Výběr z mezinárodních časopisů
Irena Hejlová Orcid.org 1, Tomáš Grega Orcid.org 2, Vincent Zoundjiekpon Orcid.org 3, Veronika Psárová4, Eva Škanderová4, Milan Lukáš Orcid.org 5, Martin Kolář5
+ Pracoviště
Rifaximin has no effect on hemodynamics in decompensated cirrhosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial
Kimer N, Pedersen JS, Busk TM et al.
Hepatology 2017; 65 (2): 592–603. doi: 10.1002/hep.28898.
Rifaximin nemá vliv na hemodynamiku u dekompenzované cirhózy – randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
Bakteriální translokace ze střeva je považována za klíčovou pro rozvoj poruchy systémové a splanchnické hemodynamiky u dekompenzované cirhózy. Cílem této dvojitě zaslepené, randomizované, kontrolované studie bylo zjistit, zda má podávání rifaximinu za účelem intestinální dekontaminace vliv na hemodynamiku, renální funkce a vazoaktivní hormony. Ve studii bylo randomizováno 54 stabilních pacientů s cirhózou a ascitem (45 mužů, průměrný věk 56 ± 8,4 let, Child-Pugh score 8,3 ± 1,3 a MELD 11,7 ± 3,9) do skupiny léčené rifaximinem v dávce 550 mg 2× denně (n = 36) nebo placebem 2× denně (n = 18). V úvodu a po 4 týdnech bylo provedeno měření gradientu jaterních žil (HVPG – hepatic venous pressure gradient), srdečního výdeje a systémové cévní rezistence, dále byla měřena glomerulární filtrace, plazmatické hladiny reninu, noradrenalinu, lipopolysacharidy vázajícího proteinu, troponinu T a BNP (brain natriuretic peptid). Rifaximin neměl žádný vliv na HVPG (16,8 ± 3,8 mm Hg v úvodu vs. 16,6 ± 5,3 mm Hg po 4 týdnech) v porovnání s placebem (16,4 ± 4 mm Hg v úvodu vs. 16,3 ± 4,4 mm Hg po 4 týdnech); p = 0,94. Mezi skupinami nebyly rozdíly v srdečním výdeji, glomerulární filtraci nebo hladinách vazoaktivních hormonů. Léčba rifaximinem trvající 4 týdny nevedla k poklesu HVPG nebo zlepšení systémové hemodynamiky u pacientů s cirhózou a ascitem, rifaximin neovlivňoval glomerulární filtraci nebo hladinu vazoaktivních hormonů.
Efficacy and safety of elbasvir/grazoprevir and sofosbuvir/pegylated interferon/ribavirin: a phase III randomized controlled trial
Sperl J, Horvath G, Halota W et al.
J Hepatol 2016; 65 (6): 1112–1119. doi: 10.1016/j.jhep.2016.07.050.
Účinnost a bezpečnost léčby elbasvir/grazoprevir a sofosbuvir/pegylovaný interferon/ribavirin – randomizovaná kontrolovaná studie fáze III
Cílem této randomizované, otevřené studie fáze III bylo porovnat bezpečnost a účinnost kombinace elbasvir/grazoprevir (EBR/GZR) s kombinací sofosbuvir/pegylovaný interferon/ribavirin (SOF/PR) u pacientů s HCV infekcí. Ve studii bylo 257 pacientů s HCV genotypem (GT) 1 nebo 4 a vstupní virovou náloží > 10 000 IU/ml randomizováno do skupiny léčené 12 týdnů EBR/GZR 50/100 mg 1× denně (n = 129) nebo skupiny léčené sofosbuvirem (400 mg 1× denně) + PR (n = 128). Primárním cílem účinnosti byla setrvalá virologická odpověď 12 týdnů po skončení léčby (SVR12 – sustained virologic response; HCV RNA < 15 IU/ml). Primárním cílem bezpečnosti bylo procento pacientů, kteří zažili bezpečnostní příhodu stupně 1. Většina pacientů byli necirhotici (83,1 %), naivní pacienti (74,9 %) s HCV GT 1b (82,0 %). SVR12 byla 99,2 a 90,5 % ve skupinách EBR/GZR a SOF/PR. Frekvence nežádoucích příhod stupně 1 byla nižší ve skupině EBR/GZR než ve skupině SOF/PR (0,8 vs. 27,8 %; p < 0,001). Léčba kombinací EBR/GZR má vyšší účinnost a bezpečnost u pacientů s HCV GT 1 nebo 4 v porovnání s SOF/PR.
Gastrectomy plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric cancer with a single non-curable factor (REGATTA): a phase 3, randomized controlled trial
Fujitani K, Yang HK, Mizusawa J et al.
Lancet Oncol 2016; 17 (3): 309–318. doi: 10.1016/S1470-2045 (15) 00553-7.
Gastrektomie s chemoterapií ve srovnání se samotnou chemoterapií u pokročilého karcinomu žaludku s přítomností jednoho nekurabilního faktoru (REGATTA) – fáze 3, randomizovaná, kontrolovaná studie
Chemoterapie patří mezi standardní léčebnou modalitu pokročilého karcinomu žaludku. Kombinovaná léčba složená z gastrektomie a chemoterapie u pokročilého karcinomu žaludku zůstává stále kontroverzním tématem. Skupina autorů z Japonska, Jižní Korey a Singapuru publikovala multicentrickou prospektivní studii porovnávající samotnou chemoterapii s kombinovanou léčbou (gastrektomie a chemoterapie) u pokročilého karcinomu žaludku. Do studie bylo zahrnuto 175 pacientů s pokročilým karcinomem žaludku s minimálně jedním nekurabilním faktorem (metastázy do jater, peritonea nebo paraaortální uzliny). Celkem 86 jedinců podstoupilo samotnou chemoterapii a 89 jedinců gastrektomii s následnou chemoterapií. Medián přežití byl vyšší u jedinců podstupujících samotnou chemoterapii (16,6 měsíců) v porovnání s operovanou skupinou (14,3 měsíců). Výskyt nežádoucích účinků chemoterapie byl častější u jedinců po gastrektomii. Tato studie prokázala, že gastrektomie následovaná chemoterapií u pokročilého karcinomu žaludku nemá žádný přínos pro přežití ve srovnání se samotnou chemoterapií.
Effect of sulindac and erlotinib vs placebo on duodenal neoplasia in familial adenomatous polyposis: a randomized clinical trial
Samadder NJ, Neklason DW, Boucher KM et al.
JAMA 2016; 315 (12): 1266–1275. doi: 10.1001/jama.2016.2522.
Efektivita sulindacu a erlotinibu v porovnání s placebem u duodenální neoplazie při familiární adenomatózní polypóze – randomizovaná studie
Pacienti s familiární adenomatózní polypózou (FAP) mají výrazně vyšší riziko nejenom kolorektální neoplazie, ale také neoplazie v horní části trávicího traktu. Nejčastěji se jedná o duodenální neoplazie. Chirurgické a endoskopické řešení těchto stavů je často obtížné a chemoprevence není zatím úspěšná. Skupina amerických autorů provedla multicentrickou, randomizovanou, prospektivní studii, ve které hodnotila efekt kombinace dvou léků, sulindac (nesteroidní antirevmatikum) a erlotinib (tyrozin kinázový inhibitor působící proti receptorům pro epidermální růstový faktor, užívaný v léčbě některých druhů nádorů) na regresi duodenálních adenomů při FAP. Do studie bylo zařazeno 92 pacientů s adenomy duodena při FAP ve věku 24–55 let. Cílovou skupinu tvořilo 46 jedinců dostávajících kombinaci léků sulindac (2 × 150 mg denně) a erlotinib (1 × 75 mg denně), kontrolní skupinu tvořilo 46 pacientů dostávajících placebo. Skupina se sulindacem a erlotinibem dosáhla v 6. měsíci užívání průměrnou regresi velikosti duodenálního adenomu o 8 mm (95% CI 32,0–10,9; p < 0,001) a snížení počtu adenomů průměrně o 2,8 (95% CI 12,2–4,7; p < 0,001). Nevýhodou užívání této kombinace léků byl však vyšší výskyt nežádoucích účinků, které se vyskytly u 83 % pacientů, zejména akneiformní vyrážka (87 %), orální mukositida (39 %) a průjem (26 %). Výsledkem této studie je, že sulindac s erlotinibem snížily velikost i počet adenomů duodena, ale za cenu častějších nežádoucích účinků. Autoři poukazují na možnost provedení dalších studií s nižšími dávkami těchto léků, které by vedly k úspěšné chemoprofylaxi bez vážných nežádoucích účinků.
Usefulness of single-operator cholangioscopy-guided laser lithotripsy in patients with Mirizzi syndrome and cystic duct stones: experience at a tertiary care center
Bhandari S, Bathini R, Sharma A et al.
Gastrointest Endosc 2016; 84 (1): 56–61. doi: 10.1016/j.gie.2015.12.025.
Užitečnost single-operator cholangioskopií navigováné laserové litotrypse u patientů s Mirizzimho syndromem nebo s konkrementy v cystiku – zkušenosti terciárního centra
Endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie (ERCP) je primární terapeutickou metodou onemocnění a komplikací způsobených žlučovými konkrementy. Cystické konkrementy (CDS) a konkrementy způsobující Mirizziho syndrom (MS) však nejsou vždy lehce přístupné odstranění tradičními metodami ERCP. Pokud se u pacientů s přetrvávajícími bolestmi břicha po cholecystektomii prokážou cystické kameny, může být jejich odstranění náročné, zejména vzhledem k rozdílné délce a anatomii pahýlů cystiku. ERCP a mechanická litotrypse je úspěšná asi u 85–90 % pacientů, 10–15 % vyžaduje více než jedno sezení s provedením litotrypse. Alternativou řešení obtížené litiázy jako v případě CDS nebo MS je chirurgické řešení, dále litotrypse extrakorporální rázovou vlnou a elektrohydraulická litotrypse. Single-operator cholangioscopy (SOC) byla vyvinuta k řešení některých z těchto problémů a vyvyšuje zejména tím, že poskytuje přímou vizualizaci žlučových cest.
Tato studie, která trvala 3 roky (srpen 2011 až srpen 2014), je retrospektivní analýza prospektivně sbíraných dat pacientů s diagnózou MS a CDS, u kterých byla provedena SOC s laserovou litotrypsí (LL). Diagnóza MS byla podložena ≥ 2 zobrazovacími metodami (UZ břicha, CT, MRCP, EUS). LL byla provedena v momentě, kdy konvenční techniky extrakce litiázy selhaly. Pacientům, kteří měli zároveň cholecystolitiázu nebo zúžení biliárních cest z důvodu zánětu, byl zaveden duodenobiliární stent. Primárním kritériem úspěšnosti studie bylo kompletní duktální clearance, které bylo definováno jako schopnost biliárních cest odvést všechny žlučové kameny po provedení LL.
Do studie bylo zařazeno 50 pacientů. Z nich jen 34 pacientů podstoupilo SOC LL. U všech byla extrakce litiázy úspěšná, u 32 bylo dosaženo kompletní duktální clearance v rámci jednoho sezení. Dva pacienti museli podstoupit ještě další sezení z důvodu náročné kanylace cystického pahýlu a limitovaného místa pro endoskop u pacientů po cholecystektomii. Jako nežádoucí účinky se projevily horečka (2 pacienti), bolesti břicha (2 pacienti) a pankreatitida (2 pacienti).
Příznivé závěry této studie pravděpodobně souvisí i s dlouholetými a rozsáhlými zkušenostmi s endoskopickými výkony. Výsledky ukazují, že cholangioskopicky navigovaná laserová litotrypse je schůdnou alternativou zejména u komplikovaných pacientů jako v případě pacientů s CDS a MS. Výhoda je, že lze sondy s optickými vlákny a katetr používat několikrát (8–12×). Studie má samozřejmě i několik omezení. Tyto výsledky např. nemusí být použitelné pro centra s omezenými zkušenostmi v endoskopických technikách u obtížné choledocholitiázy. Závěrem lze říci, že SOC v kombinaci s LL je bezpečnou a efektivní léčbou u MS a CDS a měla by být považována za plnohodnotnou možnost u pacientů, u kterých konvenční techniky, vč. chirurgie, selhaly.
Trends in quality of screening colonoscopy in Austria
Waldmann E, Gessl I, Sallinger D et al.
Endoscopy 2016; 48 (12): 1102–1109.
Trendy v kvalitě screeningové kolonoskopie v Rakousku
Screeningová koloskopie funguje efektivně v prevenci kolorektálního karcinomu jedině v případě, že je prováděna s vysokou kvalitou. Cílem studie provedené E. Waldmann et al bylo analyzovat „detection rates“ premaligních kolorektálních lezí během screeningových koloskopií provedených v rámci celostátního programu kontroly kvality screeningových koloskopií v Rakousku.
V rámci studie byly analyzovány záznamy z koloskopií z let 2007–2014. Z indikátorů kvality koloskopie byly sledovány „detection rates“ pro adenomy, pokročilé adenomy, polypy a proximálně lokalizované léze, dále procento intubací céka, sedace, procento komplikací a advekvátní střevní příprava.
Výsledky byly využity ke zhodnocení vývoje trendů v parametrech kvality během 8 let trvání studie.
Během studie bylo provedeno celkem 159 246 screeningových koloskopií. Adenoma detection rate (ADR) u mužů se zvýšila z 27,6 na 29,2 % a u žen ze 14,2 na 19,0 %. Stejně tak i detection rate pro proximální léze narostla z 15,8 na 21,7 %. Každý endoskopista zvýšil svůj individuální ADR průmerně o 1,5 % za 2 roky. Detection rate pokročilých adenomů se v průběhu sledování naopak snížila z 11,4 na 7,6 % u mužů, resp. z 5,5 na 4,0 % u žen.
Studie prokázala významné zlepšení kvality screeningové koloskopie ve všech sledovaných parametrech kromě „detection rate“ pro pokročilé adenomy.
Současná evropská doporučení zdůrazňují, že „méně časté, vysoce kvalitně provedené vyšetření je pravděpodobně více efektivní v prevenci kolorektálního karcinomu než časté vyšetřování s nízkou kvalitou.“
Radiofrequency ablation for the management of occluded biliary metal stents
Kadayifci A, Atar M, Forcione DG et al.
Endoscopy 2016; 48 (12): 1096–1101.
Radiofrekvenční ablace při managementu obsturovaných žlučových metalických stentů
Biliární drenáž samoexpandibilním metalickým stentem (SEMS) je standardní v managementu maligních stenóz u pacientů s více než čtyřměsíčním přežitím podle evropských doporučení. Nicméně, střední doba trvání průchodnosti SEMS je omezena na 6–8 měsíců v důsledku uzávěrů díky reepitelizaci nebo lokální progresi nádoru. Proveditelnost a efektivita tkáňové ablace (indukovaná nekrózou) metodou radiofrekvenční ablace (RFA) byla již demonstrována v některých předchozích studiích. Tato práce byla proto zaměřena na hodnocení efektivity RFA v případě obstrukce stentů.
Pacienti s maligní stenózou žlučových cest, původně ošetřeni implantací SEMS a vykazující klinické a cholangiografické známky tkáňové obstrukce stentů, byli retrospektivně zahrnuti do této monocentrické studie. Experimentální skupina se skládala z pacientů léčených RFA (Habib sondou). Kontrolní skupina zahrnovala pacienty léčené plastovou protézou zavedenou do původního kovového stentu. Základní kritéria hodnocení byla stupeň průchodnosti protéz do 90 dnů, průměrná doba restenózy protézy, úmrtnost po 30 dnech a míra přežití po 3 a 6 měsících.
Po dobu 5 let bylo 25 pacientů experimentální skupiny léčeno 1× RFA a 25 pacientů z kontrolní skupiny implantací plastového stentu do původního metalického. Obě skupiny byly srovnatelné věkem pacientů i příčinou počáteční stenózy. Okamžitá biliární drenáž byla možná u všech pacientů. Ve skupině RFA ustoupila stenóza u 14 pacientů (56 %), ale přetrvávala u 11 pacientů (44 %), u nichž byla plastová protéza sekundárně implantovaná do metalické. Stupeň průchodnosti SEMS na 90 dnů byl 56 % v experimentální skupině vs. 24 % v kontrolní skupině (p = 0,04). Průměrná doba restenózy byla významně delší v RFA skupině než v kontrolní skupině (119 vs. 65,3 dnů; p = 0,03). Míra úmrtnosti po 30 dnech byla 4 % v RFA skupině vs. 12 % v kontrolní skupině (p = 0,6), doba přežití po 3 měsících je 72 % v RFA skupině vs. 68 % v kontrolní skupině (p = 1) a 52 vs. 48 % (p = 1) v 6 měsících.
Jedinou námitkou této práce je, že z místních zvyků nebylo možné srovnat použití RFA s implantací druhého metalického stentu do prvního obstruovaného stentu.
Celkově lze říci, že využití RFA při stenóze SEMS zvyšuje stupeň a dobu průchodnosti protézy spíše než implantace plastového stentu. Autoři došli k závěru, že RFA je vhodnou alternativou k ošetření maligních striktur obvyklými technikami.
Avoidance of fiber is associated with greater risk of Crohn’s disease flare in a 6-month period
Brotherton CS, Martin CA, Long MD et al.
Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14 (8): 1130–1136. doi: 10.1016/j.cgh.2015.12.029.
Omezování konzumace vlákniny je spojeno s vyšším rizikem relapsu Crohnovy choroby po 6 měsících
Charakter přijímané stravy může potenciálně modifikovat střevní mikroflóru, a tak i idiopatické střevní záněty (IBD – inflammatory bowel diseases), u nichž se předpokládá abnormální reakce na organizmy osídlující trávicí trakt. Přes řadu let studia však dodnes není zcela jasný dopad příjmu vlákniny na průběh choroby, ačkoli jsou pacienti trpící IBD často instruováni, aby příjem vlákniny omezovali. C. S. Brotherton z Virginie a tým kolegů ze Severní Karolíny publikovali výsledky studie, která hodnotila, zda může být množství přijímané vlákniny prediktivním faktorem vzplanutí choroby po 6 měsících. Práce zahrnuje 1 619 účastníku s Crohnovou chorobou (CD – Crohn’s disease) (1 130) a ulcerózní kolitidou (UC – ulcerative colitis) (489) v remisi, kteří jsou součástí longitudinální internetové kohorty spravované Crohn’s and Colitis Foundation of America. Tito náhodně vybraní pacienti vyplňovali 26položkový validovaný dotazník Dietary Screener Questionnaire zaměřený na příjem různých druhů potravy a byli následně rozděleni do kvartilů a decilů podle množství přijímané vlákniny. Aktivita choroby byla hodnocena pomocí indexů Short Crohn’s Disease Activity Index a Simple Clinical Colitis Activity Index. Vzplanutí choroby po 6 měsících bylo hodnoceno jako překročení příslušné hladiny indexu nebo nutnost chirurgického zákroku či hospitalizace. Muži a pacienti s UC měli sklon k vyšší konzumaci vlákniny (OR 4,7, resp. 2,6). Naopak méně vlákniny jedli pacienti s delším trváním choroby a prodělanou operací či hospitalizací. Pacienti s CD nacházející se v nejvyšším kvartilu podle přijímané vlákniny měli výrazně nižší riziko vzplanutí oproti pacientům v nejnižším kvartilu (OR 0,57; 95% CI 0,38–0,86). Ještě výraznějšího rozdílu bylo dosaženo při porovnání 10. a 1. decilu (adjustované OR 0,37; 95% CI 0,16–0,85). Naopak u pacientů s UC nebylo dosaženo signifikantního výsledku při porovnání kvartilů a při porovnání decilů bylo dokonce zjištěno mírné zvýšení rizika při vyšší konzumaci vlákniny (adjustované OR 4,78; 95% CI 1,05–21,66), avšak interval spolehlivosti je pro nízký počet pacientů příliš široký. Pacientů, kteří uvedli, že se vláknině vyhýbají, bylo 479 (29,6 %). Účastníci s CD, kteří se vláknině nevyhýbali, měli o 40 % nižší riziko vzplanutí choroby oproti pacientům s CD, kteří vědomě tento druh potravy nekonzumovali. Výsledky se dále nijak nelišily podle pohlaví, věku nebo délky trvání choroby. Zjištěná asociace však zatím neprokazuje kauzální vztah, případně směr kauzality. Pacienti s agresivním průběhem choroby mohli potenciálně konzumaci vlákniny minimalizovat kvůli symptomům spojeným se stenózou na trávicím traktu. Práce je přesto důležitým příspěvkem k hledání dietetických opatření, která by mohla ovlivňovat průběh onemocnění.
The effects of active IBD during pregnancy in the era of novel IBD therapies
de Lima-Karagiannis A, Zelinkova-Detkova Z, van der Woude CJ.
Am J Gastroenterol 2016; 111: 1305–1312. doi: 10.1038/ajg.2016.254.
Dopady aktivní IBD během těhotenství v éře moderní terapie
Idiopatické střevní záněty (IBD – inflammatory bowel diseases) postihují často ženy v plodném věku a dosavadní výsledky prací naznačují zvýšené riziko negativního vlivu aktivní choroby na výsledek těhotenství. A. de Lima-Karagiannis z Rotterdamu spolu se svým týmem, ve kterém působí i Zuzana Zelinková z Bratislavy, se zabývali prospektivním hodnocením rizika přítomnosti aktivní choroby v době početí a typu choroby na výskyt relapsu během těhotenství a rovněž vlivu přítomnosti aktivní choroby na výsledek těhotenství. Do studie bylo mezi roky 2008 a 2014 zařazeno 229 žen s celkem 298 těhotenstvími (157 s Crohnovou chorobou (CD – Crohn’s disease), 72 s ulcerózní kolitidou (UC – ulcerative colitis) /neklasifikovatelným IBD), které byly vyšetřeny na specializované prekoncepční klinice pro IBD pacientky. Těhotné ženy byly sledovány každé 2 měsíce; v případě relapsu probíhaly kontroly po 2 týdnech až do nástupu remise. Léčba aktivního onemocnění se držela současných doporučení ECCO. Hodnocení aktivity choroby bylo prováděno pomocí skóre Physician Global Assessment, které zahrnovalo jednak klinické indexy Harvey-Bradshaw Index a Simple Clunical Colitis Activity Index a dále hodnocení laboratorních výsledků a endoskopického nálezu. V období početí (8 týdnů před početím až konec 2. týdne těhotenství) byla choroba aktivní v 16,4 % případů a během těhotenství ve 29,7 % případů. Riziko vzplanutí choroby bylo významně závislé na přítomnosti aktivity v době početí (adjustované OR 7,66; 95% CI 3,77–15,54). Zároveň bylo riziko vzplanutí značně vyšší v případě UC vs. CD (adjustované OR 3,71; 95% CI 1,86–7,40). Z 298 těhotenství vzešlo 226 živě narozených dětí, z nichž byla u 9 detekována vývojová vada. Aktivita choroby v době početí a prvním trimestru nebyla spojena s výskytem spontánních potratů. Novorozenci matek s aktivní chorobou v průběhu těhotenství měli však nižší střední porodní hmotnost, která byla zejména akcentována u dětí žen se střední až vysokou aktivitou choroby. Aktivní choroba však po adjustaci nepředstavovala nezávislý faktor výskytu nízké porodní váhy, tedy váhy pod 2 500 g, nebyla ani spojena s předčasnými porody či malou velikostí pro daný gestační věk. Výhodou studie je hodnocení kohorty pacientek z terciárního centra, která zahrnuje i pacientky s těžším průběhem choroby, a zároveň využití spektra současné medikamentózní terapie v léčbě. Studie potvrzuje, že cílem u pacientek, které plánují těhotenství, by mělo být zejména dosažení či udržení remise v období početí. Zároveň ukazuje, že stringentní kontrola a adekvátní reakce v průběhu těhotenství, s důrazem na pacientky s UC, může vést k příznivějším výsledkům těhotenství.
Články vybrali a komentovali MUDr. Mgr. Irena Hejlová1, MUDr. Tomáš Grega2, MUDr. Vincent Zoundjiekpon3, MUDr. Veronika Psárová3, MUDr. Eva Škanderová3, prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.4, a MUC Martin Kolář4
1 Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha
2 Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha
3 Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice a. s., Ostrava
4 Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s., Praha
Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.
Výhody pro předplatitele
Výhody pro přihlášené