Nepřihlášený uživatel
přihlásit se / registrovat

Gastroenterologie
a hepatologie

Gastroenterology and Hepatology

Čes a Slov Gastroent a Hepatol 2008; 62(2): 74-78.

Enviromentální faktory uplatňující se při vzniku etylické jaterní cirhózy a chronické pankreatitidy

Julius Špičák Orcid.org  1, Petra Poulová Orcid.org  

+ Pracoviště

Souhrn


Cíl studie: Jaterní cirhózou či chronickou pankreatitidou překvapivě onemocní relativně malé procento lidí konzumujících nadměrné množství alkoholu. Cílem studie provedené v letech 2004-2006 bylo porovnat zvyky a profily pacientů s chronickou alkoholickou pankreatitidou a jaterní cirhózou a zjistit, zda se podílí na patogenezi obou onemocnění.

Materiál a metodika: Do studie bylo zařazeno 54 pacientů s chronickou pankreatitidou a 82 pacientů s jaterní cirhózou etylické etiologie. Po odebrání anamnézy a fyzikálním vyšetření byl s pacienty vyplněn dotazník zahrnující otázky na životní styl a způsob konzumace alkoholu.

Výsledky: Jaterní cirhóza byla zjištěna u 12 pacientů s chronickou pankreatitidou. Naopak chronická pankreatitida se vyvinula pouze u 2 pacientů vyšetřovaných pro alkoholickou cirhózu. Skupiny pacientů s jaterní cirhózou a pankreatitidou se signifikantně lišily ve věku počátku pravidelné konzumace alkoholu (26,1 x 21 let, p < 0,001), ve věku manifestace onemocnění (49,1 x 38,7 let, p < 0,001), v době latence (22, 8 x 17,7 let, p = 0,006) a v úrovni vzdělání (základní 13,4% x 46,3 %, středoškolské 64,6 % x 46,3 %, vysokoškolské 21,9 % x 7,4 %, p < 0,001). Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v množství či druhu konzumovaného alkoholu či počtu kuřáků.

Závěr: Z výsledků studie vyplývá, že společné orgánové postižení u etyliků je vzácné a kromě nadměrné konzumace alkoholu se na něm jistě podílí i další dosud přesně nedefinované faktory.

Klíčová slova: jaterní cirhóza - chronická pankreatitida - alkohol - konzumace - životní styl.

ÚVOD

Jaterní cirhóza i chronická pankreatitida patří mezi orgánové komplikace alkoholismu. Prevalence obou onemocnění se v jednotlivých zemích liší v závislosti na kulturních zvyklostech, životním stylu a socio-ekonomickém statutu dané populace. V případě jaterní cirhózy se v různých studiích pohybuje v rozmezí 0,55-3,3 %(1.2.3), z čehož alkoholické etiologii je připisováno asi 40 % případů. U chronické pankreatitidy která je méně častá, jsou k dispozici pouze údaje o incidenci, jež se pohybuje v rozmezí 1,6-23 případů/100 000 obyvatel, v České republice pak 7,9 případů na 100 000 obyvatel ročně(4,5). Prevalence či incidence obou onemocnění se sice nezdá být příliš vysoká a to zejména u pankreatitidy, obě onemocnění mají ale významný dopad, a» již zmíníme vysoké výdaje za časté hospitalizace např. pro exacerbace, bolest, podvýživu, diabetes mellitus či karcinom pankreatu u pacientů s chronickou pankreatitidou, nebo vysoké výdaje spojené s jaterní transplantací u pacientů s jaterní cirhózou. U obou onemocnění je jako jeden z hlavních rizikových faktorů uváděn abúzus alkoholu, je ale pozoruhodné, že pouze u malé části pacientů konzumujících významné množství, tj. více než 60 g čistého alkoholu/den, jsou diagnostikovány obě nemoci zároveň(6,7). Dle retrospektivní studie provedené v IKEM v roce 2004 mělo současné postižení jater a pankreatu pouze 7 % pacientů primárně sledovaných pro etylickou jaterní cirhózu či chronickou pankreatitidu(8). Proč se u jednoho pacienta vyvine jaterní leze a u druhého chronický zánět slinivky není dosud zcela jasné. Předpokládá se, že obě onemocnění vznikají na podkladě interakce různých dědičných faktorů a faktorů životního prostředí (tj. konzumace alkoholu, kouření, výživy), které jsou zodpovědné za manifestaci onemocnění.

Dosud existuje nemnoho publikovaných studií srovnávajících epidemiologická data pacientů z těchto dvou skupin. Cílem prospektivní studie bylo zjistit a porovnat zvyky a profily pacientů (např. jejich socio-ekonomický status, vzorce konzumace, množství konzumovaného alkoholu ap.) a posoudit možnou souvislost s patogenezí obou onemocnění.

MATERIÁL A METODIKA

Do studie bylo zahrnuto 54 pacientů (z toho 51 mužů) s chronickou alkoholickou pankreatitidou a 82 pacientů (z toho 72 mužů) splňujících kritéria alkoholické jaterní cirhózy hospitalizovaných v letech 2004-2006 v převážně v IKEM a na interním oddělení nemocnice Jablonec nad Nisou. Věkové rozmezí pacientů s cirhózou bylo 27-68 let, u pacientů s pankreatitidou 25-64 let. Všichni patřili ke kavkazské rase. Diagnóza chronické pankreatitidy byla potvrzena CT či ERCP vyšetřením. Diagnóza jaterní cirhózy byla stanovena na základě jasných klinických známek cirhózy (ikterus, ascites, jícnové varixy), výsledků laboratorních a zobrazovacích metod. Do studie nebyli zahrnuti pacienti s cirhózou, u kterých byla laboratorními vyšetřeními zjištěna jiná přidružená, tj. virová, metabolická či autoimunní etiologie onemocnění. S pacienty byl vyplněn protokol zahrnující otázky na životní styl a způsob konzumace, průběh onemocnění pankreatu a jater a výsledky zobrazovacích metod. Ke zhodnocení výsledků byly použity párový t-test a statistický program SYSTAT (verze 10). Se všemi pacienty byl podepsán informovaný souhlas.

VÝSLEDKY

Průměrný věk začátku pravidelné konzumace u cir-hotiků byl 26,1 let (SD 9,29, s intervalem 15-60 let), průměrný věk manifestace cirhózy 49,1 let (SD 8,6, interval 28-67 let) a doba latence, tj. doba od počátku pravidelné konzumace do diagnostikování onemocnění, 22,8 let (SD 11,1, interval 1-43 let). Onemocnění se manifestovalo jako ikterus či ascites celkem u 44 pacientů (53 %), jako krvácení z jícnových varixů u 16 pacientů (19,5 %), či elevace jaterních testů u 22 pacientů (26,6 %). Pacienti s pankreatitidou začínali pravidelně konzumovat alkohol průměrně ve 21 letech (SD 4,6, interval 16-37 let), onemocnění se u nich projevilo ve 38,7 letech (SD 9,1, interval 19-58 let), a to po průměrné době latence 17,7 let (SD 8,2, interval 1-34 let). Obě skupiny se významně lišily jak ve věku počátku pravidelné konzumace a věku manifestace onemocnění p < 0,001, tak i v době latence p = 0,006. Pankreatitida se nejčastěji manifestovala jako akutní ataka s následnými exacerbacemi, a to u 40 pacientů (74 %), u 11 pacientů (20 %) jako chronická bolest, u 3 pacientů dyspeptickými obtížemi.

Rozdíl mezi oběma skupinami byl dále v úrovni vzdělání. Pacienti s jaterní cirhózou dosáhli základního, středoškolského a vysokoškolského vzdělání ve 13,4 %, 64,6 % a v 21,9 %, pacienti s chronickou pankreatitidou ve 46,3 %, 46,3 % a v 7,4 % (p < 0,001).

Pacienti s jaterní cirhózou udávali průměrnou konzumaci alkoholu v době manifestace onemocnění 650 g 100% alkoholu na týden (SD 542), pacienti s pankreatitidou 551 g 100% alkoholu na týden (SD 451). Rozdíl v konzumaci nebyl statisticky významný (p = 0,25). Pacienti s jaterní cirhózou udávali dlouhodobé kouření více než 5 cigaret denně v 62 případech (75,6 %), denně konzumovalo alkohol 47, intermitentně pak 35 osob (57,3, resp. 42,6 %). Ve druhé skupině bylo 46 kuřáků (86,8 %), denně konzumovalo alkohol 35, intermitentně 18 osob (66 %, resp. 44 %).

Nejčastěji konzumovaným alkoholickým nápojem v našem souboru bylo pivo, převážně v kombinaci s destiláty, a to jak u cirhotiků, tak i u pacientů s pankreatitidou (28, resp. 22 pacientů, 34 %, resp. 41 %). U cirhotiků bylo pivo hlavním konzumovaným alkoholem ve 45 případech (55%), víno v 19 (23 %) a destiláty ve 13 případech (16 %), u pacientů s pankreatitidou rovněž převažovalo pivo - 44 pacientů (83 %), víno či destiláty udávalo 9 pacientů (17 %).

Z 54 nemocných primárně sledovaných pro chronickou pankreatitidu byla zjištěna jaterní cirhóza u 12 (22,2%, z toho u jednoho i přidružená hepatitida C), bez cirhotické přestavby bylo 42 pacientů (77,8 %). Průměrný věk při stanovení diagnózy jaterní cirhózy u pacientů s chronickou pankreatitidou byl 46,17 let (SD 9,17). U 19 nemocných (35,2 %) s chronickým onemocněním slinivky byla zjištěna dle ERCP stenóza ductus choledochu. Chronická pankreatitida byla zjištěna u 2 z 82 pacientů primárně vyšetřovaných pro jaterní cirhózu (2,4%). Oba pacienti byli zcela bez obtíží a pankreatitida, zjištěná ve věku 52 a 59 let, u nich byla náhodným nálezem při CT vyšetření. Diabetes mellitus či porucha glukózové tolerance byly zjištěny téměř u 60 % pacientů s pankreatitidou, naopak v případě jaterní cirhózy byl normální glycidový metabolismus u 72 % nemocných.

DISKUSE

Souvislost konzumace alkoholu se vznikem jaterní cirhózy potvrzovaly již první epidemiologické studie (z USA, Kanady, Velká Británie, Francie), které retrospektivně sledovaly úmrtnost na toto jaterní onemocnění. Častěji byli postiženi muži (ve věku 25-65 let) městské populace, a to zejména velkých aglomerací a nižší sociální skupiny. Pokud byli obyvatelé rozděleni do skupin dle zaměstnání, umírali na jaterní cirhózu nejvíce pracující ve službách (pohostinství, rekreačním a zábavním průmyslu)(9). Nevýhodou studií ovšem bylo, že nebyla k dispozici přesná data o množství konzumovaného alkoholu u jednotlivých skupin, navíc nebylo možné blíže specifikovat etiologii jaterní cirhózy. V současné době je udávána celková prevalence jaterní cirhózy v různých populacích v rozmezí 0,5-3,3 %. Nejčastější příčinou je chronická hepatitida C a etylismus, který zodpovídá cca za 40 % případů. Otázkou je, jaké množství alkoholu je nutné ke vzniku alkoholické cirhózy zkomzumovat. Tato hodnota nebyla dosud přesně stanovená, jednotliví autoři udávají 30-100 g čistého alkoholu na den, přičemž u žen je riziková dávka asi o 1/3 nižší. Pacienti udávali průměrnou konzumaci 650 g čistého alkoholu týdně, což představuje asi 92 g denně. Důležitým faktorem je i doba, za kterou se při dané konzumaci jaterní onemocnění manifestuje. V původní Lelbachově studii z roku 1974 vedl více než 10letý abúzus ke vzniku těžké steatofibrózy, po 17,1 letech pak ke vzniku cirhózy(10). Ve studii se u pacientů cirhóza klinicky manifestovala průměrně po 22,8 letech (SD 11,1 let).

Rovněž se předpokládá, že riziko vzniku onemocnění je přímo úměrné množství konzumovaného alkoholu, což potvrdila rozsáhlá italská studie (Dionysos study), která probíhala v letech 1991-1993(2,11). Jednalo se o skupinovou analýzu, kdy data zahrnovala i vyšetření na virové hepatitidy (k vyloučení virové etiologie cirhózy), v indikovaných případech screening autoimunity, vyšetření BMI (body mass index) a podrobný dotazník na konzumaci jídla a alkoholu. Pokud byli pacienti rozděleni na abstinenty, mírné konzumenty, pravidelné konzumenty významného množství alkoholu a silné pijáky, riziko onemocnění jaterní cirhózou v jednotlivých skupinách významně narůstalo se zvyšujícím se množstvím konzumovaného alkoholu. Při konzumaci 30-60 g alkoholu/den byla incidence cirhózy 1 %, 61-90g/den 2,3 %, při 91-120g/den 4,9 % a nad 120 g/den pak 5,7 %. Studie překvapivě neprokázala rozdíl mezi pohlavími, toxický efekt alkoholu byl nezávislý na hodnotě BMI i typu konzumovaného alkoholu, což odporuje spekulacím, že destiláty jsou více toxické než pivo či víno. Naopak prokázaným rizikovým faktorem byla konzumace alkoholu mimo jídlo.

Na rozdíl od alkoholické jaterní cirhózy je souvislost konzumace alkoholu se vznikem chronické pankreatitidy méně přesná. Z různých studií vyplývá, že konzumace alkoholu předchází onemocnění pankreatu u 55-80 % pacientů, na druhé straně je ovšem nutno poznamenat, že pouze malá část lidí konzumující významné množství alkoholu vyvine klinické známky chronické pankreatitidy - onemocnění se projeví u méně než 10 % dlouholetých konzumentů alkoholu a například pokusná zvířata krmená alkoholem za normálních nutričních podmínek pankreatitidu nevyvinou vůbec. Existuje i skupina pacientů s chronickým zánětem slinivky břišní, kteří udávají pouze mírnou konzumaci alkoholu. Předpokládá se tedy, že u pankreatitidy není alkohol jediným spouštěcím faktorem, ale hraje roli při dysregulaci kontrolních a imunitních pochodů u predisponovaných osob.

Lankisch et al.(12) publikovali roku 2001 studii zjiš»ující, jakým způsobem ovlivňuje by» i mírná konzumace etanolu průběh a vývoj chronické pankreatitidy. Pacienty s chronickou pankreatitidou rozdělili do skupin na abstinenty, mírné konzumenty (do 50 g alkoholu/den) a významné konzumenty (nad 50 g alkoholu/den). Rozložení pohlaví bylo v prvních dvou skupinách identické, ve třetí skupině bylo signifikantně více mužů. Stejná byla rovněž v jednotlivých skupinách prevalence cholelitiázy (svědčící proti biliární etiologii chronické pankreatitidy). U pacientů významně konzumujících alkohol se onemocnění manifestovalo signifikantně dříve než u mírných konzumentů a u mírných konzumentů dříve než u abstinentů (medián manifestace 44, 53 resp. 56 let). Pacienti s vyšší konzumací měli signifikantně horší přežívání (medián úmrtí 72, 79 resp. 81 let), častěji u nich byly pozorovány kalcifikace, pseudocysty a algická forma pankreatitidy Mezi jednotlivými skupinami nebyl podstatný rozdíl v počtu pacientů s exokrinní insuficiencí, diabetes mellitus, obstrukčním ikterem, či v počtu pacientů, kteří podstoupili chirurgický zákrok.

Významnou, opět nejspíše modifikační roli hrají při vzniku onemocnění i ostatní faktory životního stylu a prostředí, a to zejména kouření a výživa(13-17). Nepředpokládá se, že kouření cigaret představuje vyvolávající faktor v případě chronických jaterních onemocnění, nicméně existují teorie, že kouření zesiluje toxický vliv alkoholu, či zrychluje proces fibrotizace u pacientů s primární biliární cirhózou. Nízkokalorická dieta zhoršuje průběh jaterního onemocnění i při trvající abstinenci, naopak nutričně bohatá strava může vést ke zlepšení jaterní dysfunkce i u pacientů s cirhózou. Recentní studie(16) ukázala, že kouření více než 20 cigaret denně představuje nezávislý rizikový faktor rozvoje etylické pankreatitidy, s kouřením je rovněž spojován časnější vznik kalcifikací. Obdobně byl prokázán negativní vliv diety s nízkým či vysokým obsahem proteinů. Protektivně naopak působí strava bohatá na nasycené mastné kyseliny, vitamin E a pití kávy, a to jak u chronické pankreatitidy, tak i jaterní cirhózy Nedostatkem studií zaměřených na výživu je ovšem fakt, že data jsou získávána dotazníky zaznamenávající údaje v jednom časovém okamžiku a lze předpokládat, že stravovací zvyklosti v jednotlivých populacích mohou být velmi rozdílné.

Chronická pankreatitida je také více diagnostikována u nemocných s nižším vzděláním a u černošského etnika. Afroameričtí pacienti v porovnání s bělošskou a hispánskou populací jsou hospitalizováni 2-3 x častěji pro pankreatitidu než alkoholickou cirhózu(18).

Z výsledků studie vyplývá, že pacienti s alkoholickým abúzem a chronickou pankreatitidou mají rovněž nižší vzdělání, což lze považovat za odraz jejich socio-ekonomického statutu, začínají pravidelně konzumovat alkohol dříve než pacienti s etylickou jaterní cirhózou a onemocnění se u nich manifestuje v průměru po 17,7 letech od počátku pravidelné konzumace, u cirhotiků průměrně po 22 letech. V 80. letech minulého století byla ve Francii uskutečněna multicentrická studie sledující vztah mezi konzumací alkoholu, dietou a vznikem pankreatitidy. Průměrná doba od začátku konzumace do objevení se symptomů pankreatitidy byla u kavkazské rasy 18 ± 11 let u mužů a 11 ± 8 let u žen. Rovněž i v této studii byla doba do manifestace jaterní cirhózy delší(14).

Nezaznamenali jsme rozdíl v množství vypitého alkoholu (v g/týden), ve způsobu konzumace (denní x nárazová), či v druhu alkoholu - v obou skupinách pacienti nejčastěji pili pivo, eventuálně pivo v kombinaci s destiláty. Nezjistili jsme také statisticky významný rozdíl v počtu kuřáků.

Pacienti s chronickou pankreatitidou měli častěji přidružené jaterní onemocnění, a to bud cirhózu (22,2 %), či steatózu (35,2 %) a v 60 % diabetes mellitus, nejčastěji pankreatogenní. Naopak 72 % nemocných s cirhózou diabetes nemělo. U 35,2 % pacientů s chronickou pankreatitidou byla také diagnostikována stenóza dc. choledochus, z čehož lze usuzovat, že u této skupiny pacientů se na vzniku současného jaterního onemocnění podílí chronická cholestáza a metabolické změny při diabetes či chronická malnutrice.

Již dlouhodobě se zkoumá i genetická predispozice k orgánově specifickým komplikacím alkoholismu. Už v 70. a 80. letech 20. století byla provedena v USA retrospektivní studie, kdy byly ke stanovení konkordance alkoholismu, alkoholické psychózy, cirhózy a pankreatitidy(19) revidovány lékařské záznamy téměř 16 tisíc mužských monozygotních a dizygotních dvojčecích párů z národního registru (NAS-NRC). Byla pozorována statisticky významně vyšší prevalence alkoholismu a jaterní cirhózy u monozygotních než u dizygotních párů (prevalence 26,3 % vs. 11,9 %, resp. 14,6 % vs. 5,4 %) svědčící pro genetický podíl při vzniku těchto dvou onemocnění. U chronické pankreatitidy, což je onemocnění relativně vzácnější, nebyly nalezeny žádné dvojčecí páry, u nichž by se vyvinula chronická pankreatitida, tudíž nebylo možné činit u této diagnózy jakékoliv závěry.

Dále se zkoumalo, zda je alkoholem indukované orgánové postižení podmíněno genetickou variantou, tj. polymorfismem alkohol-metabolizujících enzymů (ADH, ALDH), enzymů účastnících se přeměny tuků a volných radikálů (GSTM1, GSTT1, apo E), cytochromu P 450 či jiných cytokinů (IL 10, TNF)(20,21). Dosud nebyl však prokázán žádný genotyp jednoznačně a výlučně spjatý s chronickou pankreatitidou či jaterní cirhózou.

ZÁVĚR

Z výsledků naší studie je zřejmé, že alkoholismus se vyznačuje variabilním orgánovým postižením, na němž se vedle samostatné nadměrné konzumace podílí další, přesně dosud nepoznané faktory. Souběžný výskyt alkoholické cirhózy a chronické pankreatitidy je překvapivě velmi nízký. Na objasnění příčiny tohoto jevu budou zaměřeny náš další výzkum.

LITERATURA
  • 1. Kim WR, Brown RS, et al. Burden ofliver disease in the United States: Summary of Workshop. Hepatology 2002; 36(1), 227-242.
  • 2. Bellentani S, Tiribelli C, Saccoccio G, Sodde M, Fratti N, De Martin C, Cristianini G. Prevalence of chronic liver disease in the general population of northern Italy: the Dionysos Study. Hepatology 1994; 20(6): 1442-1449.
  • 3. Naveau S. Epidemiology and natural history of cirrhosis. Rev Prat 2005; 55(14): 1527-1532.
  • 4. Dítě P, Starý K, et al. Incidence of chronic pancreatitis in the Czech Republic. Eur J Gastroenterol Hepa-tol 2001; 13(6): 749-750.
  • 5. Lankisch PG, Assmus C, et al. Epidemiology of Pancreatic Diseases in Luneburg County A Study in a Defined German Population. Pancreatology 2002; 2: 469-477.
  • 6. Hastier P, Buckley MJ, et al. A prospective study of pancreatic disease in patients with alcoholic cirrhosis: comparative diagnostic value of ERCP and EUS and long-term significance of isolated parenchymal abnormalities, Gastrointest Endosc 1999; 49(6): 705.
  • 7. Greiner L, Schubert E, Franken FH. Coincidence of chronic pancreatitis and liver cirrhosis in alcohol abuse. A x-ray and histomorphological study. Z Gastroenterol 1983; 21(9): 526-532.
  • 8. Špičák J., Poulova P, Hucl, et al. Unexpected low common occurence of chronic pancreatitis and alcoholic liver disease. Pancreatology 2005; 5: 81.
  • 9. Terris M. Epidemiology of cirrhosis of the liver: National mortality data. Am J Public Health Nations Health 1967; 57(12): 2076-2088.
  • 10. Lellbach WK. Cirrhosis in the alcoholic and its relation to the volume of alcohol abuse. Ann N Y Acad Sci 1975; 252: 85-105.
  • 11. Bellentani S, et al. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. Gut 1997; 41: 845-850.
  • 18. Lowenfels AB, Maisonneuve P, et al. Racial factors and the risk of chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol 1999; 94(3): 790-794.
  • 12. Stevens T, Conwell D, et al. Pathogenesis of chronic pancreatitis: an evidence-based review of past theories and recent developments. Am J Gastroenterol 2004; 99(11): 256-270.
  • 13. Sarles H, Cros RC, et al. A multicenter inquiry into the etiology of pancreatic disease. Digestion 1979; 19(2): 110-125.
  • 14. Durbec JP, Sarles H. Multicenter survey of the etiology of pancreatic diseases. Relationship between the relative risk of developing chronic pan-creaitis and alcohol, protein and lipid consumption. Digestion 1978; 18(5-6): 337-350.
  • 15. Noel-Jorand MC, Bras J, et al. A comparison of nutritional profiles of patients with alcohol-related pancreatitis and cirrhosis. Alcohol Alcohol 1994; 29(1): 65-74.
  • 16. Levy P, Mathurin P, et al. A multidimensional case--control study of dietary, alcohol, and tobacco habits in alcoholic men with chronic pancreatitis. Pancreas 1995; 10(3): 231-238.
  • 17. Morton C., Klatsky AL, et al. Smoking, coffee and pancreatitis. J Am Gastroenterol 2004; 731-738.
  • 19. Hrubec Z, Omenn GS. Evidence of genetic predisposition to alcoholic cirrhosis and psychosis: twin concordances for alcoholism and its biological end points by zygosity among male veterans. Alcohol Clin Exp Res 1981; 5(2): 207-215.
  • 20. Frenzer A, Butler WJ. Polymorphism in alcohol-metabolizing enzymes, glutathione S-transferases and apolipoprotein E and susceptibility to alcohol-induced cirrhosis and chronic pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17: 177-182.
  • 21. DiMagno MJ, DiMagno EP. Chronic pancreatitis. Curr Opin Gastroenterol 2005; 21(5): 544-554.

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Kreditovaný autodidaktický test