Nepřihlášený uživatel
přihlásit se / registrovat

Gastroenterologie
a hepatologie

Gastroenterology and Hepatology

Čes a Slov Gastroent a Hepatol 2006; 60(3): 113-118.

Idiopatické střevní záněty a kolorektální karcinom. Nové souvislosti a další perspektivy

Milan Lukáš Orcid.org  1

+ Pracoviště

SOUHRN

Lukáš M. Idiopatické střevní záněty a kolorektální karcinom. Nové souvislosti a další perspektivy

Kolorektální karcinom (CRC) je velmi závažnou komplikací idiopatických střevních zánětů. Až u jedné třetiny pacientů je příčinou smrti. V posledních letech došlo k přehodnocení stávajících doporučení, která jsou nepoužitelná v klinické praxi a navíc mají velmi nízkou efektivitu. Cílem nových dispenzárních doporučení je přísnější selekce nemocných se skutečně vysokým rizikem vzniku CRC. Základem je provádění pravidelných koloskopických prohlídek s cílenými odběry bioptických vzorků. K získání cílených biopsií se uplatňuje moderní endoskopická technika, včetně chromodiagnostiky a zvětšovací endoskopie. Smyslem nového navrhovaného programu je vyšší efektivita dispenzárních programů. Jinou možností, jak snížit riziko CRC, je chemoprevence.

Klíčová slova: idiopatické střevní záněty – Crohnova nemoc – ulcerózní kolitida – karcinom.

SUMMARY

Lukáš M. Inflammatory bowel disease and colorectal carcinoma. The new relations and the next perspectives

The large bowel carcinoma is very severe complication of inflammatory bowel disease and represents at least 30 % all causes of the deaths. At the last few years the guidelines for surveillance in patiens with IBD were completely changed. The reasons are, that application in clinical rutine was far from perfect and reliability of this project was extremely difficult. The aims of new guidelines for surveillence are based on strict selection of patients with extremely high risk of colorectal carcinoma. The news is associated with regular colonoscopy investigation and targeted biopsy with application of a new endoscopical technics, including choromoendoscopy and zoom endoscopy. The major goal of the new approach is higher efficacy in survilance program. Other possibility seems to be in administration of the chemoprophylactic drugs.

Key words: inflammatory bowel disease – Crohn’s disease – ulcerative colitis – carcinoma.

ÚVOD

Komplikace idiopatických střevních zánětů (IBD), Crohnovy nemoci (CN) a ulcerózní kolitidy (UC) se rozdělují do dvou skupin. Akutní komplikace jsou způsobené intenzivním a nekontrolovatelným zánětlivým procesem ve stěně střeva, který vede k řadě komplikací lokálních (perforace střeva, toxické megakolon, masivní krvácení), nebo ke vzdáleným projevům nemoci (enteropatická artritida, nodózní erytém, iridocyklitida). Druhou skupinu představují komplikace, které probíhají skrytě a jsou důsledkem dlouhotrvajícího zánětu. Lokální důsledky chronického zánětu představují stenóza lumen střeva, významné zkrácení střeva s poruchou resorpční funkce nebo vznik neoplazie.

EPIDEMIOLOGICKÁ DATA

Již od šedesátých let je prokázáno, že průběh UC nebo CN je spojen s relativně vysokým výskytem kolorektálního karcinomu (CRC). Původní práce pocházející z Velké Británie prokazovaly výskyt CRC relativně velmi vysoký. De Dombal ukázal v roce 1966 relativní riziko CRC u nemocných s ulcerózní kolitidou 11 % a kumulativní riziko 42 %(1). Naproti tomu Mařatkova práce z roku 1985, mapující soubor několika set nemocných sledovaných od čtyřicátých let minulého století v Praze, ukázala v porovnání z britskými pracovníky významně nižší výskyt CRC. V tomto souboru byla diagnóza CRC zjištěna u čtyř nemocných (1,4 %), relativní riziko bylo 4,3 %, kumulativní riziko této komplikace bylo vypočítáno na 14 %. Faktem je, že možnosti diagnostiky v průběhu padesátých až osmdesátých let minulého století byly založeny především na rentgenologické diagnostice, rigidní rektoskopii a klinickém průběhu(1). Metaanalýza provedená Eadenovou, shrnující výsledky 116 epidemiologických prací v posledních dvaceti letech, potvrzuje prevalenci CRC u ulcerózní kolitidy 3,7 %, a to pro všechny formy nemoci. Výskyt CRC u nemocných s postižením celého tlustého střeva byl významně vyšší – 5,4 %. Důležitá je skutečnost, že existují dramatické rozdíly v prevalenci CRC u pacientů s IBD, která je ovlivněna také způsobem léčby a především frekvencí chirurgické léčby UC. To dokumentuje práce Langholzova, ve které výskyt CRC po dvaceti letech byl desetinásobně nižší než v publikacích z Velké Británie. Důvodem je vysoký počet kolektomií rizikové populace s extenzivním postižením tlustého střeva UC. Přesto se zdá, že i po odhlédnutí od těchto modifikujících vlivů je skutečný výskyt CRC vyšší v USA a ve Velké Británii v porovnání se zbývajícími částmi světa(2). Nemocní s Crohnovou chorobou postihující extenzivně tlustého střevo mají stejné riziku ohrožení CRC jako pacienti s ulcerózní kolitidou. Přesná incidence CRC u IBD ve východoevropských zemích není známá. Maďarská populační studie prokázala významně nižší výskyt CRC u nemocných s UC v porovnání z publikacemi, které přicházejí ze Skandinávie nebo Velké Británie, a to i přesto, že Maďarsko patří mezi země s nejvyšším výskytem sporadického CRC na světě (65/100 000). V oblasti západního Maďarska (Veszprem) bylo dlouhodobě sledováno celkem 723 nemocných s UC a detekováno pouze 13 případů CRC. V přepočtu to znamená výskyt CRC 1,52 na 1000 pacient/roků. Pro srovnání s údaji ze západní Evropy publikované Eadenovou byla incidence dvakrát nižší (3/1000 pacient/roků). Vysvětlení jsou pouze spekulativní. Jedním z nich může být, že tato populační studie zahrnuje především nemocné s lehčím tvarem UC, kdežto publikované práce jsou z terciárních center, která mají pacienty s komplikovaným průběhem a dlouhodobou aktivitou střevního zánětu. Alternativním vysvětlením může být, že většina nemocných užívala dlouhodobě mesalazin nebo sulfasalazin, které významně snižují riziko maligní transformace sliznice. Většina CRC byla diagnostikována v časné fázi nádorového onemocnění v porovnání se sporadickým karcinomem, a to hlavně díky dispenzárním koloskopickým prohlídkám(3).

FAKTORY ZVYŠUJÍCÍ RIZIKO CRC

Délka trvání nemoci je jedním z hlavních rizikových faktorů, který je asociován se vznikem kolorektálního karcinomu u pacientů s IBD. Kumulativní riziko CRC jsou 2 % při desetiletém trvání nemoci, 8 % po dvaceti letech UC a 18 % po třicetiletém trvání choroby. Druhým rizikovým faktorem je rozsah zánětu. Starší studie Ekbomova z počátku devadesátých let ukázala, že s rozsahem zánětu na tlustém střevě se zvyšuje i míra rizika CRC. Při postižení pouze rekta bylo riziko CRC 1,7, 95 % CI (0,8–3,2) a významně se nelišilo od zdravé populace, u levostranné formy UC bylo riziko 2,8, CI 95 % (1,6–4,4). U pacientů s difúzním postižením tlustého střeva dosahovalo riziko 14,8, 95 % CI (11,4–18,9)(4).

Mimořádně významné riziko představuje primární sklerozující cholangitida (PSC). Jde o autoimunitní nevyléčitelné onemocnění intra- a extrahepatálních žlučovodů, které postihuje 3–5 % nemocných s UC. V populační švédské studii bylo zjištěno, že kumulativní incidence CRC u pacientů s PSC po dvacetiletém průběhu je 33 %(5). Riziko vzniku CRC je zcela nezávislé na délce trvání ulcerózní kolitidy a rozsahu střevního zánětu. Pozitivní rodinná anamnéza kolorektálního karcinomu zvyšuje riziko CRC u nemocných s idiopatickým střevním zánětem dvojnásobně. Mladý věk v době diagnózy IBD před patnáctým rokem života je některými autory považován také za významný rizikový faktor pro vznik CRC(4). Zdá se, že vznik CRC je silně asociován s dlouhotrvajícími aktivními zánětlivými změnami. Recentní studie z Velké Británie prokázaly, že histologická intenzita zánětu v bioptických vzorcích je nezávislým rizikovým faktorem pro vznik CRC(6).

PŘEDPOKLÁDANÁ KARCINOGENEZE

V průběhu karcinogeneze sporadických nádorů tlustého střeva jsou popsány tři hlavní cesty, které vedou k maligní transformaci tkáně epiteliálních buněk. Jde o poruchu supresorových genů »suppresor pathway« , které jsou odpovědné za monitorování proliferace buněk. Jde o mutace genu APC, které se vyskytují u 80–85 % sporadických karcinomů tlustého střeva a uplatňují se v samém počátku neoplastické přeměny. Jiným supresorovým genem je p53, jehož mutace nebo ztráta alely se uplatňuje na samém konci maligní transformace adenomových polypů v karcinom. Další cestou u sporadického CRC je polymorfismus »mismatch repair« genů, které indukují vznik tzv. mikrosatelitní nestability. Mutace genů, které za normálního stavu monitorují replikaci DNA a odstraňují chybné sekvence nukleotidů v replikované DNA, vedou ke zhroucení funkce tohoto kontrolního systému. Důsledkem je, že se v DNA objevují repetetivní sekvence nukleotidů (mikrosatelitů), které umožňují, aby došlo k další mutaci genů, které kontrolují růst epiteliálních buněk. Tato cesta poruchy »mismatch repair« genů se označuje jako »mutator pathway« (7). Třetí cesta v karcinogenezi CRC je »methylator pathway« . Podstatou je chromosomální nestabilita nebo mikrosatelitní nestabilita, která je způsobena hypermethylací promotorových a regulačních genů, které jsou tímto procesem deaktivovány. Všechny tyto tři patofyziologické dráhy se uplatňují jak u sporadického CRC, tak u CRC spojeného s idiopatickými střevními záněty. Zásadní rozdíl je pouze v časové následnosti. Mutace APC se v patogenezi CRC asociovaného s IBD objevuje až v samotném závěru maligní transformace. U sporadického CRC naopak zasahuje do nejčasnějších fází nádorové přeměny a je prokazatelná v ložiscích drobných tubulárních adenomů. Mutace a ztráta heterozygozity p53, stejně jako mikrosatelitní instabilita, se objevují u UC již na počátku nádorové transformace, kdy ještě není možné dysplazii morfologicky verifikovat. Má se za to, že mutace k-ras je podmínkou polypoidního růstu ložiska. Přítomnost či nepřítomnost této mutace může být vysvětlením, proč některé dysplazie nabývají makroskopického vzhledu polypu (ALM), jiné jsou plošné (DALM) a některé jsou makroskopicky sotva prokazatelné.

HISTOLOGICKÁ DIAGNOSTIKA

Asi 80–85 % sporadických CRC se vyvíjí postupnou přeměnou drobných ložisek adenomů v invazivní karcinom. Většina CRC u nemocných s UC (CN) vzniká transformací epiteliálních buněk v dysplastická ložiska, která za určitých podmínek dále progredují v invazivní karcinom. Z hlediska makroskopie mohou mít dysplastická ložiska u nemocných s UC velmi rozmanitou podobu. Mohou být nerozeznatelná od sporadických adenomů a mají také polypoidní vzhled, jindy mohou být multifokální a manifestují se drobnými granulacemi, nebo pouze »sametovitým« vzhledem sliznice. Dysplazie (intraepiteliální neoplazie) v gastrointestinálním traktu je definována náhradou normálního epitelu neoplastickým, který však nevykazuje invazivní růst. Histologická klasifikace byla vytvořena již počátkem osmdesátých letech minulého století a používá se dosud. Intraepiteliální neoplazie (dysplazie) je rozdělena do pěti tříd:
a) negativní pro dysplazii;
b) dysplazie není jednoznačná, avšak nelze ji zcela vyloučit;
c) dysplazie lehkého stupně;
d) dysplazie těžkého stupně;
e) invazivní karcinom.

Histologická verifikace dysplazie je založena na cytologických nepravidelnostech, které jsou projevem nepřiměřené proliferace buněk a odchylnou buněčnou diferenciací. Nápadné jsou především odchylky na jádrech buněk, která jsou objemná se sytým chromatinem a je zde výrazný pleomorfismus jader s prominujícími jadérky a abnormálními mitózami. Bazofilní cytoplazma buněk a nepřítomnost hlenu v pohárkových buňkách jsou dalšími typickými známkami dysplazie. Významné je, že je zcela smazán maturační gradient epiteliálních buněk od báze krypt směrem k povrchu sliznice. Rozlišení mezi lehkou a těžkou dysplazií je založeno na velikosti a uložení jader. U dysplazie lehkého stupně jsou jádra uložena v dolní polovině buňky. Těžkou dysplazii charakterizuje přítomnost jader, která jsou lokalizována zcela nahodile mezi bazálním a apikální pólem buňky. Přechod mezi dysplastickými a karcinomovými buňkami je charakterizován právě ztrátou polarity buněk.

DALM – KLINICKÝ VÝZNAM A DIAGNOSTIKA

Do značné míry unikátním rysem dysplazie v tlustém střevě u nemocných s IBD je její heterogenní makroskopický obraz. Vyvýšená nebo prominující ložiska nad okolní nivó sliznice jsou označována jako DALM (dysplasia associated lesion or mass). Opakovaně byla prokázáno, že ložisko DALM je sdruženo s vysokým výskytem CRC, a to bez ohledu na stupeň dysplazie. Blackstone již počátkem osmdesátých let ukázal, že makroskopicky viditelná léze (DALM) byla asociována s vysokým výskytem karcinomů. Ze 12 nemocných s prokázaným DALM při endoskopickém vyšetření byl u 7 z nich byl verifikován karcinom(8). Celkem 5 nemocných s prokázaným CRC mělo v prominujícím útvaru prokazatelnou pouze mírnou dysplazii. Karcinomy se vyskytovaly i na jiných místech střeva a byly potvrzeny až histologickým vyšetřením resekátu. Další práce ukázaly, že riziko karcinomu u makroskopicky viditelné léze (DALM) je extrémně vysoké. Z celkem 40 nemocných, u kterých byla kolektomie provedena pro nález DALM, byl u 17 (42 %) histologickým vyšetřením, buď na spodině DALM nebo na jiných částech střeva, prokázán karcinom. Tyto výsledky vedly k závěru, že přítomnost DALM je ve většině případů indikací ke kolektomii, a to bez ohledu na stupeň dysplazie(9).

DALM NEBO SPORADICKÝ ADENOM?

Histologická diagnostika DALM nebo ALM (adenoma-like mass) není spolehlivá. Neexistují žádná jednoznačná kritéria, která by umožnila snadné a bezpečné rozlišení těchto dvou makroskopických ložisek. Většina expertů se dokonce domnívá, že v obou případech je identický histologický obraz. Z praktického hlediska by měla být odpovědnost za diferenciální diagnostiku DALM nebo sporadického adenomu přenesena z patologa na endoskopistu a klinika. Prominující ložiska v proximální lokalizaci, mimo původní rozsah zánětu, považujeme za sporadický adenom. Rozlišení prominující léze na DALM (ALM) nebo sporadický adenom má v současné době již jen teoretický význam. Pokus o endoskopickou léčbu (polypektomie nebo slizniční resekce) by měl být proveden ve všech případech, kde je to možné. V případě, že ložisko nelze odstranit endoskopicky, nebo když histologický nález prokázal invazivně rostoucí karcinom, musí být provedena chirurgická terapie, a to nejméně subtotální kolektomie(10).

JAK SNÍŽIT RIZIKO VZNIKU CRC A DYSPLAZIE U NEMOCNÝCH S IBD?

Definitivní řešení a eliminace rizika CRC by představovalo provedení kolektomie nebo proktokolektomie. Tento způsob je pro většinu pacientů i lékařů nepřijatelný. Druhým řešením je provádění dispenzárních programů, jejichž základem jsou pravidelné koloskopické prohlídky a odběry mnohočetných biopsií s cílem časné detekce dysplazie. Nález dysplazie vysokého stupně nebo DALM byl považován za dostatečný důvod k provedení chirurgické intervence. Třetí možností je dlouhodobá aplikace chemopreventivně působících látek, které významně snižují výskyt dysplazie a karcinomu.

PŮVODNÍ DOPORUČENÍ K PROVÁDĚNÍ DISPENZÁRNÍCH PROGRAMŮ

Ve většině evropských zemí bylo přijímáno doporučení Britské Gastroenterologické Společnosti (BSG). Do dispenzárních programů by měli vstoupit nemocní s extenzivní UC nebo Crohnovou kolitidou po 8 až 10 letech trvání těchto chorob. Původní program byl založen na provádění koloskopií s odběry mnohočetných biopsií »naslepo« po 10 cm, vždy ze 4 kvadrantů střeva. Někteří autoři doporučovali v oblasti rektosigmoidea, zatížené nejvyšším rizikem CRC, odebírat biopsie po 5 cm. Je nutné zdůraznit, že dispenzární koloskopický program se musí provádět u plně informovaného nemocného a v klidové fázi IBD.

Přídatnými faktory, které modifikují frekvenci endoskopických prohlídek, jsou délka trvání nemoci, rozsah největšího zánětlivého postižení a přítomnost PSC. Nemocní s levostrannou formou UC by měli být zařazeni do dispenzárního programu po 15–20letém trvání nemoci. V průběhu sledování se doporučuje ve druhé dekádě trvání nemoci provádět prohlídky po třech letech, ve třetí dekádě choroby po dvou letech a poté každoročně. U nemocných s PSC se koloskopické prohlídky mají provádět bez ohledu na délku trvání nemoci a její extenzi každý rok.

Na rozdíl od evropského přístupu není v zámoří systém dispenzárních prohlídek takto detailně propracován. Doporučení Americké Gastroenterologické Společnosti je provádět koloskopie u levostranné kolitidy po 15letém průběhu UC, a to bez ohledu na modifikující faktory.

PROČ JE NUTNÁ ZMĚNA DISPENZÁRNÍHO PROGRAMU U NEMOCNÝCH S IBD?

Základní premisy dispenzárního programu pro nemocné s ulcerózní kolitidou a Crohnovou nemocí vycházejí z poznatků šedesátých let minulého století. Současné možnosti endoskopické detekce premaligních změn jsou však diametrálně odlišné od možností tehdejší doby. Doporučený postup vychází z historického přesvědčení, že většina dysplastických ložisek není endoskopickým vyšetřením zjistitelná a je prokazatelná pouze histologickým vyšetřením. Proto bylo doporučeno provádění necílených (non--targeted) biopsií, a to nejméně čtyř z každého deseticentimetrového segmentu střeva. Výsledkem je odebrání 32 až 64 bioptických vzorků. Vlastnosti koloskopů založených na vláknové optice v sedmdesátých letech jsou se současnou generací videoendoskopů naprosto neporovnatelné.

High-resolution endoscopy: termínem resolution se rozumí schopnost odlišit dva body uložené těsně vedle sebe, jinými slovy je to schopnost detekovat drobné detaily na sliznici. Zvětšení (zoom endoscopy; magnification) znamená zvětšení obrazu znásobením velikosti. V běžných videoendoskopech je ostrost (resolution) funkcí počtu pixelů. Přístroje, které mají vysokou denzitů pixelů v CCD (charged-coupled devices), mají vysokou schopnost rozlišení a pouze mírného zvětšení obrazu. Zvětšovací endoskopy využívají pohyblivé čočky, výsledkem je zvětšení obrazu dosahující až 150násobku. Nápadnými strukturami po zvětšení obrazu jsou ústí neboli jamky lieberkienských krypt. Monitorování tvaru a pravidelnosti těchto jamek je podstatou hodnocení »pit pattern«, které koreluje s biologickými vlastnostmi tkáně. Maximální účelnosti k posouzení tvaru jamek je dosaženo při současném barvení sliznice – chromodiagnostice. Speciální endoskopy (endocytoskopie) pak mohou dosáhnout enormního zvětšení, a to až 1125násobného, takže poskytují informace o plošce sliznice velikosti 120 m × 120 mm slizničního povrchu.

Chromoendoskopie: ke znázornění povrchových struktur sliznice se využívají absorptivní barviva (methylenová modř) nebo kontrastní barvení (indigokarmín). Aplikují se nejčastěji pomocí sprejovacích katétrů, a to k zviditelnění konkrétního ložiska nebo sliznice celého tlustého střeva (panchromoendoskopie). U nemocných s ulcerózní kolitidou je výhodnější užití methylenové modři.

Chromodiagnostika s následným zvětšením podezřelého místa umožnila vytvořit tzv. pit pattern classification podle Kudy, ve které jsou nálezy rozděleny celkem do 5 typů. »Pit pattern« 1–2 predikuje nenádorové léze a »pitt pattern« 3–5 koresponduje s intraepiteliální neoplazií (dysplazií nebo invazivním karcinomem). Hurlstone porovnal záchyt intraepiteliální neoplazie u nemocných s UC pomocí panchromoendoskopie se standardním postupem. Vyšetřil celkem 350 nemocných panchromoendoskopicky zvětšovací endoskopií a následnou cílenou biopsií viditelných ložisek s necílenými biopsiemi odebranými po deseti centimetrech z každého kvadrantu tlustého střeva. Pomocí chromodiagnostiky a cílené biopsie byl schopen diagnostikovat celkem 69 intraepiteliálních neoplazií v porovnání s 24 lézemi zjištěnými standardním postupem (p<0,001). Záchytnost intraepiteliální neoplazie celkem z 12 950 biopsií odebraných naslepo byla celkem 20 intraepiteliálních neoplastických lézí, tj. 0,15 %. V případě cílených biopsií odebraných na základě chromodiagnostiky a zvětšovací endoskopie byla detekce v 8 %, tj. 49 pozitivních nálezů ze 622 vzorků. Určitým limitem bylo, že doba vyšetření pomocí nových metod byla významně delší v porovnání se standardní procedurou(11). Kiesslich v roce 2003 publikoval první randomizovanou studii, do které bylo zařazeno celkem 165 pacientů s dlouhotrvající ulcerózní kolitidou, kteří byli vyšetřeni nejprve konvenční endoskopií a pak pomocí chromoendoskopie s aplikací 0,1% methylenové modři. K hodnocení byla užita klasifikace »pit pattern«. Významně více intraepiteliálních neoplazií bylo zjištěno při aplikaci barvení v porovnání s konvenční technikou(12-14). Opakované (back-to-back) koloskopie prováděné Rutterem na 100 pacientech s rizikem CRC u UC potvrdily, že chromoendoskopie zvyšuje diagnostickou výtěžnost pro intraepiteliální neoplazie 4,5krát(15). Záchytnost klasického postupu biopsií odebraných naslepo je extrémně nízká. Rutter nenalezl ani jednu intraepiteliální neoplazii z 2904 odebraných biopsií. Je zřejmé, že cílené biopsie po obarvení sliznice musejí nahradit mnohočetné biopsie odebrané naslepo. Na základě provedených studií byl koncipován program SURFACE, který je cílen na standardizaci nových technik v digestivní endoskopii s cílem časného záchytu intraepiteliálních neoplazií(16) . Koloskopické prohlídky v nemocnici sv. Marka v Londýně přinesly významný poznatek, že podle endoskopického nálezu lze odhadnout riziko vzniku dysplazie a karcinomu. Riziko dysplazie a karcinomu bylo nejvyšší při nálezu zkrácení střeva, striktury tlustého střeva (u 40 % prokázán karcinom), tubulární deformace střeva a také výskytu zánětlivých polypů. Naproti tomu normální endoskopický nález významně snižoval riziko dysplazie a kolorektálního karcinomu. Výsledky studie potvrdily, že nepřímé známky chronicky aktivního a těžkého zánětu jsou spojeny s větším rizikem nádorové transformace (17) .

Důležitým mezníkem je poznání, že nemocní s ulcerózní kolitidou, kteří splňují kritéria pro zařazení do dispenzárního programu, mají odlišné riziko. Je možné rozlišit skupinu pacientů s vysokým rizikem vzniku CRC. Jsou to nemocní s pozitivní rodinnou anamnézou CRC, jedinci s prokázanou primární sklerozující cholangitidou a pacienti s endoskopickým nálezem dlouhodobé aktivity zánětu nebo s následnými změnami, jako jsou striktury střeva, tubularizace lumen, nebo s mnohočetnými zánětlivými polypy. V těchto případech se doporučuje provádět dispenzární prohlídky 1krát ročně.

Nízkorizikovou skupinu tvoří pacienti s UC, kteří mají velmi sporadické relapsy nemoci a koloskopický nález je bez větších odchylek. V anamnéze není přítomna PSC a v rodinné anamnéze se nevyskytl CRC nebo adenom. U této skupiny nemocných je doporučováno provádět dispenzární koloskopické prohlídky 1krát za 5 let (18) .

NÁVRH NOVÉHO DISPENZÁRNÍHO PROGRAMU

Dne 24. března 2006 se v Kongresovém centru v Průhonicích konalo 3. Česko-slovenské IBD sympozium, které bylo zaměřeno na problematiku detekce a léčby intraepiteliální neoplazie a kolorektálního karcinomu u nemocných s idiopatickými střevními záněty. Na základě prezentovaných sdělení souhlasilo více než 200 účastníků sympozia se změnou dispenzárního programu, který byl v západní Evropě i ve Spojených státech doporučován. Hlavní rozpor spočívá v tom, že doporučení byla koncipována na základě poznatků ze šedesátých let. V posledních deseti letech se ukázalo, že většina z nich je založena na chybné interpretaci histopatologů, endoskopistů a kliniků, která byla způsobena málo citlivými diagnostickými metodami tehdy používanými v klinické praxi. Navíc významným faktorem, především v zámoří, který se při koncepci dispenzárního programu uplatnil, byla obava z forenzních důsledků v případech opožděné diagnózy nádorového onemocnění. Málo citlivé metody užívané v diagnostice dysplazie před padesáti lety a snaha ochránit lékaře před eventuálními postihy vedla k formování bizarního programu, který větší odpovědnost přenesl na histopatologa. Tento extenzivní program vedl v konečném důsledku k tomu, že mimo několika akademických center nebyl používán. Je zřejmé, že dosavadní doporučení jsou prakticky neproveditelná, protože představují obrovskou zátěž pro endoskopujícího lékaře a také pro histopatologa. Jen stěží si lze představit, že v klinické praxi bude dostatek času na to, aby u jednoho nemocného bylo adekvátně vyšetřeno všech 32, resp. 64, bioptických vzorků, které jsou doporučovány k záchytu dysplastické léze.

Zpracování 64 biopsií znamená zhodnotit několik set histologických preparátů. Druhým problémem je obtížnost detekce dysplazie nádorové, tj. časné fáze intraepiteliální neoplazie od dysplazie (mild dysplasia), která vzniká v důsledku regenerativních procesů v rámci hojení a ústupu zánětlivých změn. Pouze polovina speciálně erudovaných histopatologů dosahuje shody v tom, co je dysplazie nádorová a co jsou změny v rámci regenerativních procesů. Jaká musí být situace v běžné rutinní praxi, kde většina histopatologů není speciálně zaměřená na patologii gastrointestinální, je více než zřejmé. Nový dispenzární program je založen na několika pilířích:
a) přísný výběr pacientů;
b) koncentrace dispenzarizace do center;
c) vedení celoplošné databáze dispenzarizovaných pacientů;
d) rozšíření a provádění chromoendoskopie;
e) provádění pouze cílených biopsií.

a) Přísný výběr pacientů

Ukázalo se, že dosavadní, velmi volná kritéria pro zavedení dispenzárního programu pouze na základě délky trvání střevního zánětu a jeho rozsahu jsou nedostatečná proto, aby byli selektováni nemocní se skutečně vysokým rizikem vzniku dysplazie a karcinomu, u kterých pravidelné endoskopické prohlídky přinesou signifikantní snížení rizika a budou i po stránce finančních nákladů vysoce efektivní. Velmi významný je především lokální endoskopický nález, který je spojen s vysokým rizikem nádorové transformace. Pravidelné dispenzární prohlídky by měly být aplikovány pouze u nemocných s vysokým rizikem. Všichni nemocní zařazení do dispenzárního programu musejí být podrobně informováni o způsobu dispenzarizace a možných konsekvencích.

b) Koncentrace dispenzarizace do center

Koncentrace dispenzárního programu do IBD center má několik racionálních důvodů.

1. Centra s vysokým počtem endoskopických výkonů jsou vybavena moderní endoskopickou technikou.

2. Protože většina dysplastických lézí je makroskopicky viditelná, je legitimní snaha o jejich endoskopické odstranění. Dostatečné zkušenosti s terapeutickou endoskopií (polypektomie, slizniční resekce) jsou nezbytnou nutností. Je zde také dobrá návaznost a dostupnost chirurgické léčby.

3. Nové techniky, jako je konfokální laserová mikroendoskopie nebo NBI (narrow band imaging), které mohou dát nové informace o biologické povaze tkáně, se pravděpodobně uplatní v budoucnosti. V současnosti je však relativně málo informací o efektivitě těchto nových postupů v dispenzárních programech IBD pacientů.

4. Na velká centra je také navázána těsná spolupráce s histopatology, kteří mají zkušenosti s detekcí intraepiteliální neoplazie. V některých velkých centrech jsou již v současné době etablováni histopatologové zaměření na patologii gastrointestinálního traktu.

c) Vedení celoplošné databáze dispenzarizovaných pacientů

Vedení databáze dispenzarizovaných pacientů, včetně sledování počtu provedených vyšetření, podrobný popis nálezu, doporučení dalšího postupu, konkomitantní protizánětlivá terapie, endoskopická nebo chirurgická terapie a případné úmrtí pacienta, je nebytné pro podrobné vyčíslení efektivity nových doporučení a také k posouzení efektivity stávající chemoprofylaktické terapie.

d) Rozšíření a provádění chromoendoskopie

Detekce intraepiteliální neoplazie a časných forem kolorektálního karcinomu je založeno na histologické charakteristice vzorku odebráno z viditelného ložiska. Nový dispenzární program vede k odbourání necílených a provádění pouze cílených biopsií, což při menším počtu biopsií zvýší senzitivitu programu. Jinými slovy jde o to, aby odpovědnost za detekci neoplazie nebyla pouze na histopatologovi, ale aby byla rozložena rovnoměrně mezi oba aktéry, tj. gastroenterologa a histopatologa. U nemocných je v rámci dispenzárních programů preferována panchromoendoskopie celého tlustého střeva pomocí sprejovací kanyly a aplikace methylenové modři.

CHEMOPREVENCE

Chemoprevencí rozumíme dlouhodobou aplikaci přirozeně se vyskytujících nebo synteticky připravených látek s cílem zabránit nebo zastavit nádorovou transformaci tkáně a/nebo vznik invazivního karcinomu. Podle způsobu aplikace můžeme chemopreventivní působení aplikovat v rámci primární prevence, tj. u osob, které nemají žádné projevy nádoru a ani předcházejícího stavu a mají pouze zvýšené riziko vzniku nádoru tlustého střeva. Jako sekundární chemoprevenci chápeme podávání chemopreventivně působících látek osobám, které vykazují přítomnost adenomů nebo dysplazie. Terciální chemoprevence je podávání látek osobám, které již měly prokázaný a odstraněný kolorektální karcinom. Hlavní oporou pro aplikaci chemoprevence je fakt, že dispenzární programy ve zdravé populaci mají relativně velmi nízkou compliance, která se pohybuje kolem 40 %. Druhým opodstatněním chemoprevence je, že 95 % sporadických karcinomů vzniká z adenomů a 60–80 % karcinomů u IBD se objevuje na podkladě dysplazie. Vlastní nádorová transformace probíhá relativně velmi pomalu a odhaduje se cca 7–10 let u sporadického karcinomu v sekvenci adenom → invazivní karcinom. Stejná doba přichází v úvahu také u CRC vznikajícího na podkladě dysplazie. To je dostatečně dlouhý čas pro aplikaci a působení chemopreventivních látek rizikovým osobám.

Dlouho je známo, že v populaci vystavené protrahovanému účinku nesteroidních antirevmatik (NSA) nebo kyseliny acetylsalicylové se incidence a mortalita na kolorektální karcinomu významně snižují. Experimentální práce prokázaly, že NSA dovedou zabránit vzniku CRC u pokusných zvířat po podávání karcinogenů. Podávání NSA nebo selektivních inhibitorů COX-2 vedou ke zmenšení velikosti a snížení počtu adenomových polypů u familiární adenomatózy tlustého střeva. Studie prokázaly, že dlouhodobé podávání mesalazinu (5-ASA), resp. sulfasalazinu, pacientům s IBD v dávce vyšší než 1,2 g denně (resp. více než 2,0 g denně) snižuje významně riziko karcinomu tlustého střeva nebo dysplazie – až o 84 %(19). Mechanismus účinku, jakým 5-ASA nebo sulfasalazin snižují riziko vzniku rakoviny tlustého střeva, není přesně znám. Patrně se nejedná pouze o významné protizánětlivé působení, ale také se zde uplatňují jiné mechanismy, jako je indukce apoptózy epiteliálních buněk. Jiným mechanismem může být zabránění tvorby volných kyslíkových radikálů. Dalším faktorem, který se vedle zánětlivého procesu může podílet na vzniku CRC, je deficit folátů. Příčinou deficitu je snížený příjem potravou a excesivní ztráty střevem v důsledku poruchy absorpce při aktivizaci zánětu střeva. U nemocných dlouhodobě léčených sulfasalazinem se uplatňuje také interference tohoto léků s absorpcí folátů v tenkém střevě. Proto vedle dlouhodobé terapie aminosalicyláty v dávce vyšší než 1,2 g denně je významným chemopreventivním počinem trvalá substituce folátů. Pracovníci z renomované Mayo kliniky v Rochesteru prokázali významný efekt trvalého podávání ursodeoxycholové kyseliny na snížení incidence dysplazie a CRC u nemocných s PSC (0R 0,26, CI 95 % 0,06–0,99, p < 0,034)(9). Na základě výsledků této práce by měli být všichni nemocní s prokázanou PSC trvale léčeni ursodeoxycholovou kyselinou(20).

Literatura

1. Mařatka Z, Nedbal J, Kocianová J, et al. Incidence of colorectal cancer in proctocolitis. A retrospective study of 959 cases over 40 years. Gut 1985; 26: 43–49.

2. Eaden J, Abrams KR, Maybery JF. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut 2001; 48: 526–535.

3. Lakatos L, Mester G, Erdelyi Z, et al. Risk factors for ulcerative colitis-associated colorectal cancer in a Hungarian cohort of patients with ulcerative colitis: results of a population-based study. Inflamm Bowel Dis 2006; 12: 205–211.

4. Ekbom A, Helmick C, Zach M, et al. Ulcerative colitis and colorectal cancer. N Engl J Med 1990; 323: 1228–1233.

5. Kornfeld D, Ekbom A, Ihre T. Is there excess risk for colorectal cancer in patients with ulcerative colitis and concomitant primary sclerosing cholangitis? A population based study. Gut 1997; 41: 522–525.

6. Rutter M, Saunders B, Wilkinson K, et al. Severity of inflammation is a risk factor for colorectal neoplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology 2004; 126: 451–459.

7. Itzkowitz SH, Harpaz N. Diagnosis and management of dysplasia in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2004; 126: 1634–1648.

8. Blackstone MO, Riddell RH, Rogers BHG, et al. Dysplasia associated lesion or mass (DALM) detected by colonoscopy in long-standing ulcerative colitis: an indication for colectomy. Gastroenterology 1981; 80: 366–374.

9. Bernstein CN, Shanahan F, Einstein WM. Are we telling patients the truth about surveillance colonoscopy in ulcerative colitis? Lancet 1994; 343: 71–74.

10. Rutter MD, Saunders BP, Wilkinson KH, et al. Most dysplasia in ulcerative colitis is visible at colonoscopy. Gastrointest Endosc 2004; 60: 334–339.

11. Hursltone DP, Sanders DS, McAlindon ME, et al. Intraepitelial neoplasia and colorectal cancer detection is significantly improved and characterised using magnification chromoendoscopic colonoscopy: do BSG guidelines now require modification? Gut 2006; 55 (Suppl. 11): A 64.

12. Kiesslisch R, Fritsch J, Holmann M, et al. Methylene blue-aided chromoendoscopy for the detection of intraepitelial neoplasia and colon cancer in ulcerative colitis. Gastroenterology 2003; 124: 880–888.

13. Kiesslich R, Fritsch J, Holtmann M, et al. Methylen blue aided chromoendoscopy for the detection of intraepihelial neoplasia and colon cancer in ulcerative colitis. Gastroenterology 2003; 124: 880–888.

14. Kiesslich R, Neurath MF. Endoscopic detection of early lower gastroinetstinal cancer. In: Bergman JJGHM (ed.). Detection and therapy of early digestive cancer. Clinical Gastroenterology 2005; 19: 941–961.

15. Rutter MD, Saunders BP, Schofield G, et al. Pancolonic indigo carmine dye spraying for the detection of dysplasia in ulcerative colitis. Gut 2004; 53: 256–260.

16. Kiesslich R, Neurath MF. Surveillance colonoscopy in ulcerative colitis: magnifying chromoendoscopy in the spotlight. Gut 2004; 53: 165–167.

17. Rutter MD, Saunders BP, Wilkinson KH, et al. Cancer surveillance in longstanding ulcerative colitis: endoscopic appearances help predict cancer risk. Gut 2004; 53: 1813–1816.

18. Suzuki N, Arebi N, Rutter MD, et al. A two tiered ulcerative colitis surveillance strategy based on risk stratification of ulcerative colitis patients. Gut 2006; 55(Suppl. 11): A273.

19. Gagot D, Anen D. Primary prevention of colorectal cancer: diet and drugs. In: Katz J, Reynolds JC (eds). Clinical management of premalignant disorders of the gastrointestinal tract. Gastroentrerol Clin N Am 2002; 31: 587–623.

20. Pardi DS, Lotus EV, Kremers WK, at al. Ursodeoxycholic acid as a chemopreventive agent in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2003; 124: 889–893.

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Kreditovaný autodidaktický test