroslav Douša Orcid.org , Zdeněk Mareček Orcid.org , Jaromír Petrtýl1
+ Affiliation
SOUHRN
Brůha R, Petrtýl J, Vítek L, Leníček M, Urbánek P, Zelenka J, Jáchymová M, Švestka T, Kaláb M, Douša M, Mareček Z. Carvedilol v léčbě portální hypertenze – účinek závisí na výši aktivace zánětlivých parametrů a hladinách adhezních molekul
Úvod: Jednou ze závažných komplikací portální hypertenze je krvácení z jícnových varixů. Neselektivní β-blokátory v léčbě portální hypertenze účinkují jen u části pacientů, slibné se zdá použití kombinovaného α a β blokátoru carvedilolu.
Cíl studie: 1. ověřit účinnost carvedilolu na snížení portální hypertenze; 2. posoudit, zda parametry zánětlivé reakce či endoteliální dysfunkce souvisejí s odpovědí na léčbu carvedilolem.
Metodika: 36 cirhotikům s klinicky významnou portální hypertenzí byl podáván carvedilol (Dilatrend, Roche) v dávce 25 mg denně po 30 dnů. HVPG byl měřen před a po léčbě, stejně byl proveden náběr na vyšetření adhezních molekul a zánětlivých cytokinů. Kontrolní skupinu tvořilo 8 zdravých osob a 5 pacientů s chronickou HCV infekcí. Výsledky: Kompletní odpovědi dosáhlo 15 pacientů (42 %); HVPG poklesl z 17,7 ± 3,8 na 14,9 ± 4,8 mm Hg (p < 0,001). Došlo k poklesu tepové frekvence (z 81,5 ± 11,4 na 70,6 ± 10,4 za minutu; p < 0,001). Výchozí hodnoty E-selektinu byly významně vyšší u responderů ve srovnání s non-respondery (119,8 ± 70,6 vs 52,6 ± 25,7 ng/ml; p = 0,023) a s kontrolami (28,8 ± 22,2 ng/ml; p = 0,004). Hodnoty ICAM-1 (4360 ± 2870 vs 2861 ± 1577 vs 651 ± 196 ng/ml) a TNF-α (22,8 ± 15,7 vs 7 ± 8,9 vs 5,5 ± 5,9 pg/ml) měly podobnou tendenci.
Závěr: Přítomnost adhezních molekul i výše zánětlivé reakce je podmínkou účinnosti carvedilolu a může mít předpovědní hodnotu při stanovení účinnosti léčby. Klíčová slova: adhezní molekuly – β-blokátory – carvedilol – léčba – portální hypertenze – zánětlivé cytokiny.
SUMMARY
Brůha R, Petrtýl J, Vítek L, Leníček M, Urbánek P, Zelenka J, Jáchymová M, Švestka T, Kaláb M, Douša M, Mareček Z. Carvenidol treats portal hypertension and its effect is dependent on the activation of inflammatory markers and levels of adhesive molecules
Aim of the study: Bleeding from esophageal varices is a major complication of liver cirrhosis. Non-selective β-blockers in the treatment of portal hypertension are effective in limited number of patients. The use of combined α- and β-blocker carvedilol seems to be promising. The aim was to verify the efficacy of carvedilol in reducing portal hypertension and to assess the correlation between efficacy of treatment and levels of inflammatory cytokines and adhesion molecules.
Methods: 36 patients with liver cirrhosis and portal hypertension were given carvedilol (Dilatrend, Roche) 25 mg/day for 1 month. HVPG was measured before and after treatment, in the same time the blood for evaluation of inflammatory cytokines and adhesion molecules was sampled. 5 patients with chronic HCV infection and 8 healthy persons served as control group.
Results: 15 patients achieved complete response (42 %). HVPG decreased from 17.7 ± 3.8 to 14.9 ± 4.8 mm Hg (p < 0.001), Hearth rate from 81.5 ± 11.4 to 70.6 ± 10.4 (p < 0.001). The baseline values of E-selectine were significantly higher in responders compare to non-responders (119.8 ± 70.6 vs 52.6 ± 25.7 ng/ml; p = 0.023) and control group (28.8 ± 22.2 ng/ml; p = 0.004). Levels of ICAM-1 (4360 ± 2870 vs 2861 ± 1577 vs 651 ± 196 ng/ml) and TNF-α (22.8 ± 15.7 vs 7 ± 8.9 vs 5.5 ± 9.9 pg/ml) had the same tendency. Conclusion: Levels of adhesion molecules and degree of inflammatory reaction can predict the efficacy of carvedilol in the treatment of portal hypertension.
Key words: Adhesion molecules – β-blockers – carvedilol – inflammatory cytokines – portal hypertension – treatment.
ÚVOD
Portální hypertenze jako nevyhnutelný důsledek jaterní cirhózy je odpovědná za většinu komplikací této choroby. Jednou z nejzávažnějších komplikací jaterní cirhózy je krvácení z jícnových varixů. v preventivní léčbě krvácení z jícnových varixů se kromě endoskopických postupů uplatňují především neselektivní β-blokátory (1) .
Jen třetina pacientů léčených neselektivními β-blokátory však dosáhne požadovaného snížení jaterního žilního tlakového gradientu (hepatic venous pressure gradient – HVPG) (2–4) . u části pacientů může být tento účinek zvýrazněn současným podáváním nitrátů (5–7) . Ostatní léky, například prazosin či blokátory angiotenzinu II, se nikdy neuplatnily v klinické praxi pro řadu komplikací (8–11) .
Slibné se zdá použití carvedilolu, kombinovaného neselektivního α- a β-blokátoru s antioxidačními vlastnostmi (12) . Snižuje HVPG výrazněji než ostatní β-blokátory (13–15) a nezhoršuje ledvinové funkce (16) .
Dávkování β-blokátorů se v klinické praxi se řídí pomocí změny tepové frekvence, to však slouží spíše k nalezení maximální možné dávky β-blokátorů (pokles tepové frekvence pod 55/min či o 25 %) a nevypovídá o vlastním snížení HVPG(17) .
Portální hypertenze vzniká jednak důsledkem strukturálních změn jater, jednak funkčních změn (vazodilatace ve splanchnickém řečišti, aktivní kontrakce v jaterní mikrocirkulaci). Vazodilatace je nejspíše způsobena oxidem dusnatým (18) . Na funkční složce portální hypertenze se může podílet zvýšená koncentrace zánětlivých cytokinů (19,20) a endoteliální dysfunkce (21,22) přítomná u jaterní cirhózy.
Účelem studie bylo:
- 1. ověřit účinnost carvedilolu na snížení HVPG u pacientů s klinicky významnou portální hypertenzí a
- 2. posoudit, zda parametry zánětlivé reakce či endoteliální dysfunkce souvisejí s odpovědí na léčbu carvedilolem.
PACIENTI A&NBSP;METODA
Do prospektivní studie bylo od 9/2003 do 4/2005 zařazeno celkem 36 pacientů s jaterní cirhózou. Diagnóza jaterní cirhózy byla stanovena na základě klinického, biochemického, ultrazvukového vyšetření a/nebo jaterní biopsie. Charakteristika pacientů je uvedena v tab. 1. K vyšetření cytokinů a adhezních molekul bylo použito vzorků od 19 pacientů. Kontrolní skupinu ke stanovení cytokinů a adhezních molekul tvořilo 8 zdravých jedinců a 5 pacientů s chronickou HCV infekcí (průměrný věk 49, 37–58 let, resp. 55,8, 35–74 let). Protokol studie byl schválen Etickou komisí pracoviště a byl v souladu s Helsinskou Deklarací. Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas.
Protokol studie: hemodynamická vyšetření byla prováděna po nočním lačnění. Do pravé vnitřní jugulární žíly byl zaveden zavaděč 7 F, za skiaskopické kontroly byla provedena katetrizace pravé či střední jaterní žíly pomocí Cournandova katétru 7 F a byl změřen tlak ve volné jaterní žíle (FHP – free hepatic pressure) a v zaklínění (WHVP – wedged hepatic vein pressure). HVPG byl stanoven jako rozdíl FHP a WHVP. Po dokončení hemodynamického měření byl proveden odběr krevních vzorků z jaterní žíly a z dolní duté žíly ke stanovení zánětlivých cytokinů a adhezních molekul. Vzorky byly do 15 minut zpracovány. Stanovení TNF-α, IL-2, IL-6, E-selektinu a ICAM-1 bylo provedeno komerčními ELISA kity.
Všichni pacienti následně užívali carvedilol (Dilatrend, Hoffmann-La Roche) 25 mg denně – rozděleno do dvou dávek. Po 30 dnech léčby byla zopakována hemodynamická měření a odebrány vzorky krve stejným způsobem jako při úvodním vyšetření. Za kompletní odpověď na léčbu byl považován pokles HVPG pod hodnotu 12 mm Hg či o více než o 20 % oproti výchozí hodnotě.
Statistické zpracování: výsledky jsou uvedeny jako průměr se směrodatnou odchylkou nebo medián s 25. a 75. percentilem. Ke srovnání výsledků byl použit t-test (normální rozložení) nebo Mannův-Whitneyho rank sum test (nenormální rozložení). K posouzení závislosti jednotlivých parametrů byla použita lineární regrese či Spearmanova korelace. Za statisticky významnou byla považována hodnota p < 0,05.
VÝSLEDKY
Účinky 30denního podávání carvedilolu v celé skupině pacientů: došlo k významnému snížení HVPG z 17,7 ± 3,8 na 14,9 ± 4,8 mm Hg (p < 0,001) (obr. 1.), srdeční frekvence z 81,5 ± 11,4 na 70,6 ± 10,4 pulsů/min (p < 0,001) a středního arteriálního tlaku z 96,3 ± 11,4 na 88,8 ± 9,3 mm Hg (p = 0,007). Hodnota sérového kreatininu se zvýšila z 82 ± 23 µmol/l na 94,5 ± 30 µmol/l po léčbě (ns, p = 0,143).
Účinky carvedilolu u responderů a non-responderů: kompletní odpovědi bylo dosaženo u 15 z 36 pacientů (42 %). Hemodynamické parametry jsou uvedeny v tab. 1. Nebyl pozorován žádný vztah mezi poklesem HVPG a změnou srdeční frekvence (p = 0,873) či poklesem systolického krevního tlaku (p = 0,380).
Ve sledovaných biochemických (ALT, AST, ALP, GMT, bilirubin, albumin, minerály) či hematologických (krevní obraz, Quickův test) parametrech nedošlo k významným změnám ani se nelišila skupina responderů od non-responderů.
Tolerance: snížení dávky carvedilolu na 12,5 mg/den pro únavnost a točení hlavy bylo nezbyté u 2 pacientů (po jednom ze skupiny responderů i non-responderů). u ostatních pacientů byla léčba tolerována dobře, byla pozorována pouze přechodná únavnost u 5 pacientů. Nebyl pozorován žádný závažný nežádoucí účinek, který by vedl k přerušení léčby. Klinicky významné zhoršení renálních funkcí (hodnota sérového kreatininu > 133 µmol/l) bylo pozorováno u 2 pacientů (po jednom ze skupiny responderů i non-responderů). u obou pacientů došlo ke zlepšení renálních funkcí po rehydrataci a snížení dávky diuretik. Nebyla zaznamenána žádná závažná komplikace invazivního měření HVPG.
Vyšetření adhezních molekul: koncentrace ICAM-1 byly významně vyšší u pacientů s jaterní cirhózou ve srovnání se zdravými kontrolami (p < 0,001). Ve skupině responderů byla zaznamenána tendence k vyšším hodnotám ICAM-1 než u non-responderů (p = 0,195) (obr. 2). Byla nalezena významná přímá závislost mezi hodnotami ICAM-1 a poklesem HVPG (obr. 3). Podobné výsledky byly zaznamenány při vyšetření E-selektinu – významný rozdíl mezi respondery a non-respondery (p = 0,023), respondery a zdravými kontrolami (p = 0,004), non-respondery a zdravými kontrolami (p= 0,043) (obr. 4).
Zánětlivé cytokiny: vstupní koncentrace TNF-α se významně lišily mezi respondery a non-respondery (p = 0,03), mezi respondery a zdravými kontrolami (p = 0,005) (obr. 5). Koncentrace TNF-α u responderů se nelišily před a po léčbě (22,8 ± 15,7 vs 18,6 ± 7,4 pg/ml; p = 0,945). Podobné výsledky byly zjištěny při vyšetření IL-6: významný rozdíl mezi respondery a zdravými kontrolami (p = 0,030) a skupinou všech cirhotiků a zdravými kontrolami (p = 0,040). Koncentrace IL-2 byly téměř totožné u všech pacientů (tab. 2). Rozdíl mezi skupinou všech cirhotiků (průměr 33,1, SD 25,2 pg/ml) a zdravými kontrolami (průměr 27,7, SD 23,8 pg/ml) byl nevýznamný (p = 0,638).
DISKUSE
U pacientů s jaterní cirhózou byla popsána aktivace zánětlivého systému i při nepřítomnosti zjevné bakteriální infekce (23) . Nejspíše je to důsledkem chronické endotoxémie při zvýšené permeabilitě střevní sliznice (24) . Endotoxémie může indukovat syntézu NO (25) a tím přispívat k vazodilataci, která je podkladem hyperkinetické cirkulace u pacientů s jaterní cirhózou a významně přispívá ke vzniku portální hypertenze (18) . Jiným mechanismem vzniká další složka portální hypertenze – zvýšená intrahepatální cévní rezistence. Uplatňují se strukturální »fixní« změny dané změněnou architekturou jaterního parenchymu, navíc je přítomna větší či menší složka »funkční« daná aktivní kontrakcí jaterního cévního řečiště. Předpokládá se, že zánětlivé cytokiny (jako např. TNF-α a IL-6) způsobují zvýšenou expresi buněčných adhezních molekul na endoteliích (E-selektin) (26) či endoteliích, sinusoidálních buňkách, fibroblastech a hepatocytech (ICAM-1) (27–29) a ty hrají roli v aktivaci endotelu a následně zvýšení intrahepatální cévní rezistence (20) . Aktivované fibroblasty (hvězdicové buňky), endoteliální a sinusoidální buňky mohou být jednou z oblastí, kde působí α-blokátory. Zvýšené koncentrace adhezních molekul spolu se zvýšenými koncentracemi norepinefrinu byly u pacientů s jaterní cirhózou skutečně popsány (30) . Tomu by i odpovídaly výsledky naší studie – zdá se, že přítomnost adhezních molekul a tím i pravděpodobně aktivace endotelu jsou podmínkou účinnosti carvedilolu.
Je prokázáno, že vysoké hladiny zánětlivých cytokinů či (31,32) adhezních molekul (33) jsou spjaty se špatnou prognózou cirhotiků. Naše studie prokázala, že koncentrace TNF α jsou vyšší u pacientů, kterým poklesl po léčbě carvedilolem HVPG, než u pacientů, kde zůstal HVPG nezměněn. Podobná závislost nebyla prokázána u IL-6 – buď je to dáno omezeným počtem pacientů, nebo lze uvažovat o tom, že IL-6 potencuje více tvorbu NO (34) a efekt na nitrojaterní cirkulaci nemusí být tak vyjádřen.
Stupeň zánětlivé reakce a hladiny adhezních molekul by tak mohly být prediktivním faktorem odpovědi na léčbu carvedilolem. Až dosud byl jediným prediktivním faktorem dlouhodobé účinnosti léčby pokles HVPG měřený invazivní metodou akutně (35) nebo časně po zahájení léčby(36).
Provedená studie též dokumentuje několik známých faktů: účinnost carvedilolu na snížení HVPG je větší než účinnost dosud používaných neselektivních β-blokátorů. Počet pacientů, kteří na léčbu zareagovali (42 %), je vyšší než průměrná 30% účinnost udávaná ve studiích s propranololem či nadololem (37) . Další pozorování se týká hodnocení účinnosti léčby. Zdá se, že neinvazivní parametry, jako je pokles srdeční frekvence či pokles systémového krevního tlaku, nekorelují se změnou HVPG a jedinou spolehlivou metodou je opakované měření HVPG.
Dávka carvedilolu (25 mg/den) byla vybrána na základě publikovaných studií (14,15) . Carvedilol v sobě kombinuje účinky neselektivního β-blokátoru s α-adrenergní blokádou, což se podobá kombinaci propranololu a prazosinu (38) . Je pravdou, že carvedilol snižuje HVPG, ale na rozdíl od propranololu nesnižuje průtok krve játry (39) či v. azygos (14,16) . Tento efekt je pravděpodobně zprostředkován snížením průtoku portální žilou díky β2-adrenergnímu antagonismu ve splanchniku v kombinaci se snížením cévní rezistence v jaterním řečišti a kolaterálách díky α1-adrenergní blokádě. Tato kombinace může mít též příznivý účinek na průtok krve ledvinami (16) . Stejně jako v naší práci ani v ostatních studiích na pacientech s jaterní cirhózou nebyl pozorován nepříznivý účinek na renální parametry (13,14,35) .
Závěr
Závěrem lze říci, že prezentovaná studie přinesla zcela nový pohled na možnou predikci účinku carvedilolu na snížení portální hypertenze. Skutečnost, že pacienti reagující na léčbu mají statisticky významně vyšší hodnoty některých zánětlivých cytokinů i adhezních molekul, nebyla dosud známa. Stejně tak tyto výsledky napovídají o možném působení carvedilolu na snížení intrahepatální cévní rezistence. Před námi je potvrzení těchto výsledků v dlouhodobém sledování a tedy v klinickém výstupu – snížení rizika krvácení z jícnových varixů.
Literatura
1. De Franchis R. Portal hypertension III. Proceedings of the third Baveno international consensus workshop of definitions, methodology and therapeutic strategies. London: Blackwell Science 2001.
2. Feu F, Garcia-Pagan JC, Bosch J, et al. Relation between portal pressure response to pharmacotherapy and risk of recurrent variceal hemorrhage in patients with cirrhosis. Lancet 1995; 346: 1056–1059.
3. Vorobioff J, Picabea E, Villavicencio R, Puccini V, Rossi O, Bordato J, Audano M. Acute and chronic hemodynamic effects of propranolol in unselected cirrhotic patients. Hepatology 1987; 7: 648–653.
4. Groszmann RJ, Bosch J, Grace ND, Conn HO, Garcia-Tsao G, Navasa M, Alberts J, et al. Hemodynamic events in a prospective randomized trial of propranolol versus placebo in the prevention of a first variceal hemorrhage. Gastroenterology 1990; 99: 1401–1407.
5. Garcia-Pagan JC, Feu F, Bosch J, Rodes J. Propranolol compared with propranolol plus isosorbide-5-mononitrate for portal hypertension in cirrhosis. a randomized controlled study. Ann Intern Med 1991; 114: 869–873.
6. Merkel C, Sacerdoti D, Bolognesi M, Enzo E, Marin R, Bombonato G, Angeli P, et al. Hemodynamic evaluation of the addition of isosorbide-5-mononitrate to nadolol in cirrhotic patients with insufficient response to the β-blocker alone. Hepatology 1997; 26: 34–39.
7. Bureau C, Peron JM, Alric L, Morales J, Sanchez J, Barange K, et al. »A la carte« treatment of portal hypertension: adapting medical therapy to hemodynamic response for the prevention of bleeding. Hepatology 2002;36: 1361–1366.
8. Bosch J, Abraldes JG, Groszmann R. Current management of portal hypertension. J Hepatol 2003; 38: S54–S68.
9. Albillos A, Lledo JL, Rossi I, Perez-Paramo M, Tabuenca MJ, Banares R, Iborra J, et al. Continuous prazosin administration in cirrhotic patients: effects on portal hemodynamics and on liver and renal function. Gastroenterology 1995; 109: 1257–1265.
10. Debernardi-Venon W, Barletti C, Alessandria C, Marzano A, Baronio M, Todros L, Saracco G, et al. Efficacy of irbesartan, a receptor selective antagonist of angiotensin II, in reducing portal hypertension. Dig Dis Sci 2002;47: 401–404.
11. Schepke M, Werner E, Biecker E, Schiedermaier P, Heller J, Neef M, et al. Hemodynamic effects of the angiotensin II receptor antagonist irbesartan in patients with cirrhosis and portal hypertension. Gastroenterology 2001; 121: 389–395.
12. Frishman WH. Carvedilol. N Engl J Med 1998; 339: 1759–1765.
13. Baňares R, Moitinho E, Piqueras B, Casado M, García-Pagán JC, de Diego A, Bosch J. Carvedilol, a new nonselective β-blocker with intrinsic anti-alpha1-adrenergic activity, has a greater portal hypotensive effect than propranolol in patients with cirrhosis. Hepatology 1999; 30: 79–83.
14. Tripanti D, Therapondos G, Lui HF, Stanley AJ, Hayes PC. Haemodynamic effects of acute and chronic administration of low-dose carvedilol, a vasodilating β-blocker, in patients with cirrhosis and portal hypertension. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 373–380.
15. Banares R, Moitinho E, Matilla A, Garcia-Pagan JC, Lampreave JL, Piera C, Abraldes JG, De Diego A, Albillos A, Bosch J. Randomized comparision of long-term carvedilol and propranolol administration in the treatment of portal hypertension in cirrhosis. Hepatology 2002; 36: 1367–1373.
16. Forrest EH, Bouchier IAD, Hayes PC. Acute haemodynamic changes after oral carvedilol, a vasodilating β-blocker, in patients with cirrhosis. J Hepatol 1996; 25: 909–915.
17. Bosch J, Mastai R, Kravetz D, Bruix J, Gaya J, Rigau J, et al. Effects of propranolol on azygos venous blood flow and hepatic and systemic hemodynamics in cirrhosis. Hepatology 1984;4: 1200–1205.
18. Wiest R, Groszmann R. Nitric oxide and portal hypertension: its role in the regulation of intrahepatic and splanchnic vascular resistance. Semin Liver Dis 1999; 19: 411–426.
19. Reichen J. Portal hypertension: cytokines and endothelins. Hepatogastroenterology 1999; 46(Suppl 2): 1434–1436.
20. Genesca J, Gonzales A, Sugura R, Catalan R, Marti R, Varela E, Cadelina G, Martinez M, Lopez-Talavera JC, Esteban R, Groszmann RJ, Guardia J. Interleukin 6, Nitric oxide, and the clinical and hemodynamic alterations of patients with liver cirrhosis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 169–177.
21. Cahill PA, Redmond EM, Sitzmann JV. Endothelial dysfunction in cirrhosis and portal hypertension. Pharmacol Ther 2001;89: 273–293.
22. Pinzani M, Milani S, De Franco R, et al. Endotelin 1 is overexpressed in human cirrhotic liver and exerts multiple effects on activated hepatic stellate cells. Gastroenterology 1996; 110: 534–548.
23. Giron-Gonzales JA, Martinez-Sierra C, Rodriguez-Ramos C, Macias MA, Rendon P, Diaz F, Fernandez-Gutierrez C, Martin-Herrera L. Implication of inflammation-related cytokines in the natural history of liver cirrhosis. Liver International 2004; 24: 437–445.
24. Tilg H, Wilmer A, Vogel W, Herold M, Nolchen B, Judmaier G, Huber C: Serum levels of cytokines in chronic liver disease. Gastroenterology 1992; 103: 264–274.
25. Heller J, Sogni P, Barriere E, Tazi KA, Chauvelot-Moachon L, Guimont MC, Bories PN, Poirel O, Moreau R, Lebrec D. Effect of lipopolysaccharide on TNF-alpha production, hepatic NOS2 activity and hepatic toxicity in rats with cirrhosis. J Hepatol 2000; 33: 376–381.
26. Bevilacqua MP. Endothelial-leukocyte adhesion molecules. Annu Rev Immunol 1993; 11: 767–804.
27. Volpes R, van den Oord JJ, Desmet V. Hepatic expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in viral hepatitis B. Hepatology 1990; 12: 148–154.
28. Carlos TM, Harlan JM. Leukocyte-endothelial adhesion molecules. Blod 1994;84: 2061–2101.
29. Yamaguchi M, Tokushige K, Haruta I, Yamauchi K, Hayashi N. Analysis of adhesion molecules in patients with idiopathic portal hypertension. J Gastroenterol Hepatol 1999; 14: 364–369.
30. Giron-Gonzales JA, Martinez-Sierra C, Rodriguez-Ramos C, Rendon P, Macias MA, Fernandez-Gutierrez C, Diaz F, Martin-Herrera L. Adhesion molecules as a prognostic marker of liver cirrhosis. Scand J Gastroenterol 2005; 40: 217–224.
31. Navasa M, Follo A, Filella X, Jimenez W, Francitorra A, Planas R, Rimola A, Arroyo V, Rodes J. Tumor necrosis factor and interleukin-6 in spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: relationship with the development of renal impairment and mortality. Hepatology 1998; 27: 1227–1232.
32. Abraldes LG, Tarantino I, Turnes J, Garcia-Pagan JC, Rodes J, Bosch J. Hemodynamic response to pharmacological treatment of portal hypertension and long term prognosis of cirrhosis. Hepatology 2003; 37: 902–908.
33. Giron-Gonzales JA, Rodriguez-Ramos C, Elvira J, Galan F, Del Alamo CF, Diaz F, Martin-Herrera L. Serial analysis of serum and ascitic fluid levels of soluble adhesion molecules and chemokines in patients with spontaneous bacterial peritonitis. Clin Exp Immunol 2001; 123: 56–61.
34. Lee FY, Lu RH, Tsai YT, Lin HC, Hou MC, Li CP, Liao TM, Lin LF, Wang SS, Lee SD. Plasma interleukin-6 levels in patients with cirrhosis. Relationship to endotoxemia, tumor necrosis factor-α and hyperdynamic circulation. Scan J Gastroenterol 1996; 31: 500–505.
35. Binay KD, Debasish D, Sambit S, Pranab KB, Sanjay KM, Debasis M, Ajit KM. Acute and 7-day portal pressure response to carvedilol and propranolol in cirrhotics. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17: 183–189.
36. Villanueva C, Lopez-Balaguer JM, Aracil C, Kolle L, Gonzales B, Minana J, Soriano G, Guarner C, Balanzo J. Maintenance of hemodynamic response to treatment for portal hypertension and influence on complications of cirrhosis. J Hepatol 2004; 40: 757–765. 37. D’Amico G, Pagliaro L, Bosch J. The treatment of portal hypertension: a meta-analytic review. Hepatology 1995; 22: 332–353.
38. Abillos A, Lledo JL, Rossi I, Perez-Paramo M, Tabuenca MJ, Banares R, Iborra J, Carrido A, Escartin P, Bosch J. Continuous prazosin administration in cirrhotic patients: effects on portal haemodynamics and on liver and renal function. Gastroenterology 1995; 109: 1257–65.
39. Stanley AJ, Therapondos G, Helmy A, Hayes PC. Acute and chronic haemodynamic and renal effects of carvedilol in patients with cirrhosis. J Hepatol 1999; 30: 479–484.
Práce byla podporována grantem IGA MZ ČR 7747-3
To read this article in full, please register for free on this website.
Benefits for subscribers
Benefits for logged users