Gastroenterologie
a hepatologie

Endokrinné prejavy chorob pečene

Juraj Payer ^{Orcid.org  1}, Tomáš Koller ^{Orcid.org  2}

+ Pracoviště
¹ 5th Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Comenius University and University Hospital Bratislava, Slovak Republic
² Gastroenterologické a hepatologické oddelenie, V. interná klinika LF UK a UN Bratislava

Souhrn

Pečen je centrálnym metabolickým orgánom. Následkom chorob pečene vznikajú poruchy metabolizmu a zmeny vnútorného prostredia. V súčasnosti existujú přesvedčivé údaje o tom, že chronické zlyhávanie pečene vedie ku dysfunkcii endokrinných žliaz. Aj iné typy poškodenia pečene, ako napríklad, chronická hepatitída móžu vplýva» na funkciu endokrinných žliaz. Funkcia všetkých endokrinných žliaz je ovplyvnená chronickými ochoreniami pečene. Najvačší vplyv je dokázaný najma na funkciu štítnej žlazy, nadobličiek, pohlavných orgánov, hypofýzy a endokrinnej časti pankreasu. Znalost týchto zmien umožní skoré vyhladávanie a diagnostiku endokrinných poruch. Následná liečba móže zabránit ireverzibilnému poškodeniu žliaz a v niektorých prípadoch móže zlepšit prognózu pacientov s chronickými ochoreniami pečene.

Klučové slová: cirhóza - endokrinne poruchy – hepatitída.

Úvod

Pečen je centrálnym metabolickým orgánom. Dôsledkom chorob pečene vznikajú poruchy metabolizmu a zmeny vnútorného prostredia. Metabolizmus hormónov je ovplyvňovaný funkciou pečene a funkcia pečene je naopak ovplyvňovaná hormonálnymi vplyvmi (metabolizmus glykogénu, lipolýza). Z týchto dôvodov každé ochorenie pečene ovplyvňuje endokrinne funkcie a naopak každé endokrinne ochorenie má svoju manifestáciu v pečeni.

V súčasnosti existujú přesvedčivé údaje o tom, že chronické zlyhávanie pečene vedie ku dysfunkcii endokrinných žliaz. Aj iné typy poškodenia pečene ako například chronická hepatitída móžu vplýva» na funkciu endokrinných žliaz. Zmeny vo fungovaní endokrinného systému pri hepatálnych ochoreniach móžeme rozdelit podlá jednotlivých žliaz následovne:

• 1. zmeny funkcie štítnej žlazy
• 2. zmena funkcie adrenokortikotropnej osi,
• 3. zmena sekrécie rastového hormonu,
• 4. zmeny pohlavných funkcií,
• 5. zmeny hladiny prolaktínu,
• 6. zmeny kostného metabolizmu,
• 7. zmeny glycidového metabolizmu.

Zmeny funkcie štítnej žlazy

Za fyziologických okolností je regulácia funkcie štítnej žlazy riadená prostredníctvom uvolnujúcich faktorov v hypotalame, ktoré stimulujú vylučovanie TSH (tyreostimulačný hormon) v hypofýze, ktorý ďalej stimuluje sekréciu T4 (tyroxín) a v menšej miere aj T3 (triiódtyronín). Dóležitým mechanizmom však je periférna konverzia T4 na jeho desatkrát účinnejší metabolit T3, ktorá sa deje aj prostredníctvom hepatálnych 5-deiodáz. Naviac hrá pečen aj dominantnú úlohu pri katabolizme účinných hormónov štítnej žlazy.

Pacienti s chronickou hepatitídou C majú v porovnaní s bežnou populáciou alebo s pacientmi s chronickou hepatitídou B vyšší výskyt protilátok proti tyreoglobulínu a peroxidáze, teda aj vyššie riziko autoimúnneho poškodenia štítnej žlazy Výskyt primárnej hypotyreózy (nízké volné T4 (fT4), vysoké TSH) u pacientov s chronickou hepatitídou C sa udává na asi 13 %^(1,2).

U pacientov s cirhózou pečene pozorujeme morfologické a následné aj funkčné zmeny na štítnej žlaze. Morfologicky asi u třetiny cirhotikov nachádzame zváčšenú štítnu žlazu. V skupine HBs antigen pozitívnych pacientov je to až 50%, čo sa vysvetluje priamym efektom vírusu na parenchým štítnej žlazy Histologicky v štítnej žlaze nachádzame zmeny v zmysle atrofie so zmenšením priemeru folikulov a perivaskulárnej fibrózy Závažnost zlyhávania pečene a jej etiológia však na velkost štítnej žlazy vplyv nemajú. Známky klinicky manifestnej hypotyreózy má asi 8 % cirhotikov. Sú to najma pacienti s primárnou biliárnou cirhózou a s alkoholovou chorobou pečene. Pri »ažkej forme cirhózy s pokročilým hepatálnym zlyhávaním nachádzame syndrom nízkého T3 s nálezom zníženého celkového T4, normálneho fT4 s nízkým fT3. Hodnoty reverzného T3 sú elevované, a táto skutočnos» móže slúži» aj ako prognostický marker krátkodobej mortality do 3 mesiacov. Po transplantácii pečene dochádza naopak ku vzostupu T3 a k úprave koncentrácie reverzného T3^(3,4).

Zmena funkcie adrenokortikotropnej osi

U pacientov s cirhózou dochádza ku poruche metabolizmu steroidových prekurzorov v pečeni a k deviácii metabolizmu kortizolu smerom ku androsténdiónu. Spolu so zvýšenou hladinou interleukínov 1 a 6 a tumor nekrotizujúceho faktora alfa (TNF α) tento stav vedie ku vzniku nadobličkovej insuficiencie. V súvislosti s cirhózou preto hovoríme o hepatoadrenálnom syndrome, ktorý sa dá dokázat testováním funkcie nadobličiek. Charakteristická je hladina kortizolu v sere menej ako 15 μg/dl, resp. menej ako 20 μg/dl u pacientov v »ažkom stave, alebo po stimulácii analógom ACTH (adrenkortikotropný hormon). Hepatoadrenálny syndrom nachádzame u polovice až troch štvrtín cirhotikov s »ažkou infekciou, a to tým častejšie, čím je poškodenie pečene závažnejšie⁽⁵⁾. V klinickom obraze sú nezávislými prediktormi adrenálnej insuficiencie nízký stredný arteriálny tlak, nutnost použitia vazopresorov na udržanie obehu, laboratórnymi prediktormi sú zvýšená hladina bilirubinu, nízká hladina HDL cholesterolu a bakteriémia⁽⁶⁾. Liečba hydrokortizónom v dávke 4 x 50 mg/deň vedie ku signifikantému zníženiu mortality. Pacienti s cirhózou sprevádzanou adrenálnou insuficiencou a sepsou bez liečby váčšinou »ažkú infekciu neprežijú a zomierajú na refraktérny šok. Naopak pacienti liečení hydrokortizónom sa v prognóze a příčine smrti od ostatných cirhotikov nelíšia⁽⁷⁾. Uvažuje sa aj o tom, že frekventná mortalita pacientov s krvácaním z ezofageálnych varixov je čiastočne spósobená aj vysokou prevalenciou neliečenej adrenálnej insuficiencie, ale tento názor nie je zatial jasné potvrdený.

Zmena funkcie rastového hormonu

Fyziologicky dochádza ku pulznej sekrécii rastového hormonu z hypofýzy účinkom GHRH (growth hormone releasing hormone). Rastový hormon následné účinkuje na delové tkanivá prostredníctvom rastových faktorov, ktoré sa syntetizujú v pečeni. Najdóležitejším rastovým faktorom je IGF-1 (insulin like growth factor), ktorého hladina s pokračujúcim postihnutím pečene klesá, naopak hladina rastového hormonu stupa. Malnutrícia, ktorá je často přítomná u pacientov s cirhózou spolu s poruchou syntetickej funkcie pečene, ako aj vplyv viacerých cytokínov (TNFα, IL6, IL1β) vedu ku získanej rezistencii na rastový hormon. Komplexná porucha metabolizmu vrátane inzulínovej rezistencie sa vysvetluje aj súčasným deficitom IGF1. Miera rezistencie na rastový hormon úzko koreluje s hladinou TNFα⁽⁸⁾.

Zmeny pohlavných funkcií u mužov

Hypogonadizmus je u pacientov s cirhózou dobre známy a dokumentovaný. Asi 50 % mužov s cirhózou má zníženú hladinu celkového a volného testosterónu ako aj nízku hladinu 17-hydroxyandrogénov. Spätnou väzbou sa zvyšuje hladina luteinizačného hormonu. Zároveň dochádza ku vzostupu hladiny cirkulujúcich estrogénov. Najrizikovejšou skupinou sú alkoholici. Klinicky sa tento hypergonadotropný hypogonadizmus prejavuje vznikom gynekomastie, poklesom libida a potencie a redistribúciou tuku. Hypogonadizmus bývá zvyčajne reverzibliný po transplantácii pečene⁽⁹⁾. Hyperestrogenizmus zvyšuje riziko rakoviny prsníka u mužov až štvornásobne⁽¹⁰⁾.

U pacientov s hereditárnou hemochromatózou dochádza často aj ku ukladaniu železa do testes a hypofýzy čo vedie ku atrofii týchto orgánov. Vzniká hypogonadotropný hypogonadizmus (nízký testosterón a nízká koncentrácia LH), ktorému sa však dá predís» skorým nasadením deplečnej alebo chelačnej liečby⁽¹¹⁾.

Zmeny pohlavných funkcií u žien

Chronické zlyhávanie pečene pri cirhóze vedie u žien ku vzostupu hladiny estradiolu. Deje sa to prostredníctvom konverzie androgénov na estrogény v periférnom tukovom tkanive, ktorá je ulahčovaná únikom portálnej krvi cez portokaválne skraty do systémovej cirkulácie. Táto konverzia je tiež podporovaná zvýšenou konzumáciu alkoholu. Klinicky sa tento stav manifestuje stratou sekundárných pohlavných znakov. Výše polovica žien má sekundárnu amenoreu a aj u ostatných žien s objavujú poruchy cyklu ako menorágia a metrorágia. Po transplantácii pečene zvyčajne dojde ku obnoveniu menštruačného cyklu a normálnej fertility do troch mesiacov⁽¹²⁾.

Zmeny hladiny prolaktínu

Za fyziologických okolností dochádza ku utlmovaniu sekrécie a uvolnovania prolaktínu z hypofýzy prostredníctvom dopaminergných neurónov v hypotalame. Tie sú regulované vplyvom róznych uvolňujúcich hypotalamických hormónov. U pacientov s cirhózou bývá tento dopaminergný tonus narušený. Vysvetluje sa to zmeneným pomerom medzi estrogénmi a androgénmi, aj ked přesný mechanizmus nie je dostatočne objasnený Zvýšená hladina prolaktínu bola pozorovaná u cirhotikov už před niekolkými desa»ročiami. Pozorovanie, že pacienti s encefalopatiou majú vyššie hodnoty prolaktínu v porovnaní s kontrolami, viedlo v minulosti ku předpokladu, že znížením hladiny prolaktínu podáváním brómkryptínu dojde k jej ústupu. Tieto předpoklady sa však v praxi nepotvrdili. V súčasnosti platný model patogenézy encefalopatie už úlohu prolaktínu nespecifikuje.

Hladina prolaktínu je signifikantne zvýšená aj u pacientov s ascitom. V posledných rokoch boli publikované práce, ktoré dokázali zvýšenu expresiu prolaktínových receptorov na poškodených hepatocytoch a vznikla hypotéza, že prolaktín hrá rolu pri regenerácii hepatocytov. Podobné sa uvažovalo aj o nepriamom vplyve vyššej hladiny prolaktínu na retenciu tekutin a soli u pacientov s cirhózou. Tieto možné patogenetické účinky však doposial nie sú spolahlivo objasnené⁽¹³⁾. Naše vlastné doposial nepublikované výsledky potvrdili zvýšenu hladinu prolaktínu u pacientov s cirhózou a s ascitom, alebo hepatálnou encefalopatiou.

Zmena kostného metabolizmu

Chronické choroby pečene sú asociované aj s poruchou metabolizmu kalcia a fosforu, čo priamo ovplyvňuje aj kostnýmetabolizmus. Pacienti s chronickými cholestatickými chorobami pečene majú vdaka cholestáze poruchu vstrebávania vitamínov rozpustných v tukoch. Reprezentujú preto rizikovú skupinu, u ktorej vo zvýšenej miere nachádzame známky osteoporózy. Z týchto dóvodov je potřebná profylaktická liečba osteoporózy v případe přítomnosti chronickej cholestázy. Vyšetrenie kostnej denzity a následná liečba by taktiež mali by» samozrejmos»ou u pacientov s autoimúnnou hepatitídou, u ktorých je často potřebná protrahovaná liečba steroidmi. Alkoholici sú naviac vystavení priamemu toxickému účinku alkoholu na kos» a nepriaznivo na kostný metabolizmmus vplýva aj hypogonadizmus.

Pacienti s cirhózou pečene majú taktiež signifikantne častejšie přítomné známky poruchy kalciofosfátového metabolizmu, typický je vzostup markerov kostnej resorpcie. Pacienti s cirhózou pečene majú zníženú kostnú denzitu v oblasti lumbálnej chrbtice i krčku stehnovej kosti⁽¹⁴⁾.

Zmeny glycidového metabolizmu

Je známe, že pacienti s diabetes mellitus majú v histologickom obraze v pečeni často přítomné glykogénové inklúzie, a to často ešte před jeho manifestaciou. Naopak, u pacientov s chronickou hepatitídou C v porovnaní s bežnou populáciou vo zvýšenej miere pozorujeme diabetes mellitus 2. typu (DM2). Pacienti s rizikovými faktormi pre vznik diabetes mellitus, t.j. starší ludia s obezitou a s hepatitídou C majú jedenás»násobne vyššie riziko vzniku diabetes mellitus 2. typu v porovnaní s pacientmi HCV negativnymi. Podobné aj cirhóza pečene vyvolaná vírusom hepatitídy C vedie signifikantne častejšie ku objaveniu sa diabetes mellitus. Patogenéza vzniku inzulínovej rezistencie u pacientov s HCV infekciou sa vysvetluje nadprodukciou cytokínov a steatózou pečene. Imunitná odpovedna infekciu HCV je mediovaná Thl lymfocytmi, čo vedie ku dlhodobej nadprodukcii zápalových cytokínov TNF a interferónu gama. Na intracelulárnej úrovni dochádza ku zmene konfigurácie molekuly IRS 1 (insulin response site), ktorý je menej citlivý na účinok inzulínu naviazaného na inzulínový receptor. Chronická hepatitída C, najma genotypu 2 a 3 vyvolává v pečeni lézie v zmysle steatózy Inzulínová rezistencia představuje pre týchto pacientov dóležitý patogenetický podklad pre progresiu fibrózy pečene a nepriaznivo ovplyvňuje odpovedna kombinovánu antivírusovú liečbu interferónom a ribavirínom^(15,16).

Inzulínová rezistencia je taktiež mimoriadne častým javom u pacientov s cirhózou pečene. Je dôsledkom protrahovanej hyperinzulinémie ako aj súčasnej rezistencie na účinok rastového hormonu. Příčinou hyperinzulinémie je pravdepodobné únik inzulínu cez portokaválne skraty do systémovej cirkulácie a inzulínová rezistencia v kostrových svaloch. U pacientov s cirhózou pozorujeme poruchu utilizácie glukózy vo svaloch a to najma zníženú syntézu svalového glykogénu^(17,18). Tento stav sa môže podiela» na vzniku symptómov cirhózy ako sú chronická únava a úbytok sválovej hmoty. V bežnej populácii je prevalencia primárného syndromu inzulínovej rezistencie (t.j. metabolického syndromu) cca 30 %. Jeho existencia u časti cirhotikov predchádza vývojů cirhózy pečene, móže sa na jej patogenéze podiela» a mohla by takto ovplyvni» prirodzený priebeh cirhózy. Naše předbežné výsledky súboru 113 pacientov s cirhózou, ktorých sme sledovali počas 6-18 mesiacov to čiastočne potvrdzujú. Přítomnost komponentov metabolického syndromu bola častejšia ako vbežnej populácii, artériová hypertenzia u 52,3 %, obezita alebo nadváha u 44% a DM2 alebo porucha tolerancie glukózy u 38,5% pacientov s cirhózou⁽¹⁹⁾. Artériová hypertenzia bola častejšie asociovaná s vývojom hepatorenálneho syndromu (OR 5,45). Inzulínová rezistencia (DM2 alebo porucha tolerancie glukózy, alebo HOMA > 2,5) však nebola signifikantne asociovaná so závažnos»ou cirhózy (skóre Child-Pugh, MELD resp. stádium portálnej hypertenzie), bola len spojená s prítomnos»ou hypertenzie a obezity. V súbore bolo 16 pacientov s kryptogénnou etiológiou cirhózy, z ktorých 15 (93 %) málo známky inzulinovej rezistencie, v porovnaní so 61 % u ostatných etiológií cirhózy. Tento údaj potvrdzuje už dlhšie známy úzký vztah medzi kryptogénnou cirhózou a inzulínovou rezistenciou⁽²⁰⁾.

Závery pre prax

Pacienti s chronickou hepatitídou C majú zvýšené riziko výskytu autoimúnnych tyreopatií s prevalenciou hypotyreózy okolo 13 %. Z týchto dóvodov je vhodné vyšetřit funkciu štítnej žlazy u všetkých pacientov s uvedeným ochorením. Pacienti s cirhózou a »ažkou infekciou majú frekventný výskyt nadobličkovej insuficiencie. Jej dókaz a správná liečba vedu k signifikantnej redukcii mortality. Skorým prejavom chronických chorob pečene je vyvíjajúca sa rezistencia na rastový hormon, ktorá sa patogenetický podiela na vzniku inzulínovej rezistencie a katabolizmu. Dobré popísanou komplikáciou chronického zlyhávania pečene je hypogonadizmus, ktorý postihuje obe pohlavia. U alkoholikov a pacientov s hemochromatózou tento stav nemusí by» reverzibilný ani po transplantácii pečene. Vyššie riziko osteoporózy je dané narušením kalciofosfátového metabolizmu u pacientov s cholestatickými chorobami a cirhózou. Vyšetřeme kostnej denzity, kalciofosfátového metabolizmu a markerov kostného obratu je potřebné u všetkých pacientov s dlhodobou hepatálnou insuficienciou. Hyperprolaktinémia je častým javom a jej patogenetické súvislosti doposial'nie sú plné objasnené. Chronická hepatitída C vedie u rizikových pacientov častejšie ku vzniku inzulínovej rezistencie a diabetes mellitus, preto u každého pacienta je vhodné vyšetřeme glycidového metabolizmu. Inzulínová rezistencia, ktorá predchádza vývojů cirhózy pečene akejkolvek etiológie, móže vplýva» na jej prirodzený priebeh. Poznanie a následné preventívno-terapeutické ovplyvnenie endokrinologických dósledkov hepatálnych ochorení sú jedným s predpokladov správnej starostlivosti o pacientov s hepatálnou insuficienciou.

Literatura

• 1. Antonelli A, Ferri C, Pampana A, et al. Thyroid disorders in chronic hepatitis C. Am J Med 2004; 117, 10-13.
• 2. Manns MP, Rambusch EG. Autoimmunity and extrahepatic manifestations in hepatitis C virus infection. J Hepatol 1999; 31(Suppl 1): 39-42.
• 3. Gemma R, Miura K, Mikami T, et al. Histological changes of thyroid tissues in patients with liver cirrhosis. Endocr J 2001; 48: 535-542.
• 4. Bianchi GP, Zoli M, Marchesini G, et al. Thyroid gland size and function in patients with cirrhosis of the liver. Liver 1991; 11: 71-77.
• 5. Marik PE, Gayowski T, Starzl TE. Hepatic Cortisol Research and Adrenal Pathophysiology Study Group. The hepatoadrenal syndrome: a common yet unrecognized clinical condition. Crit Care Med 2005; 33: 1254-1259.
• 6. Tsai MH, Peng YS, Chen YC, et al. Adrenal insufficiency in patients with cirrhosis, severe sepsis and septic shock. Hepatology 2006; 43: 4, 673-681.
• 7. Fernandez J, Escorsell A, Zabalza M, et al. Adrenal insufficiency in patients with cirrhosis and septic shock. Effect of treatment with hydrocortisone on survival. Hepatology 2006; 44: 1288-1295.
• 8. Picardi A, Gentilucci UV, Zardi EM, et al. TNF-alpha and growth hormone resistance in patients with chronic liver disease. J Interferon Cytokine Res 2003; 23: 229-235.
• 9. Madersbacher S, Ludvik G, Stulnig T, et al. The impact of liver transplantation on endocrine status in men. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 44: 461-466.
• 10. Sorensen HT, Friis S, Olsen JH, et al. Risk of breast cancer in men with liver cirrhosis, Am J Gastroenterol 1998; 93: 231-233.
• 11. Kreze A, Langer P, Klimeš I, et al. (eds) Všeobecná a klinická endokrinológia. Bratislava: Academic Electronic Press r.o. 2004.
• 12. Roblin X, Durand A, Heluwaert A, Zarski JP. Consequences hepatiques des endocrinopathie Retentissement endocrinologique de l'insuffisance hepatique. ElsevierMasson : EMC-Consulte, 7-034-D-80,2006.
• 13. Simon-Holtorf J, Monig H, Klomp HJ, et al. Expression and distribution of prolactin receptor in normal, fibrotic, and cirrhotic human liver. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006, 114, 10, 584-589.
• 14. Boča M, Payer J, Uková M, et al. Kostné zmeny u cirhózy pečene. Čes a Slov Gastroenter a Hepatol 1996; 50: 1,9-12.
• 15. Lecube A, Hernandez C, Genesca J, Simo R. Glucose abnormalities in patients with hepatitis C virus infection: Epidemiology and pathogenesis. Diabetes Care 2006; 29: 1140-1149.
• 16. Mehta SH, Brancati FL, Sulkowski MS, et al. Prevalence of type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus infection in the United States. Ann Intern Med 2000; 133: 592-599.
• 17. Picardi A, DAvola D, Gentilucci UV, et al. Diabetes in chronic liver disease: from old concepts to new evidence. Diabetes Metab Res Rev 2006; 4: 274-283.
• 18. Selberg O, Burchert W, v. d. Hoff J, et al. Insulin Resistance in Liver Cirrhosis, Positron-emission Tomography Scan Analysis of Skeletal Muscle Glucose Metabolism. J. Clin. Invest 1993; 91: 1897-1902.
• 19. Roller T. Vplyv metabolického syndromu na prognostické ukazovatele cirhózy pečene. Gastroenterol prax 2006; 4: 246.
• 20. Poonawala A, Nair SP, Thuluvath PJ. Prevalence of obesity and diabetes in patients with cryptogenic cirrhosis: a case-control study. Hepatology 2000; 32: 689-689.

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené