Gastroenterologie
a hepatologie

Význam E. coli v patogenéze zápalových a nádorových ochorení čriev

Katarína Havrišová¹, Marta Kmeťová ^Orcid.org  , Leonard Siegfried¹

+ Pracoviště
¹ Ústav lekárskej mikrobiológie UPJŠ,Košice

Súhrn

Havrišová K, Kme»ová M, Siegfried L. Význam E. coli v patogenéze zápalových a nádorových ochorení čriev

Článok sa zaoberá novým pohµadom na možnú spolulúčas» E. coli v patogenéze zápalových ochorení čriev. Pri vzniku zápalovej reakcie v čreve sa ako jeden z možných etiologických agensov uplatňujú baktérie, najmä oportúnne. E. coli je dominantným mikroorganizmom pri vzniku skorých a chronických lézií ilea pri Crohnovej chorobe, ulceróznej kolitíde a kolorektálnom karcinóme. Kmene E. coli, izolované z bioptických vzoriek čreva pacientov so zápalovými a nádorovými ochoreniami čriev, sú často asociované s mukózou čreva a vyznačujú sa schopnos»ou adherova» a invadova» epitelové bunky čreva in vitro. Táto potenciálne patogénna skupina invazívnych E. coli bola označená ako adherentno-invazívne E. coli. Mechanizmus ich patogenézy spočíva v adherencii k črevným epitelovým bunkám a následnej kolinizácii mukózy čreva. Kolonizáciu umožňujú povrchové adhezíny baktérií, najmä fimbrie typu 1 a špecifické receptory na povrchu hostiteµských buniek. Kmene vstupujú do hostiteµských buniek spôsobom podobným makropinocytóze a množia sa v cytoplazme. Vyznačujú sa schopnos»ou pomnoži» sa v makrofágoch bez toho, aby indukovali ich usmrtenie. Tento ivazívny proces adherentno-invazívnych E. coli je jedinečný, pretože neobsahujú žiadny zo známych genetických ivazívnych determinantov.

Kĺúčové slová: adherencia, Crohnova choroba, Escherichia coli, gén, invazivita, ulcerózna kolitída, zápal

Summary

Havrišová K, Kme»ová M, Siegfried L. The significance of E. coli in the pathogenesis of inflammatory and neoplastic diseases of the large bowel

The article discusses a possible participation of E. coli in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. Bacteria, especially opportunistic, may play a role as one of the possible aetiologic agents in the initiation of the inflammatory reaction in the colon. E. coli is predominant microorganism in the initiation of early and chronic ileal lesions of Crohn disease, ulcerative colitis and colorectal carcinoma. E. coli strains isolated from biopsy specimens of colon of patients with inflammatory and tumor bowel diseases are often associated to mucosa of colon. They are able both to adhere and invade epithelial cells of colon in vitro. These strains belong to a potentially pathogenic group of invasive E. coli, which was designated as a group of adherent-invasive E. coli. Mechanism of their pathogenicity reflects their capability to adhere onto epithelial cells of colon and following mucosal colonisation. The colonisation is mediated by adhesins at the surface of the bacteria, especially type 1 pili and specific receptors at the surface of the host cells. E. coli strains enter the host cells using a way similar to macropinocytosis and multiply in the cytoplasm. They are able to replicate within macrophages without their killing. The invasive process of adherent-invasive E. coli is original, in that they possess none of the known genetic invasive determinants.

Key words: adherence, Crohn disease, Escherichia coli, gen, inflammation, invasion, ulcerative colitis

K zápalovým ochoreniam čriev (IBD, inflammatory bowel disease) sa zaraďujú ulcerózna kolitída (UC) a Crohnova choroba (CD). Tieto ochorenia sú rozšírené po celom svete, ale v jednotlivých častiach sveta je ich výskyt rôzny. Mnohé štúdie poukazujú na vysoký výskyt IBD v severnej Amerike a v severnej a západnej Európe, nižší v južnej Afrike, v Austrálii, južnej a strednej Európe a zriedkavý v Ázii a Afrike. V súčasnosti sa počet prípadov IBD vo vysoko postihnutých krajinách ustaµuje, ale v oblastiach s dosiaµ nízkym výskytom stúpa^(1,2). IBD sa častejšie vyskytuje u µudí žijúcich v mestách ako na dedinách a častejšie v chladnejšom podnebí ako v teplom⁽³⁾. Väčšinu pacientov, postihnutých týmito ochoreniami, tvoria mladí dospelí µudia. U detí a adolescentov sa počet diagnostikovaných IBD pohybuje od 2,2 do 6,8 na 100 000 obyvateµov, avšak medzi jednotlivými kontinentmi, krajinami aj menšími územiami pozorujeme signifikantné rozdiely^(4,5). Odhaduje sa, že v Slovenskej republike je incidencia CD 7,3/100 000 obyvateµov a UC pravdepodobne vyššia ako 10,4/100 000 obyvateµov ⁽⁶⁾ . Bitter et al. ⁽⁷⁾ mapovali situáciu IBD v Českej Republike a zaznamenali incidenciu CD 1,7-2 a UC 3-5/100 000 obyvateµov. Hájek et al. ⁽⁸⁾ predpokladajú, že v súčasnosti je už počet pacientov s IBD vyšší.

Kým v minulosti bola Crohnova choroba diagnostikovaná len zriedkavo (pomer UC:CD bol 5:1), v posledných desa»ročiach celosvetovo narastá počet pacientov (pomer UC:CD je 2:1). V Severnej Amerike je incidencia CD 3,1-14,6 a UC 2,2-14,3/100 000 obyvateµov. V Európe je incidencia CD 0,7-9,8 a UC 1,5-20,3/100 000 obyvateµov⁽⁹⁾. V celosvetovom merítku sa incidencia CD pohybuje v rozpätí 0,5-5 a UC 4-7 obyvateµov zo 100 000⁽¹⁰⁾.

Karcinóm čreva vykazuje nízky výskyt v rozvojových krajinách (Afrika, Ázia), napriek tomu je vo výskyte rôznych druhov rakoviny v celosvetovom merítku na tre»om a vo vyspelých krajinách sveta (USA, Japonsko) dokonca na druhom mieste^(11,12). V celosvetovom merítku je toto ochorenie diagnostikované priemerne u 940 000 osôb, z nich 500 000 v dôsledku komplikácií zomiera⁽¹³⁾.

Súčasný koncept patofyziológie zápalových ochorení čriev pozostáva z interakcie genetických, enviromentálnych a imunologických faktorov s podielom slizničnej imunity súvisiacej s črevnou mikrobiózou⁽¹⁴⁾. Patogenéza IBD zatiaµ nie je úplne objasnená. Podµa teórií, ktoré sa snažia popísa» etiológiu IBD, ide o autoimunitné ochorenie, dysfunkčnú imunitnú odpoveď na črevné baktérie alebo infekciu patogénmi, ktoré pretrvávajú v tkanivách čreva a výsledkom je chronická zápalová odpoveď. V posledných rokoch sa pozornos» sústreďuje na druhú teóriu, podµa ktorej v iniciácii zápalu a zmien permeability čreva pri IBD môže by» rozhodujúca tesná väzba baktérií na epitel⁽¹⁵⁾. O tom, že pri vzniku zápalovej reakcie v čreve sa uplatňujú baktérie, najmä oportúnne, svedčia výsledky získané v pokusoch na zvieratách a pri vyšetreniach pacientov. E. coli je dominantným mikroorganizmom pri vzniku skorých a chronických lézií ilea pri Crohnovej chorobe, ulceróznej kolitíde a kolorektálnom karcinóme⁽¹⁶⁾.

Swidsinski et al. ⁽¹⁷⁾ pozorovali pri IBD vysoké koncentrácie baktérií asociovaných s mukózou. Poukazujú na to, že zmeny mukóznej flóry pri IBD nie sú sekundárnym dôsledkom zápalu, ale výsledkom špecifickej odpovede hostiteµa. Predpokladajú, že zdravá mukóza je schopná potlači» fekálne baktérie a táto funkcia je úplne porušená u pacientov s IBD. Prvé bunky hostiteµa, ktoré v čreve prichádzajú do kontaktu s mikroorganizmami, sú epitelové bunky. Na prítomnos» baktérií reagujú produkciou defenzínov, katelicidínov a iných antimikrobiálnych látok, ktoré predstavujú kµúčové molekuly prirodzenej imunity s antibakteriálnou aktivitou. Cieµom tejto sekrečnej činnosti je redukcia a eliminácia patogénov, hlavne E. coli. Poškodenie epitelu infekciou alebo zápalom je spojené so zmenou expresie antimikrobiálnych látok a vytvára vstupnú bránu baktériám z lumenu do submukóznych oblastí a krvného riečiš»a^(18,19).

V súčasnosti je IBD diagnostikované najčastejšie u µudí vo veku 15-40 rokov, až 10 % pacientov je mladších ako 18 rokov. CD sa objavuje najčastejšie u adolescentov a mladých dospelých, najbežnejšie u µudí európskeho pôvodu. UC sa zvyčajne objavuje v skorej dospelosti, s vrcholom vo veku 30 rokov, ale občas sa diagnostikuje aj u detí a seniorov.

Ulcerózna kolitída je charakterizovaná difúznym zápalom mukózy postihujúcim hrubé črevo a rektum, výnimočne aj čas» terminálneho ilea. V 95 % prípadov postihuje rektum a difúznym spôsobom sa šíri niekedy aj do celého hrubého čreva⁽¹⁰⁾.

Kallinowski et al. ⁽²⁰⁾ vyslovili predpoklad, že E. coli sa môžu podieµa» na patogenéze UC. Pozorovali vyššiu adherenciu kmeňov E. coli izolovaných zo stolice a biopsií rekta od pacientov s UC k bukálnym epitelovým bunkám v porovnaní s pacientmi s infekčnou hnačkou alebo kontrolnou skupinou. Adherenčné vlastnosti týchto kmeňov boli podobné patogénnym črevným E. coli.

Crohnova choroba je granulomatózny zápal čreva. Postihnuté segmenty sú často oddelené neporušenými úsekmi čreva. Najčastejšia lokalizácia ochorenia je v ileocekálnej oblasti, predstavuje asi 40 % prípadov CD, lokalizácia iba v hrubom čreve je asi v 30 %, v tenkom čreve tiež v 30 %. Transmurálny zápal je niekedy sprevádzaný formovaním granulómov ⁽¹⁰⁾ .

Úlohu črevných baktérií v patogenéze CD podporujú pozorovania pacientov s týmto ochorením. Z výsledkov pozorovaní vyplýva, že pri poklese koncentrácie týchto baktérií sa klinický stav pacientov zlepšuje^(21,22). Význam luminálnej flóry podporujú aj štúdie postchirurgického relapsu CD, ktorý bol zistený pri 73 % prípadov, vyšetrených endoskopicky v priebehu jedného roka. V skorých aj chronických léziách je dominantným nálezom práve E. coli. Väčšina kmeňov E. coli izolovaných z mukózy ilea má zvýšenú schopnos» adherova» in vitro na epitelové bunky čriev Caco-2 a zmeni» permeabilitu jednoduchých vrstiev týchto buniek. Na adherenciu E. coli poukazujú mnohé štúdie zaoberajúce sa Crohnovou chorobou a jej etiopatogenézou^(16,23).

IBD sú spojené so zvýšeným rizikom rozvoja karcinómu kolónu a rekta, pričom sa predpokladá, že karcinóm asociovaný s IBD aj sporadický karcinóm môžu vzniknú» ako dôsledok zápalu indukovaného baktériami⁽²⁴⁾. Campbell et al. ⁽²⁵⁾ poukazujú na zmeny glykozylácie, ktoré môžu ma» za následok vstup baktérií a lecitínov do mukózy a ich voµný prechod cez lumen čreva. Takto môžu baktérie indukova» zvýšenie zápalu a/alebo proliferáciu a následný vznik ulcerácií alebo karcinómu.

Karcinóm kolónu a rekta (asociovaný s IBD aj sporadický) sa vyvíja z dysplázie mukózy, ktorá je významnou prekanceróznou zmenou. Riziko rozvoja dysplázie mukózy a karcinómu sa po ôsmich až desiatich rokoch trvania choroby zvyšuje každým rokom o 1,5-1 %^(10,26). Na iniciácii dysplázie mukózy čreva a vzniku karcinómu sa môžu podieµa» kmene E. coli, prítomné v kolóne a rekte. Boli izolované v 65 % bioptického materiálu odobratého pri chronických léziách (resekované ileum) a v 100 % bioptického materiálu pri včasných léziách. Tento počet bol vyšší ako v kontrolnej skupine pacientov so zdravou mukózou ilea⁽²⁷⁾. Mechanizmus, akým sa kmene E. coli uplatňujú v patogenéze týchto ochorení, však nie je známy a v súčasnosti je predmetom intenzívneho výskumu.

Kmene E. coli, izolované z bioptických vzoriek čreva pacientov so zápalovými a nádorovými ochoreniami čriev, sú často asociované s mukózou čreva a vyznačujú sa schopnos»ou adherova» a invadova» epitelové bunky čreva in vitro. Táto, potenciálne patogénna skupina invazívnych E. coli, bola označená ako adherentno-invazívne E. coli (AIEC) ⁽²⁸⁾. Kmene AIEC najskôr adherujú k črevným epitelovým bunkám a následne kolonizujú mukózu čreva. Proces, akým vstupujú do hostiteµskej bunky, je podobný makropinocytóze⁽¹⁶⁾. Po lýze endocytujúcej vakuoly kmene prežijú a množia sa v cytoplazme hostiteµskej bunky. Tento invazívny proces je jedinečný, pretože kmene AIEC neobsahujú žiadny zo známych genetických invazívnych determinantov vyskytujúcich sa u Shigella flexneri alebo u patogénnych E. coli asociovaných s gastrointestinálnymi ochoreniami⁽²⁹⁾.

Kolonizáciu mukóznych povrchov umožňujú zvyčajne povrchové adhezíny baktérií a špecifické receptory na povrchu hostiteµských buniek. K spoločným filamentóznym bakteriálnym adhezínom mnohých gramnegatívnych baktérií, vrátane E. coli, patria fimbrie typu 1. Ich produkcia je kódovaná zhlukom deviatich génov lokalizovaných na chromozóme. Fimbrie typu 1 by sme mohli charakterizova» ako heteropolymér zložený z veµkej podjednotky FimA a troch malých podjednotiek FimF, FimG a FimH⁽³⁰⁾. Za schopnos» adherencie je zodpovedná podjednotka FimH, ktorá tiež umožňuje bakteriálnym bunkám invadova» do epitelových buniek a buniek imunitného systému⁽³¹⁾. Fimbrie typu 1 sa uplatňujú aj v interakciách medzi E. coli izolovanými od pacientov s CD a epitelovými bunkami čreva. Adherencia sprostredkovaná fimbriami typu 1 predstavuje podstatnú čas» invazívnych schopností AIEC, pretože u hostiteµských buniek, ktoré obklopujú baktérie, indukuje predĺženie membrán. Predĺžené mikroklky pohlcujú baktérie a včleňujú ich do vakuol⁽¹⁶⁾.

Priamu úlohu v procese adherencie zohrávajú tiež bičíky svojou aktívnou pohyblivos»ou. V interakciách medzi baktériami a epitelovými bunkami sa im súčasne pripisuje aj nepriama úloha. Dôvodom je výrazný vplyv na expresiu fimbrií typu 1⁽³²⁾. Do procesu adherencie a invázie do epitelových buniek sú zapojené aj bakteriálne lipoproteíny. Barnich et al. ⁽²³⁾ zistili, že kµúčovým komponentom virulencie AIEC je lipoproteín NlpI. Povrchové lipoproteíny baktérií môžu pôsobi» podobne ako adhezíny.

Spoločným znakom väčšiny enterovirulentných kmeňov E. coli je schopnos» indukova» usmrtenie makrofágov. Glasser et al. ⁽³³⁾ poukázali na to, že AIEC sú schopné pomnoži» sa v makrofágoch bez toho, aby v priebehu 24 hodín od infekcie nejakým spôsobom poškodili bunkovú membránu alebo indukovali smr» makrofágov. Zároveň spôsobujú uvoµňovanie vysokých množstiev TNF-&alfa;. Tieto vlastnosti virulencie poukazujú na AIEC ako na možné patogény, ktoré sú pravdepodobne zodpovedné za chronický zápal čreva. Impulzom pre vznik zápalu je porušenie črevnej bariéry, presun patogénov do hlbších tkanív a trvalá aktivácia makrofágov⁽³⁴⁾.

Bringer et al. ⁽³⁵⁾ zistili, že adherentno-invazívny kmeň E. coli LF82 obsahuje gén htrA. Tento gén kóduje stresový proteín HtrA, ktorý je nevyhnutný pre intracelulárnu replikáciu v makrofágoch J774-A1. Delécia génu má za následok spomalenie rastu baktérie v médiu, ktorého zloženie je zhodné s mikroprostredím vo fagozóme.

Martin et al. ⁽³⁶⁾ izolovali z bioptických vzoriek odobratých od pacientov s CD, UC, z bioptických vzoriek pri rakovine čreva a od kontrolnej skupiny pacientov s nezápalovými procesmi baktérie, ktoré boli adherované na mukózu alebo sa nachádzali vnútri mukózy. Z nich tvorili E. coli viac ako 50 %. Invazívne E. coli sa v tomto materiáli vyskytovali oveµa častejšie u pacientov s CD a rakovinou čreva ako v kontrolnej skupine. Izolované kmene E. coli často vykazujú schopnos» hemaglutinácie, ktorá je asociovaná s faktormi adherencie, v 39 %E. coli izolovaných pri CD, v 38 % pri rakovine čreva a len v 4 % pri nezápalových procesoch. Tieto zistenia podporujú významnos» baktérií, adherovaných na mukózu, v patogenéze Crohnovej choroby a rakoviny čreva.

Kme»ová et al. ⁽³⁷⁾ pozorovali u kmeňov E. coli, izolovaných z bioptických vzoriek čreva od pacientov s IBD, vyššiu schopnos» invázie a prežitia v bunkách Caco-2 v porovnaní s kmeňmi E. coli, ktoré boli izolované z bioptických vzoriek čreva od pacientov s nezápalovými črevnými ochoreniami. Metódou PCR nedetegovali žiadny zo známych faktorov invazivity (ipaH - kóduje antigén invazivity u enteroinvazívnych E. coli). Havrišová et al. ⁽³⁸⁾ detegovali pri IBD gény kódujúce S-fimbrie, P-fimbrie, ?-hemolyzín, cytotoxický nekrotizujúci faktor 1, aerobaktín a aerobaktínsyntetázu. Pri nezápalových črevných ochoreniach potvrdili len gény pre aerobaktín, aerobaktínsyntetázu a P-fimbrie. Z pozorovaní vyplýva, že nemôžeme vylúči» účas» E. coli v patogenéze IBD.

Zaujímavým zistením je zriedkavý výskyt karcinómu kolónu a rekta v rozvojových krajinách. Naopak, infekcie vyvolané enterotoxigénnymi kmeňmi E. coli (ETEC) sú tam veµmi časté. Táto skutočnos» zaujala mnohých výskumníkov⁽³⁹⁾, ktorí sa snažia zisti» vz»ah medzi výskytom rakoviny a infekcií vyvolaných ETEC v rozvojových a vyspelých krajinách sveta. Predpokladajú, že termostabilný enterotoxín môže pomáha» v prevencii rozvoja hyperproliferatívnych a neoplastických zmien epitelových buniek čreva. Tieto zmeny sú spojené s iniciáciou a progresiou rakoviny čreva. Termostabilný enterotoxín (ST), produkovaný kmeňmi ETEC, indukuje črevnú sekréciu. Pripája sa ku guanylylcykláze C (GC-C), aktivuje ju a stimuluje akumuláciu cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP). Podobne pôsobí aj uroguanylín. Pitari et al. ⁽⁴⁰⁾ zistili, že enterotoxín ST a uroguanylín takýmto spôsobom inhibujú proliferáciu rakovinových buniek čreva. GC-C je u µudí exprimovaný enterocytmi a malígne transformovanými enterocytmi. Reguluje rovnováhu proliferácie a diferenciácie enterocytov a podµa najnovších výskumov týmto spôsobom potláča vznik nádorov. So vznikom rakoviny sa prestáva exprimova» guanylín a uroguanylín. Inhibícia proliferácie črevných buniek sa prejaví predĺžením bunkového cyklu bez indukcie apoptózy. Enterotoxín ST sa tak môže sta» prostriedkom zameraným na zničenie nádorových buniek bez toho, aby poškodzoval zdravé okolité tkanivá.

Boudeau et al. ⁽⁴¹⁾, ktorí izolovali z lézií ilea pacientov s CD kmene AIEC, zistili, že v liečbe CD a UC stimulačne pôsobí nepatogénny kmeň E. coli Nissle 1917, ktorý má opačný účinok ako adherentné baktérie. Dokázali inhibičný účinok kmeňa E. coli Nissle 1917 na adherenciu AIEC o 78-99,9 % po ich spoločnej inkubácii. Inhibíciu adherencie AIEC o 99,2-99,9 % zaznamenali na základe predinkubácie probiotického kmeňa na epitelových bunkách Intestine-407, po ktorej boli bunky inkubované s AIEC.

Literatura

• 1. Lakatos LA. A gyulladásos bélbetegségek epidemiológiája. In: Újszászy L, ed. IBD. Válogatott fejezetek a gyulladásos vastagbélbetegségekről. Budapest: Medicom 1997: 19-26.
• 2. Vernier G, Cortot A, Gower-Rousseau C, et al. Epidemiology and risk factors of inflammatory bowel diseases. Rev Prat 2005; 55(9): 949-961.
• 3. Karlinger K, Győrke T, Makő E, et al. The epidemiology and the pathogenesisof inflammatory bowel disease. Eur J Radiol 2000; 35: 154-167.
• 4. Russel M, Stockbriigger R. Epidemiology of inflammatory bowel disease: an update. Scand J Gastroenterol 1996; 31: 417-427.
• 5. Langholz E, Munkholm P, Krasilnikoff P, et al. Inflammatory bowel diseases in children. Ugeskr Laeger 1998; 160: 5648-5654.
• 6. Bátovský M, Jurgoš Ą, Bielik J. Racionálna liečba chronických zápalov čreva. Metodický list racionálnej farmakoterapie 26. 2002; 6(7).
• 7. Bitter J, Dyrhonová V, Komárková O, et al. Nespecifické střevní záněty v České republice. Čs Gastroent Výž 1992; 46(5): 313-321.
• 8. Hájek J, Sillinger P, Vyhnálek P, et al. Nespecifické střevní záněty v regionu Pardubice. Čs Gastroent Hepatol 2005; 59(5): 199-203.
• 9. Loftus jr EV. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: Incidence, prevalence, and environmental influences. Gastroenterol 2004; 126(6): 1504-1517.
• 10. Driman DK. Intestinal inflammation. In: http://www.uwo.ca/pathol/MedsII/Notes/GI-Lecture3.pdf.
• 11. Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thun M. Cancer Statistics. CA Cancer J Clin 2001; 51: 15-36.
• 12. Hawk ET, Limburg PJ, Viner JL. Epidemiology and prevention of colorectal cancer. Surg Clin Notrh Am 2002; 82: 905-941.
• 13. Stewart BW, Kleihues P, eds. Colorectal cancer. World Cancer Report. Lyon: IARC Press 2003: 163-166.
• 14. Carter MJ, Lobo AJ, Travis SPL, et al. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut 2004; 53(Suppl V.): 1-16.
• 15. Hendrickson BA, Gokhale R, Cho JH. Clinical aspects and pathophysiology of inflammatory bowel disease. Clin Microbiol Rev 2002; 15: 79-94.
• 16. Boudeau J, Barnich N, Darfeuille-Michaud A. Type 1 pili-mediated adherence of Escherichia coli strain LF82 isolated from Crohn´s disease is involved in bacterial invasion of intestinal epithelial cells. Mol Microbiol 2001; 39: 1272-1284.
• 17. Swidsinski A, Ladhoff A, Pernthaler A, et al. Mucosal flora in inflammatory bowel disease. Gastroenterol 2002; 122: 44-54
• 18. Cunliffe RN, Mahida YR. Expression and regulation of antimicrobial peptides in the gastrointestinal tract. J of Leukocyte Biology 2004; 75: 49-58
• 19. Ouellette AJ, Bevius CHL. Paneth cell defensins and innate imunity of the small bowel. Inflam Bowel Dis 2001 2001; 7(1): 43-50.
• 20. Kallinowski F, Wassmer A, Hofmann MA, et al. Prevalence of enteropathogenic bacteria in surgically treated chronic inflammatory bowel disease. Hepatogastroenterol 1998; 45: 1552-1558.
• 21. Colombel JF, Lemann M, Cassagnou M, et al. A controlled trial comparing ciprofloxacin with mesalazine for the treatment of active Crohn´s disease. Groupe d´Etudes Therapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives (GETAID). Am J Gastroenterol 1999; 94: 674-678.
• 22. Greenboom SL, Steinhart AH, Greenberg GR. Combination ciprofloxacin and metronidazole for active Crohn´s disease. Can J Gastroenterol 1998; 12: 53-56.
• 23. Barnich N, Bringer MA, Claret L, Darfeuille-Michaud A. Involvement of lipoprotein NlpI in the virulence of adherent invasive Escherichia coli strain LF82 isolated from a patient with Crohn´s disease. Inf. Immun. 2004; 72: 2484-2493.
• 24. Rhodes JM, Campbell BJ. Inflammation and colorectal cancer: IBD-associated and sporadic cancer compared. Trends Mol Med 2002; 8:10-16.
• 25. Campbell BJ, Yu LG, Rhodes JM. Altered glycosylation in inflammatory bowel disease: a possible role in cancer development. Glycoconj J 2003; 18: 851-858.
• 26. Rowe WA. Inflammatory Bowel Disease. In: http://www.emedicine.com/med/topic1169.htm
• 27. Masseret E, Boudeau J, Colombel JF, et al. Genetically related Escherichia coli strains associated with Crohn´s disease. Gut 2001; 48: 320-325.
• 28. Boudeau J, Glasser AL, Masseret E, et al. Invasive ability of an Escherichia coli strain isolated from the ileal mucosa of a patient with Crohn's disease. Inf Immun 1999; 67: 4499-509.
• 29. Boudeau J, Glasser AL, Neut C, et al. Invasive ability of Escherichia coli strains isolated from ileal mucosa in Crohn´s disease. Gastroent 2000; 118: A1847.
• 30. Orndoff PE, Falkow S. Nucleotide sequence of pilA, the gene encoding the structural component of type 1 pili in Escherichia coli. J Bacteriol 1985; 162(1): 454-457.
• 31. Sokurenko EV, Courtney HS, Ohman DE, et al. FimH family of type 1 fimbrial adhesins: functional heterogeneity due to minor sequence variations among fimH genes. J Bacteriol 1994; 176: 748-755.
• 32. Barnich N, Boudeau J, Claret L, Darfeuille-Michaud A. Regulatory and functional co-operation of flagella and type 1 pili in adhesive and invasive abilities of AIEC strain LF82 isolated from a patient with Crohn's disease. Mol Microbiol 2003; 48: 781-794.
• 33. Glasser AL, Boudeau J, Barnich N, et al. Adherent invasive Escherichia coli strains from patients with Crohn's disease survive and replicate within macrophages without inducing host cell death. Inf Immun 2001; 69: 5529-5537
• 34. Darfeuille-Michaud A. Adherent-invasive Escherichia coli: a putative new E. coli pathotype associated with Crohn's disease. Int J Med Microbiol 2002; 292: 185-193.
• 35. Bringer MA, Barnich N, Glasser AL, et al. HtrA stress protein is involved in intramacrophagic replication of adherent and invasive Escherichia coli strain LF82 isolated from a patient with Crohn's disease. Inf Immun 2005; 73: 712-721.
• 36. Martin HM, Campbell BJ, Hart CA, et al. Enhanced Escherichia coli adherence and invasion in Crohn's disease and colon cancer. Gastroenterol 2004; 127: 1649-1650.
• 37. Kmetova M, Havrisova K, Sabol M, et al. Escherichia coli strains isolated from patients with Crohn´s disease and ulcerative colitis. Biologia 2005; 60/6: 717-721.
• 38. Havrisova K, Kmetova M, Liptakova A, et al. Virulence genes in Escherichia coli strains isolated from biopsy specimens of patients with inflammatory bowel diseases. Annals vol of the New York Acad of Science 2005: 42.
• 39. Carrithers SL. Diarrhea or colorectal cancer: Can bacterial toxins serve as a treatment for colon cancer? PNAS 2003; 100: 3018-3020.
• 40. Pitari GM, Zingman LV, Hodgson DM, et al. Bacterial enterotoxins are associated with resistance to colon cancer. PNAS 2002; 100: 2695.2699.
• 41. Boudeau J, Glasser AL, Julien S, et al. Inhibitory effect of probiotic Escherichia coli strain Nissle 1917 on adhesion to and invasion of intestinal epithelial cells by adherent-invasive E. coli strains isolated from patients with Crohn's disease. Alim Pharm Therap 2003; 18: 45.

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené