Nepřihlášený uživatel
přihlásit se / registrovat

Gastroenterologie
a hepatologie

Gastroenterology and Hepatology

Gastroent Hepatol 2015; 69(6): 504– 508. doi:10.14735/amgh2015504.

Farmakoekonomický pohľad na diagnostiku a terapiu kolorektálneho karcinómu

Daniela Mináriková1, Ján Bielik2, Ivona Malovecká3, Peter Minárik4, Katarína Gatialová3, Viliam Foltán3

+ Pracoviště

Souhrn

Zhubné nádory hrubého čreva a konečníka sú jedným z najčastejších typov nádorov v populácii. Za rok 2008 predstavoval kolorektálny karcinóm u mužov na Slovensku najčastejší typ nádoru (14,5% podiel), u žien išlo o druhý najčastejší typ nádorov (10,8% podiel). Biologická liečba a nové protinádorové lieky môžu výrazne zlepšiť prognózu vývoja ochorenia, avšak vyžadujú zvýšené náklady a potrebu zabezpečiť efektívne financovanie onkologickej starostlivosti. Cieľ: Práca predkladá vybrané farmakoekonomické ukazovatele súčasnej terapie kolorektálneho karcinómu a hodnotí nákladovú efektívnosť afliberceptu v terapii metastatického kolorektálneho karcinómu. Metodika: Na porovnanie účinnosti a nákladovosti afliberceptu s bevacizumabom sa použila analýza minimalizácie nákladov, ako aj analýza užitočnosti a simulačný Markov model pri hodnotení afliberceptu v kombinácii s FOLFIRI a bevacizumabu v kombinácii s FOLFIRI. Výsledky: Liečba afliberceptom predstavuje úsporu verejných financií 26 eur na cyklus oproti zavedenej liečbe bevacizumabom. Náklady na liečbu jedného jedného pacienta v 2. línii liečby afliberceptom v kombinácii s FOLFIRI sú v celoživotnom časovom horizonte o 417 eur nižšie a zároveň táto liečba prináša o 0,03 QALY viac než liečba bevacizumabom v kombinácii s FOLFIRI. Hodnota ICUR kombinácie aflibercept + FOLFIRI v porovnaní s bevacizumabom + FOLFIRI je –15 700 eur. Záver: Hodnotenie nákladovej efektívnosti afliberceptu potvrdzuje, že je nákladovo šetriacou alternatívou v liečbe pacientov s metastatickým kolorektálným karcinómom a v kombinácii s FOLFIRI predstavuje dominantnú liečebnú stratégiu. Pre komplexné posúdenie však bude potrebné v budúcich analýzach zohľadniť aj nepriame náklady na danú liečbu.

Klíčová slova

biologická léčba, farmakoekonomika, kolorektální karcinom

Úvod

Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie spôsobujú zhubné nádory smrť až 6 mil. ľudí ročne, pričom najčastejšou príčinou úmrtia sú karcinómy pľúc, prsníka, žalúdka, hrubého čreva a konečníka. V roku 2020 sa celosvetovo očakáva prírastok 15 mil. novodiag- nostikovaných nádorových ochorení. V Slovenskej republike sa ročne registruje viac ako 30 000 novodiag- nostikovaných zhubných nádorov a približne 15 tis. úmrtí je zapríčinených zhubnými ochoreniami. Incidencia zhubných nádorov má celosvetovo stúpajúci trend, pričom celková mortalita vo vyspelých krajinách sveta vykazuje v posledných rokoch stabilizovaný až mierne klesajúci trend [1].
Relatívne prežívanie pri zhubných nádoroch dosahuje signifikantné rozdiely aj v rámci krajín EÚ, ktoré môžu súvisieť s odlišným prístupom jednotlivých krajín k najmodernejšej liečbe. Významnými prekážkami pre dosiahnutie max. účinku konvenčných protinádorových liekov sú závažné nežiaduce účinky a vznik liekovej rezistencie tumorov. V posledných rokoch s rozvojom biologickej liečby (BL) a nových protinádorových liekov došlo k výraznému zvýšeniu a zlepšeniu prežívania onkologických pacientov a k lepším prognózam vývoja ochorenia, avšak moderné spôsoby terapie so sebou prinášajú aj zvýšené náklady a potrebu zabezpečiť efektívne financovanie onkologickej starostlivosti.


Epidemiológia

Zhubné nádory hrubého čreva a konečníka sú jedným z najčastejších typov nádorov v populácii a Slovenská republika dominuje v odhadoch incidencie tohto ochorenia v európskych i svetových štatistikách. Údaje o incidencii zhubných nádorov kolorekta u mužov a žien na Slovensku v poslednom štatisticky spracovanom roku 2008 podáva tab. 1. Podrobnejšia analýza vybraných ukazovateľov deskriptívnej epidemiológie ochorenia v Slovenskej republike u mužov a žien z roku 2007 je v tab. 2.
Kolorektálny karcinóm (KRK) predstavoval v roku 2008 u mužov 14,5 % zo všetkých zhubných nádorov. Index nárastu štandardizovanej incidencie nádorov kolorekta u mužov bol 2,1 k roku 2007 (v porovnaní s rokom 1980), pričom má trvale vzostupný charakter. Odhadovaný priemerný ročný nárast štandardizovanej incidencie v rokoch 1980–2007 bol 1,2/100 000. KRK tvoril u žien v roku 2008 10,8 % zo všetkých zhubných nádorov. Index nárastu štandardizovanej incidencie bol v rokoch 1980–2007 u žien 1,6. Odhadovaný priemerný ročný nárast hodnôt štandardizovanej incidencie v rokoch 1980–2007 predstavoval 0,4/100 000. Incidencia zhubných nádorov kolorekta u žien má kontinuálne vzostupný charakter, pričom tento vzostup je výrazne pomalší než u mužov bez trendov stabilizácie či poklesu.
Mortalita dosahuje u oboch pohlaví signifikantný pokles, avšak miera poklesu je výrazne nižšia ako v okolitých krajinách. Prognóza pacientov je aj napriek pokrokom v liečbe nepriaznivá, a to najmä pri generalizovanom ochorení (IV. klinické štádium), v ktorom sa už v čase stanovenia diagnózy nachádza tretina pacientov [2].


Farmakoekonomika a kolorektálny karcinóm

Náklady na nové onkologické lieky sú vyššie než náklady na klasickú chemoterapiu. Podľa platnej legislatívy na Slovensku je pri stanovovaní výšky a podmienok úhrady z prostriedkov zdravotného poistenia nutné vyhodnotiť aj nákladovú efektivitu a vplyv na rozpočet. Nákladovou efektivitou sa rozumie cena, za ktorú sa dosiahne zvolená jednotka klinického zlepšenia, pričom v onkológii je to zvyčajne prepočet na jeden rok zachráneného života. Vplyvom na rozpočet sa rozumie finančný objem, ktorý sa bude musieť na danú liečbu vynaložiť z rozpočtu/financií zdravotných poisťovní ako úhrada za poskytnutú zdravotnú starostlivosť. Ekonomickým vzťahom KRK, a to najmä vo vzťahu k priamym medicínskym nákladom, sa venovala práca Ondrušovej a Pšenkovej [3] a Bartovej et al [4]. Priamymi medicínskymi nákladmi sa rozumejú všetky náklady zdravotných poisťovní, ktoré vznikajú pri diagnostike a medikamentóznej liečbe KRK.
V práci Bartovej et al [4] sa k priamym medicínskym nákladom zahrnuli náklady na lieky, vyšetrenia a náklady na ďalšie výkony súvisiace s poskytovaním zdravotnej starostlivosti; pričom ceny liekov boli v súlade s kategorizáciou k 1. 10. 2009 a náklady na jednotlivé vyšetrenia vychádzali z príkazu generálnej riaditeľky Všeobecnej zdravotné poisťovňy č. 62/14/2009. Náklady na lieky boli vypočítané na základe priemernej dennej dávky liekov a priemerného vykazovania počtu požadovaných výkonov počas celej doby adjuvantnej terapie s fluorouracilom (5-FU) a capecitabínom. Počas onkologickej liečby KRK v ambulantnej starostlivosti boli priame náklady pri použití 5-FU celkom 2 676,32 eur, kým pri ústavnej starostlivosti 4 830,21 eur. Náklady v ambulantnej starostlivosti pri podávaní capecitabínu boli 4 190,64 eur. Náklady na chirurgickú intervenciu pri KRK boli 2 546,36 eur (internistické vyšetrenie 18,82 eur; laboratórne vyšetrenia 3,00 eura; zobrazovacie vyšetrenia 51,16 eur; anesteziologické vyšetrenia 115,02 eur; lieky + materiál 249,86 eur; osobitne hradené náklady zdravotnej poisťovne 1 520,49 eur; centrálna sterilizácia 45,38 eur; nepriame náklady 542,63 eur).
V druhej etape autori štatisticky rozpracovali situáciu na Slovensku na základe úmrtnosti na diagnózy C18–C21; zhodnotili, spracovali a porovnávali údaje za roky 1986, 1994, 2003 a 2008 na základe vekovej štruktúry obyvateľstva a vývoja ochorenia v jednotlivých dekádach s ohľadom na vývoj populácie v uvedenom čase. Cieľom takto spracovanej problematiky bolo poukázať na závažnosť uvedeného ochorenia a celospoločenské následky predovšetkým vo vekovej skupine 50–75 rokov, kam by sa mala sústrediť pozornosť v oblasti prevencie. Náklady na vykonanie testu na okultné krvácanie (TOKS) v prípade použitia g-TOKS boli 2,37 eur, v prípade i-TOKS 3,69 eur. Náklady na kolonoskopiu boli 30,51 eur, resp. 31,83 eur. Celkové náklady na odhalenie jedného KRK predstavovali v uvedenom zmysle od 248,12 do 437,90 eur.
Náklady na liečbu jedného pacienta v skorom štádiu (bez nutnosti onkologickej liečby) predstavovali 2 576,87 eur, resp. 2 578,19 eur (preventívne vyšetrenie + chirurgická liečba). Náklady pri záchyte jedného pacienta v skorom štádiu KRK a pacienta s nutnosťou onkologickej liečby činili v prípade ambulantne podaného 5-FU 2 676,32 eur, resp. 2 620,56 eur; v prípade ambulantne podaného capecitabinu náklady dosiahli 4 190,64 eur, resp. 4 134,88 eur a napokon v prípade nutnosti hospitalizácie pri podaní 5-FU náklady dosiahli 4 830,21 eur, resp. 4 774,45 eur. Klinicky prirodzeným a ekonomicky výhodným cieľom je teda dosiahnuť stav maximálneho záchytu KRK v čo najskoršom štádiu [4,5].


Súčasné možnosti terapie a jej premietnutie do nákladov

Základom liečby sú fluoropyrimidíny (5-FU) s aplikáciou v kontinuálnej alebo bolusovej forme. Vhodnou alternatívou je perorálny kapecitabín, ktorý má porovnateľnú efektivitu. Kombinovaná chemoterapia 5-FU s oxaliplatinou (FOLFOX) alebo irinotekanom (FOLFIRI) vedie k zvýšeniu odpovedí na liečbu, predĺženiu času do progresie ako aj celkového prežívania.
Významným krokom v terapii KRK bolo zavedenie cielenej BL. Hlavnými predstaviteľmi pri metastatickom KRK (mKRK) sú dva typy monoklonových protilátok: anti-VEGF (namierené proti vaskulárnemu rastovému faktoru) a anti-EGFR, ktoré pôsobia proti receptoru pre epidermálny rastový faktor. Mutácia KRAS je prediktorom rezistencie na anti-EGFR liečbu, preto je vyšetrenie KRAS v súčasnosti nevyhnutným pred zahájením liečby cetuximabom alebo panitumumabom. Klinická efektivita bevacizumabu (anti-VEGF), cetuximabu a panitumumabu (anti-EGFR) v 1. líniovej liečbe v kombinácii s chemoterapiou je pritom porovnateľná [6].
Nová biologická látka aflibercept s unikátne silnou afinitou k VEGF-A, VEGF-B a P1GF, predstavuje prvú liečebnú modalitu, ktorá preukázala benefit prežívania u pacientov s mKRK predliečených režimom obsahujúcom oxaliplatinu [7,8].
Podľa súčasných odporúčaní European Society for Medical Oncology 2012 a National Comprehensive Cancer Network 2013 predstavuje aflibercept štandardnú terapeutickú možnosť v 2. línii liečby mKRK. Z uvedeného vyplýva, že aflibercept a bevacizumab sa vyznačujú porovnateľným mechanizmom účinku (anti-VEGF) a ich podávanie v kombinácii s chemoterapeutickými režimami v 2. línii mKRK preukázalo v klinických štúdiách porovnateľné klinické výsledky v porovnaní so samotnou chemoterapiou [9–11].
Výber bevacizumabu, ako najvhodnejšieho komparátora, okrem publikovaných údajov podporuje aj klinická prax na Slovensku, ako sa to ukázalo v práci Ondrušovej et al zameranej na management KRK a jeho ekonomiku [12]. Analýzou minimalizácie nákladov sa porovnala účinnosť a nákladovosť afliberceptu s bevacizumabom, ktorý je v kombinácii s chemoterapiou na báze irinotekanu štandardne používaný v 2. líniovej liečbe mKRK u pacientov, ktorí zlyhali na liečbe chemoterapiou na báze oxaliplatiny. Účinnosť a bezpečnosť oboch liekov je porovnateľná [10,13,14]. V analýze sa brali do úvahy len priame náklady na liečbu (výdavky na lieky), pričom tieto vychádzali z kategorizácie platnej k 1. 9. 2013. Dávkovanie oboch prípravkov bolo použité v súlade s ich Súhrnom charakteristických vlastností lieku. Odporúčaná dávka afliberceptu je 4 mg/kg telesnej hmotnosti podávaného vo forme intravenóznej infúzie po dobu 1 hod s následným podaním režimu FOLFIRI. Táto liečba predstavuje jeden liečebný cyklus, ktorý sa opakuje každé dva týždne. Odporúčaná dávka bevacizumabu podávaného vo forme intravenóznej infúzie je 5 mg/kg telesnej hmotnosti alebo 10 mg/kg telesnej hmotnosti, ktorá sa podáva 1× za dva týždne alebo 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti alebo 15 mg/kg telesnej hmotnosti, ktorá sa podáva 1× za tri týždne. Pri výpočte sme vychádzali z dávky 5 mg/kg podávanej každé dva týždne. Pre výpočet sa uvažoval pacient s hmotnosťou 75 kg. Analýza počítala s dĺžkou liečby podľa registračnej štúdie VELOUR, tj. deväť cyklov pre obidve liečebné modality alebo deväť cyklov pre liečbu afliberceptom a deväť a 12 cyklov pre bevacizumab [9] podľa publikovaných údajov z klinických štúdií alebo rovnakou dĺžkou liečby päť mesiacov podľa prieskumu nákladovosti liečby mKRK [12] a dávkovaním podľa platného SPC jednotlivých liekov. Analýza minimalizácie nákladov bola predložená a akceptovaná vo Švédsku [13]. Výsledky sú uvedené v tab. 3.
Z výsledkov analýzy minimalizácie nákladov vyplýva, že liečba afliberceptom predstavuje úsporu verejných financií 26 eur na cyklus oproti zavedenej liečbe bevacizumabom, a v prípade zaradenia do systému úhrad bude nákladovo šetriacou alternatívou v liečbe pacientov s mKRK. Analýza minimalizácie nákladov znamená, že sa porovnáva jeden spôsob liečby voči druhému z pohľadu úspory/rozdielnosti nákladov.
Pre hodnotenie analýzy užitočnosti bol použiteľný simulačný Markovov model, vytvorený za účasti medzinárodného panelu odborníkov tak, aby reflektoval prirodzený priebeh ochorenia, spĺňal najprísnejšie kritériá HTA agentúr a bol ľahko adaptovateľný pre rôzne krajiny. Adaptovaním na slovenské podmienky použité vstupné údaje modelu predstavujú kombináciu zahraničných publikovaných „evidence-based“ údajov získaných z klinických štúdií a lokálnych publikovaných zdrojov. Model vychádzal z reálnych nákladov poskytovateľov a platcov zdravotnej starostlivosti, platných cien liekov na Slovensku k 1. 9. 2013 a reálnej klinickej praxe, definovanej prostredníctvom medzinárodných odporúčaní. Analýza užitočnosti nákladov znamená, že sa zisťujú náklady vynaložené na jeden rok života štandardizovanej kvality (QALY – Quality adjusted life year). Z výsledkov analýzy užitočnosti nákladov v základom scenári vyplýva, že náklady na liečbu jedného pacienta v 2. línii afliberceptom v kombinácii s FOLFIRI sú v celoživotnom časovom horizonte o 417 eur nižšie a zároveň sa získa o 0,03 QALY v porovnaní s liečbou bevacizumabom v kombinácii s FOLFIRI. Hodnota ICUR (incremental cost utility ratio) kombinácie aflibercept + FOLFIRI v porovnaní s bevacizumabom + FOLFIRI predstavuje –15 700 eur. Liečebná kombinácia aflibercept + FOLFIRI predstavuje dominantnú liečenú stratégiu.
Publikované závery dokumentujú nesporné miesto afliberceptu v liečeb- ných režimoch 2. paliatívnej línie [14]. Aj keď naše výsledky preukázali nákladovú efektívnosť afliberceptu v liečbe pacientov s mKRK, práca má svoje limity najmä s ohľadom na nežiaduce účinky a ich vplyv na nákladovosť liečby či zahrnutie reálnych pacientov do modelového štatistického výpočtu. 


Závery

V podmienkach Slovenskej republiky sa zatiaľ publikovali len ojedinelé výsledky farmaekonomických analýz s novými liečivami pri terapii KRK. Určitý obraz, ale s mnohými obmedzeniami, nám dávajú výsledky zahraničných analýz. Dôkladne bola nákladová efektívnosť zmieňovaných liekov študovaná v podmienkach Veľkej Británie, či už v rámci hodnotenia National Institute for Health and Clinical Excellence alebo NHS Health Technology Assessment programu. Nákladová efektívnosť napr. irinotekanu v kombinovaných režimoch sa pohybuje okolo 10 000 libier/QALY a podobne oxaliplatina má nákladovú efektivitu medzi 15–20 000 libier/QALY. Oba režimy sú teda v rámci britského NHS považované za nákladovo efektívne. Kapecitabín bol v rovnakých podmienkach dokonca dominantnou stratégiou v porovnaní s Mayo režimom (5-FU/LV). V priemere na jedného pacienta prinášal o 0,98 QALY viac a bol menej nákladný o 3 320 libier/pacienta. Náklady na nové biologické lieky sú podstatne vyššie, pretože primárne ich cena je významne vyššia. Do akceptovanej hranice pod 30 000 libier/QALY sa nevošiel ani cetuximab, ani bevacizumab a do klinickej praxe vo Veľkej Británii sa mohli dostať len v rámci schém, v ktorých sa výrobca podieľa na nákladoch liečby, čiže znižuje náklady zdravotných poisťovní [15–17].
Porovnávacie štúdie zamerané na náklady liečby vykonané v iných krajinách sú pre nás, vzhľadom k rôznym systémom úhrady zdravotnej starostlivosti, menej relevantné. Rozdiely sa však týkajú najmä úhrady výkonov, pričom priame náklady na lieky a zdravotnícky materiál sa v rôznych krajinách spravidla líšia málo. Niektoré analýzy počítajú aj so spoločenskými nákladmi (napr. cestovné), ktoré do analýzy neboli zaradené pre nedostatok dát. Napríklad v talianskej štúdii bola podkladom pre výpočet liečebných nákladov analýza zdravotníckych záznamov [18]. Podobne v gréckej štúdii sa v rámci adjuvantnej liečby počítalo s nákladmi platiteľa starostlivosti, s nákladmi na cestovné a stratu práceschopnosti [19]. Veľmi podobné výsledky priniesli aj ďalšie analýzy nákladov z perspektívy platcov zdravotnej starostlivosti. Vo francúzskej štúdii hodnotili náklady na liečbu podľa systému DRG (Diagnosis Related Group) a stanovených úhrad liekov u pacientov s mKRK [20].
Liečba onkologických ochorení je na Slovensku jednou z najnákladnejších a jej úhrada na základe verejného zdravotného poistenia nevyhnutne vyžaduje nastavenie a implementáciu výsledkov hodnotenia nákladovosti používaných liekov či liečebných postupov. Hodnotenie finančnej nákladovosti je však treba vždy vnímať ako neoddeliteľnú súčasť komplexného posúdenia lieku v kontexte jeho klinickej účinnosti a bezpečnosti.






Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
Doručeno/Submitted: 1. 9. 2015
Přijato/Accepted: 29. 10. 2015
 
PharmDr. Daniela Mináriková, PhD.
Katedra organizácie  a riadenia farmácie
Farmaceutická fakulta  UK v Bratislave
Ulica odbojárov 10
832 32 Bratislava 3
Slovenská republika
minarikova@fpharm.uniba.sk





Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Literatura

1. Jemal A, Bray F, Center MM et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011; 61 (2): 69–90. doi: 10.3322/caac.20107.
2. Ondrušová M. Epidemiológia zhubných nádorov kolorekta. Farmakoterapia 2012; 2 (1): 4–9.
3. Ondrušová M, Pšenková M. Náklady na vybranú zdravotnú starostlivosť pri metastatickom kolorektálnom karcinóme v Slovenskej republike. Farmakoterapia 2014; 4 (1): 67–72.
4. Bartová V, Dubaj M, Foltán V. Farmakoekonomika kolorektálneho karcinómu. Farmakoekon Liek Polit 2012; 8 (3): 48–49.
5. Dubajová V, Dubaj M, Foltán V. Ekonomický pohľad v rámci diagnostiky a terapie kolorektálneho karcinómu. Klin Farmakol Farm 2010; 24 (1): 11–14. [online]. Dostupné z www.klinickafarmakologie.cz/ pdfs/far/2010/01/02.pdf.
6. Adam Z, Krejčí M, Vorlíček J et al. Speciální onkologie: příznaky, diagnostika a léčba maligních chorob. 1. vyd. Galén 2010: 71–80.
7. Fischer C, Mazzone M, Jonckx B et al. FLT1 and its ligands VEGFB and PIGF: drug targets for anti-angiogenic therapy? Nat Rev Cancer 2008; 8 (12): 942–956. doi: 10.1038/nrc2524.
8. Loupakis F, Cremolini C, Fioravanti A et al. Pharmacodynamic and pharmacogenetic angiogenesis-related markers of first-line Folfoxiri plus bevacizumab schedule in metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2011; 104 (8): 1262–1269. doi: 10.1038/bjc.2011.85.
9. Bennouna J, Sastre J, Arnold D et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14 (1): 29–37. doi: 10.1016/ S1470-2045 (12) 70477-1.
10. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with mCRC previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012; 30 (28): 3499–3506.
11. He K, Cui B, Li G et al. The effect of anti-VEGF drugs (bevacizumab and aflibercept) on the survival of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). Onco Targets Ther 2012; 5: 59–65. doi: 10.2147/OTT.S29719.
12. Ondrušová M, Pšenková M. Prieskum manažmentu liečby a nákladovosti metastatického kolorektálneho karcinómu. Pharm-In 2013. [online]. Dostupné z http: //kategorizacia.mzsr.sk/Lieky/Download/RequestAttachment/14990.
13. Cartwright TH. Adverse events associated with antiangiogenic agents in combination with cytotoxic chemotherapy in metastatic colorectal cancer and their management. Clin Colorectal Cancer 2013; 12 (2): 86–94. doi: 10.1016/j.clcc.2012.12.001.
14. Linke Z. Aflibercept v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. In: Farmakoterapie v praxi, Suplementum onkologie 1/2014. [online]. Dostupné z http: //www.farmakoterapievpraxi.cz/dokumenty/farmakoterapievpraxi/FTvP_2014_suppl_01.pdf.
15. Hind D, Tappenden P, Tumur I et al. The use of irinotecan, oxaliplatin and raltitrexed for the treatment of advanced colorectal cancer: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2008; 12 (15): 162.
16. Pandor A, Eggington S, Paisley S et al. The clinical and cost-effectiveness of oxaliplatin and capecitabine for the adjuvant treatment of colon cancer: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2006; 10 (41): 1–185.
17. Tappenden P, Jones R, Paisley S et al. Systematic review and economic evaluation of bevacizumab and cetuximab for the treatment of metastatic colorectal cancer. Health Technol Assess 2007; 11 (12): 1–128.
18. Aitini E, Rossi A, Morselli P et al. Economic comparison of capecitabine + oxaliplatin and 5-fluorouracil + oxaliplatin in the adjuvant treatment of colon cancer. Cancer Manag Res 2012; 4: 99–103. doi: 10.2147/ CMAR.S29267.
19. Maniadakis N, Fragoulakis V, Pectasides D et al. XELOX versus FOLFOX6 as an adjuvant treatment in colorectal cancer: an economic analysis. Curr Med Res Opin 2009; 25 (3): 797–805. doi: 10.1185/03007990902719117.
20. Perrocheau G, Bennouna J, Ducreux M et al. Cost-minimisation analysis in first-line treatment of metastatic colorectal cancer in France: XELOX versus FOLFOX-6. Oncology 2010; 79 (3–4): 174–180. doi: 10.1159/ 000325999.

Kreditovaný autodidaktický test