Divertikulární choroba tlustého střeva – nový pohled na klasifikaci a léčbu
Milan Lukáš Orcid.org 1
+ Pracoviště
Souhrn
Symptomatická, nekomplikovaná divertikulární choroba tlustého střeva (SUDD – symptomatic uncomplicated diverticular disease) je nejčastější formou divertikulární nemoci v péči gastroenterologů. Je charakterizována intermitentními nebo vleklými bolestmi v břiše, nadýmáním, plynatostí a nepravidelnou stolicí. U některých pacientů se SUDD objevuje po odeznění akutní divertikulitidy, u jiných pacientů může do této komplikace sama vyústit. Léčba spočívá v úpravě životosprávy, dietních opatřeních a intermitentní léčbě antibiotiky. Nadějná se zdá být cyklická terapie nevstřebatelným antibiotikem rifaximinem.
Klíčová slova
divertikulární nemoc tlustého střeva, divertikulitida, rifaximin
Divertikulární choroba tlustého střeva patří mezi jedny z nejčastějších onemocnění v gastroenterologické praxi. V posledních letech se změnil přístup s ohledem na klasifikaci, medikamentózní terapii a také na indikace k chirurgické intervenci u této chorobné jednotky. Na rozdíl od kolorektálních chirurgů, kteří řeší problematiku akutní divertikulitidy nebo dalších závažných komplikací, jako jsou perforace střeva nebo masivní krvácení, je v centru pozornosti terénních gastroenterologů klinicky symptomatická a nekomplikovaná forma divertikulární nemoci (SUDD – symptomatic uncomplicated diverticular disease).
Divertikly tlustého střeva jsou získané vakovité protruze slizniční a podslizniční vrstvy stěny tlustého střeva, ke kterým dochází v preformovaných místech, které odpovídají místy průniku cév („vasa recta“) zajišťující výživu sliznice a podslizniční vrstvy. Vznik divertiklů může být usnadněn vrozenými vývojovými vadami, poruchou tvorby vazivové tkáně, abnormální viscerální senzitivitou a také hypermotilitou střeva. Divertikly se objevují ve vyšším věku, kdy dochází k postupné degeneraci pojivové tkáně. Divertikly tlustého střeva řadíme mezi nepravé divertikly, protože jejich stěna je tvořena pouze sliznicí a tenkou vrstvou podslizničního vaziva a neobsahují svalovou část ani serózu. Divertikly jsou daleko častější v levém tračníku, v oblasti esovité kličky a sestupného tračníku, ve kterých je nejužší střevní lumen. Mechanicky je vznik divertiklů vysvětlován na základě Laplaceova zákona, který definuje tlakovou sílu působící na stěnu přímo úměrnou povrchovému napětí a nepřímo úměrnou poloměru dutého orgánu.
Divertikulóza tlustého střeva je v západní populaci velmi častým nálezem a v posledních letech je její prevalence stále na vzestupu. Informace získané z endoskopických screeningových a dispenzárních programů kolorektálního karcinomu ukazují, že přítomnost divertiklů je u 10 % jedinců do 40 let a u 75 % jedinců > 75 let. V mladších věkových kategoriích (< 50 let) je častější divertikulóza a její komplikace zaznamenávána u mužů, kdežto u pacientů starších 60 let je 2násobný výskyt u žen. Zajímavé je zjištění, že ve věku 40–49 let je relativní riziko vzniku komplikující divertikulitidy přibližně 2násobné (11 %) oproti pacientům starším 70 let (4,7 %) [1]. Právě nápadné geografické rozdíly ve výskytu divertikulózy tlustého střeva vedly k představě, že složení diety má rozhodující vliv v její etiopatogenezi. Jde především o významné rozdíly ve složení diety s ohledem na zastoupení nevstřebatelné vlákniny [2]. Vedle nižšího příjmu nevstřebatelné vlákniny se za další rizikové faktory pro vznik divertikulózy a jejích komplikací považuje zvýšený denní příjem alkoholu, kouření cigaret, tělesná nadváha a snížení fyzické aktivity. Rovněž nadužívání některých léků, jako jsou nesteroidní antirevmatika, kortikosteroidy a opiáty, může souviset se vznikem divertikulózy tlustého střeva [3].
Terminologie
Jako divertikulóza je označován výskyt ojedinělých nebo vícečetných divertiklů v tlustém střevě, zjištěných při endoskopickém nebo jiném zobrazovacím vyšetření tlustého střeva u osob, které jsou bezpříznakové. Naproti tomu označení divertikulární choroba (20 % případů) zahrnuje ty pacienty s divertikly tlustého střeva, kteří mají klinické příznaky způsobené přítomnými divertikly. Divertikulární choroba se vyskytuje ve dvou základních formách, které se liší klinickými projevy, prognózou a způsobem léčby. První z nich je SUDD. Jde o stav, při kterém má pacient s divertikulózou tlustého střeva zjevné obtíže, především bolesti břicha, avšak nejsou žádné prokazatelné známky zánětlivé komponenty nebo krvácení klinicky, laboratorně ani zobrazovacími vyšetřeními. Druhou podobou divertikulární nemoci tlustého střeva je divertikulitida, která je určena přítomností zánětu v místě tlustého střeva s vytvořenými divertikly, její nejzávažnější variantu představuje komplikovaná divertikulitida. Ta má závažné a potenciálně život ohrožující důsledky nekontrolovatelného průběhu zánětu, kterými jsou masivní krvácení, perikolický, nitrobřišní nebo retroperitoneální absces, střevní perforace s purulentní nebo sterkorální peritonitidou. Dlouhodobým důsledkem těžce probíhající divertikulitidy může být stenóza střeva. Velmi specifickým projevem divertikulární choroby je vznik segmentární kolitidy postihující obvykle sigma a descendens. Na základě zkušeností s průběhem divertikulární nemoci tlustého střeva je možné konstatovat, že 85 % nemocných s mnohočetnými divertikly na tlustém střevě nemají v průběhu života žádné klinické projevy a jsou kompletně asymptomatičtí. Asi 10 % nemocných má různé klinické střevní symptomy, které lze vysvětlit přítomností divertiklů v levém tračníku (SUDD). U 5 % nemocných dochází ke vzniku zánětu divertiklů s klinickými a laboratorními projevy, z nichž 1 % má průběh nemoci natolik závažný, že je nutná hospitalizace, a u 0,5 % pacientů je indikováno chirurgické řešení [4,5]. Z hlediska gastroenterologa je nejvýznamnější pool pacientů se SUDD, kdežto nemocní s komplikovanou divertikulitidou jsou v centru pozornosti koloproktologických a chirurgických pracovišť.
Patogeneze SUDD
Zatím nevysvětlenou otázkou je, proč u některých osob s masivní divertikulózou tlustého střeva nejsou vyjádřeny žádné střevní ani břišní obtíže a proč u jiných pacientů jsou tyto symptomy důvodem pro opakované návštěvy lékařů, aniž by byly klinickými nebo laboratorními či zobrazovacími a endoskopickými metodami prokazatelné jakékoli známky zánětu. Vysvětlení může spočívat v odlišném složení střevních mikrobiotů, které kolonizují sliznici v okolí divertiklů. Bylo potvrzeno, že nemocní se SUDD mají odlišné složení mikrobiotů s převahou kmenů Bacteroides a Firmicutes a s nižším výskytem kmenů Eubacterií, Bifidobacterií a Lactobacilů. U nemocných se SUDD je prokazován úbytek protizánětlivých kmenů Clostridium IV a bakterií produkujících butyrát (např. Fecalibacterium prausnitzi) a bakterií patřících do rodu hlen degradujících bakterií s protizánětlivými účinky Akkermansia [6]. Vysvětlení vzniku klinických obtíží jen u některých pacientů s divertikly tlustého střeva může spočívat v tom, že abnormální složení střevních mikrobiotů kolonizujících sliznici tlustého střeva může vést k indukci subklinického zánětu a také ke zvýšené citlivosti nervových zakončení na nociceptivní podněty. Důsledkem této mikrobiální dysbiózy může být druhotná porucha motility se segmentárními kontrakcemi, hyperperistaltikou a zvýšením peristoly stěny střeva a intoleranci plynného i tuhého střevního obsahu. Výsledkem je vznik klinické symptomatologie v podobě plynatosti, bolestí břicha a nepravidelné vyprazdňování stolice [7]. Podrobné vyšetření střevních mikrobiotů a tzv. metabolómu u nemocných se SUDD potvrdilo zvýšenou koncentraci slizničních makrofágů a mastocytů v okolí divertiklů. Z klinické praxe je zřejmé, že u některých nemocných se SUDD se vleklé střevní symptomy objevují až po odeznění ataky akutní divertikulitidy, což ukazuje na možný podíl perzistence subklinického zánětu i po dosažení kompletního klinického zhojení [8].
Klinická symptomatologie SUDD
Asi 10–15 % nemocných s divertikulózou tlustého střeva má intermitentní nebo vleklé obtíže, které jsou nyní klasifikovány jako SUDD. Charakteristickým rysem této formy nemoci je bolest lokalizovaná do levého dolního břišního kvadrantu, obvykle stálého charakteru. Jedná se o bolesti tlakové nebo jen o nepříjemný pocit v této lokalizaci. Někdy je obtížné rozlišit, zda se jedná o projevy syndromu dráždivého tračníku (IBS – irritable bowel syndrom) nebo o symptomatologii střevních divertiklů. V rozlišení obou klinických jednotek IBS a SUDD může pomoci odlišný charakter bolestí, který je spíše stálý, trvající několik dní v případě SUDD, od bolesti při dráždivém tračníku, které jsou spíše krátkodobé a po odchodu větrů nebo po vyprázdnění zpravidla rychle ustávají. U dráždivého tračníku se častěji jedná o kolikovité nebo křečovité bolesti. Lokalizace bolestí u SUDD je zpravidla v levém dolním kvadrantu, u dráždivého tračníku kolem pupku nebo v podbřišku. Pomoc při rozlišení střevních obtíží může také věk nemocných. U SUDD se jedná většinou o osoby starší 60 let, kdežto nemocní s IBS jsou většinou mladší než 40 let. U SUDD nebývá tak nápadná a rychlá úleva po vyprázdnění nebo odchodu větrů, u některých pacientů s SUDD nemusí být frekvence ani konzistence stolice nápadněji změněna. Nález na břiše je u obou klinických jednotek negativní, tj. není hmatná rezistence ani nápadná palpační bolestivost, nicméně hladina fekálního kalprotektinu u pacientů se SUDD je až u 2/3 z nich významně zvýšena (> 200 µg/g stolice), na rozdíl od pacientů s IBS, u kterých je obvykle ve fyziologickém rozmezí (< 100 µg/g) [9].
Divertikulitida a segmentární kolitida
Asi u 5 % nemocných s divertikulózou tlustého střeva vznikne divertikulitida s významnou symptomatologií, která je podmíněna zánětlivým infiltrátem v postiženém segmentu tlustého střeva. Onemocnění se projevuje všemi znaky zánětu, febriliemi, často provázenými třesavkou a bolestmi intenzivního charakteru, nejčastěji v levém hypogastriu a mezogastriu. Dojde-li k prostupu zánětu mimo střevní stěnu, nacházíme při palpaci stěny břišní známky peritonitidy levé poloviny břicha, nejčastěji ohraničené na oblast levého hypogastria. Asi u 1 % nemocných s divertikulózou se objevují závažné, život ohrožující komplikace, jako je perforace střeva a masivní krvácení do trávicí trubice. Pro klinického gastroenterologa je především z důvodů diferenciálně diagnostických důležitá segmentární kolitida provázející divertikulární chorobu. Jde o segmentární zánět, který postihuje často esovitou kličku a sestupný tračník. Může se vyskytnout v kterémkoli věku, avšak u seniorů je její výskyt typický. Projevuje se bolestmi v břiše, nepravidelnou stolicí a krvácením z konečníku. Při endoskopickém vyšetření je normální nález v rektu a obvykle od rektosigmoidálního přechodu se objevuje kyprá sliznice, přítomny mohou být drobné eroze a prokrvácení sliznice. Vyšetření je obtížné pro značnou deformaci lumen tlustého střeva. V tomto akutním stavu nemusí být patrno ústí divertiklů, protože je přítomen značný otok sliznice se spazmy střeva. V oblasti orální části sigmatu nebo aborální části descendentu změny ostře ustupují a objevuje se normální sliznice. Histologické vyšetření prokazuje přítomnost floridního zánětu s neutrofilní infiltrací povrchového epitelu a horní poloviny sliznice, mohou být i kryptové abscesy, nebývá vyjádřena porucha architektoniky lieberkinských krypt. Diagnostická může být triáda:
- a) segmentární zánět postihující úsek střeva s vytvořenými divertikly;
- b) vyšší věk postižených;
- c) přítomnost aktivního zánětu s neutrofilní infiltrací sliznice a kryptovými abscesy.
V diferenciální diagnóze přichází v úvahu především infekčně podmíněný zánět tlustého střeva a Crohnova nemoc nebo ischemická kolitida.
Terapie
Léčba SUDD spočívá v dietních opatřeních, podávání probiotické léčby a intermitentním podávání antimikrobiálních léčiv. V terapii jsou důležitá dietetická doporučení − dostatek tekutin, strava obsahující vlákninu a úprava životního stylu s dostatkem pohybu, omezení konzumace kávy a alkoholu. Představa o zásadním a negativním vlivu nedostatečného příjmu dietní vlákniny na vznik střevních divertiklů pochází z 60. let 20. století. Podporujícími důvody byly výše uvedené geografické rozdíly ve výskytu divertikulózy tlustého střeva v ekonomicky vyspělých zemích v porovnání se zaostalými zeměmi Afriky a Asie, kde převahu stravy tvoří vláknina a jen malé procento živočišné tuky a rafinované cukry. Všeobecně akceptovaným doporučením byla úprava diety tak, aby postižený obohatil denní příjem vlákniny na 20–30 g. Téměř po 40 letech od seminálního článku Pintera a Burkita byla tato teorie významně otřesena. V nedávno publikované prospektivní studii Peerová ukázala na souboru 2 104 osob, které se podrobily kontrolní koloskopii v rámci screeningu kolorektálního karcinomu, že nemocní s nejvyšším denním příjmem vlákniny měli o 30 % vyšší výskyt divertiklů tlustého střeva a průměrně častější stolici v porovnání s pacienty, kteří měli střední nebo nejnižší příjem vlákniny [10].
Podávání probiotické terapie v prevenci vzniku SUDD nebo v prevenci vzniku akutní divertikulitidy se neukázalo být příliš efektivní. Nicméně Frič se spolupracovníky ukázali, že u nemocných, kteří přestáli ataku divertikulitidy, dlouhodobé podávání nepatogenní Escherichia coli kmen Nissle 1917 významně prodlužuje délku bezpříznakového období [11].
Mesalazin (5-aminosalicylová kyselina) je účinnou protizánětlivou terapií u nemocných s ulcerózní kolitidou (UC – ulcerative colitis), u kterých se podává celkově nebo v podobě lokální léčby čípky nebo klyzmaty. V této indikaci se používá nejen jako útočná terapie s cílem snížit aktivitu UC, ale také jako udržovací terapie remise, minimalizující riziko dalšího vzplanutí nemoci. Je proto legitimní a logické předpokládat, že podobný efekt bude mít také u nemocných s divertikulární chorobou s proběhlou divertikulitidou, u kterých bude snižovat riziko dalšího vzplanutí nemoci, nebo také u pacientů s nekomplikovanou divertikulární chorobou povede ke snížení klinické symptomatologie bolestí břicha a břišního diskomfortu. V nedávno publikovaných studiích PREVENT 1 a PREVENT 2 byla hodnocena účinnost mesalazinu v dávce 1,2–2,4 a 4,8 g denně v porovnání s placebem po dobu 2 let v prevenci vzniku recidivující divertikulitidy. Bohužel výsledky obou studií nepotvrdily jakýkoli přídatný efekt různých dávek mesalazinu na snížení podílu nemocných s recidivující divertikulitidou v porovnání s léčbou placebem [12]. Shrnutím všech randomizovaných a placebem kontrolovaných zkoušek v prevenci divertikulitidy svědčí proto, že mesalazin v této indikaci nemá větší efekt v porovnání s placebem a nemůže být v prevenci recidivující divertikulitidy doporučován [13].
Rifaximin je semisyntetický derivát rifamycinu a patří do skupiny střevních antimikrobiálních léčiv s výrazně omezenou absorpcí < 0,4 % podané látky. Lék je špatně rozpustný ve vodě, ale výborně solubilní ve žlučových kyselinách, proto maximální koncentrací dosahuje především v tenkém střevě. Rifaximin blokuje syntézu proteinu tím, že inhibuje bakteriální RNA polymerázu interakcí s podjednotkou tohoto enzymu. Jiným mechanizmem účinku se zdá být snížení adhezivity bakterií k povrchovému epitelu střevní sliznice a snížení expresí NF-KB a následně redukce tvorby prozánětlivých cytokinů. Jedná se o bakteriocidní, širokospektrální antibiotikum, které nemá dlouhodobý vliv na fyziologické mikrobiální střevní osídlení. Po skončení léčby, na rozdíl od jiných antibiotik, dochází k restituci střevních mikrobiotů během několika týdnů [14]. Na rozdíl od ostatních širokospektrálních antibiotik, byl opakovaně potvrzen jeho příznivý eubiotický efekt, protože jeho podání je spojeno s akcelerací růstu některých probiotických a protizánětlivě působících bakterií, jako jsou některé kmeny bifidobakterií a laktobacilů. První pozitivní zprávy o efektu rifaximinu publikovali Colecchia et al ve studii zahrnující přes 300 nemocných randomizovaných k terapii rifaximinem 2 × 400 mg s doplňkovou vysokozbytkovou stravou proti skupině pouze na vysokozbytkové stravě. Klinické symptomy a také komplikace divertikulární choroby a divertikulitidy byly významně redukovány ve skupině léčené rifaximinem [15]. V roce 2011 Bianchi et al publikoval extenzivní metaanalýzu, ve které analyzoval výsledky čtyř studií zahrnujících celkem 1 660 pacientů s divertikulární chorobou tlustého střeva. Výsledky ukázaly, že v případě SUDD byla terapie rifaximinem 400 mg 2× denně po 7 dní v měsíci po dobu 1 roku spojena se zlepšením klinického stavu a minimalizovala riziko komplikací. Rozdíl ve výskytu komplikací mezi pacienty exponovanými k léčbě rifaximinem od pacientů na placebu byl 30 %, počet nemocných vyjádřených indexem NNT (number needed to treat) byl 3 [16].
Vysvětlení těchto výsledků spočívá v tom, že vysokozbytková strava pomáhá odstranit zácpu, nicméně nadměrně produkovaný plyn vznikající fermentací vlákniny vede k meteorismu a flatulenci s bolestmi v břiše. Nevstřebatelné antibiotikum rifaximin snižuje fermentaci vlákniny, a tak minimalizuje výskyt těchto nepříznivých symptomů vysokozbytkové diety. Podobné výsledky byly zjištěny také ve studiích s jinými antibiotiky. Nicméně efektivita rifaximinu se zdá být vyšší také díky velmi omezené absorpci, velmi dobré snášenlivosti a nepřítomnosti závažných vedlejších účinků. Kritikové této koncepce varují před přílišným nadužíváním rifaximinu s ohledem na riziko možné rezistence, která je podmíněna jednou bodovou mutací na cílové struktuře rifaximinu, kterou je b podjednotka RNA polymerázy kodón 531 TCG-TTG. Široké užívání rifaximinu u divertikulární choroby, u dráždivého tračníku a v prevenci jaterní encefalopatie dávají do souvislosti s narůstajícím výskytem rezistentních kmenů Clostridium difficile z 8 na 17 % [17]. Nicméně v současné době je cyklická terapie rifaximinem u nemocných s odeznělou atakou akutní divertikulitidy po dobu 7–10 dní měsíčně trvající nejméně 6–12 měsíců všeobecně akceptovaným standardem, který snižuje riziko symptomů i recidivy akutní divertikulitidy.
V léčbě akutní nebo recidivující akutní divertikulitidy je základem hospitalizační léčba s parenterálním podáváním antibiotik, především je osvědčena kombinace ciprofloxacinu s metronidazolem, event. cefalosporiny 3. generace a gentamycin. U těžkých stavů je nedílnou součástí terapie parenterální výživa. Chirurgická léčba je vyhrazena pro léčbu závažných komplikací, jako je perforace střeva nebo masivní krvácení. Při elektivní chirurgické léčbě převažuje miniinvazivní a laparoskopický přístup, který by se měl zvážit u všech mladších pacientů a u nemocných s recidivujícími atakami divertikulitidy nebo u nemocných, u kterých profylaktická terapie nemá větší efekt.
prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.
Klinické a výzkumné centrum
pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s.
Jankovcova 1569/2c
170 00 Praha 7
milan.lukas@email.cz
Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.
Výhody pro předplatitele
Výhody pro přihlášené
Literatura
1. Shahedi K, Fuller G, Bolus R et al. Lon-term risk of acute diverticulitis among patients with incidental diverticulosis found during colonoscopy. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11 (12): 1609–1613. doi: 10.1016/j.cgh.2013.06.020.
2. Painter NS, Burkitt DP. Diverticular disease of the colon: a deficiency disease of Western civilization. Br Med J 1971; 2 (5759): 450–454. doi: 10.1136/bmj.2.5759.450.
3. Ryska O. Divertikulární choroba tlustého střeva – nové trendy v léčbě. Kardiol Rev Int Med 2014; 16 (3): 71–76.
4. Stollman N, Raskin JB. Diverticular disease of the colon. Lancet 2004; 363 (9409): 631–639. doi: 10.1016/S0140-6736 (04) 15597-9.
5. Špičák J, Kučera M, Suchánková G. Divertikulární choroba. Gastroent Hepatol 2018. In press. doi: 10.14735/amgh2018csgh.info01.
6. Barbara G, Scaioli E, Barbaro MR et al. Gut microbiota, metabolome and immune signatures in patients with uncomplicated diverticular disease. Gut 2017; 66 (7): 1252–1261. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312377.
7. Daniels L, Philipszoon LE, Boermasster MA. A hypothesis: important role for gut microbiota in the ethiopathogenesis of diverticular disease. Dis colon Rectum 2014; 57 (4): 539–543. doi: 10.1097/DCR.0000000000000078.
8. Kvasnovsky CL, Adams K, Papagrigoridaris S. Diverticular disease is a chronic gastrointestinal condition: experience from a specialist clinic. Eur J Gastroenterol Hepatol 2015; 27 (4): 442–448. doi: 10.1097/MEG.0000000000000304.
9. Tursi A, Elisei W, Picchio M et al. Moderate to severe left-lower abdominal pain is the best symptom characterizing symptomatic uncomplicated diverticular disease of the colon: a comparison with fecal calprotectin and clinical setting. J Clin Gastroenterol 2015; 49 (3): 218–221. doi: 10.1097/MCG.0000000000000094.
10. Peery AF, Barrett PR, Park D et al. A high fiber diet does not predict against asymptomatic diverticulosis. Gastroenterology 2012; 142 (2): 266–272. doi: 10.1053/j.gastro.2011.10. 035.
11. Fric P, Zavoral M. The effect of non-pathogenic Escherichia coli in symptomatic uncomplicated diverticular disease of the colon. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15 (3): 313–315. doi: 10.1097/01.meg.0000049998.68425.e2.
12. Raskin BJ, Kamm MA, Jamal MM et al. Mesalazine did not prevent reccurent diverticulitis in phase 3 controlled trials. Gastroenterology 2014; 147 (4): 793–802. doi: 10.1053/j.gastro.2014.07.004.
13. Gracie DJ, Ford AD. Editorial: mesalazine to prevent reccurent acute diverticulitis – the final nail in the coffin. Aliment Pharmacol Therapeutic 2017; 46 (4): 461–462. doi: 10.1111/apt.14180.
14. DuPont HL. Review article: the antimicrobial effects of rifaximin on the gut microbiota. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43 (Suppl 1): 3–10. doi: 10.1111/apt.13434.
15. Colecchia A, Vestito A, Pasqui F et al. Efficacy of long term administration of the poorly absorbed antibiotic Rifaximin in symptomatic, uncomplicated colonic diverticular disease. World J Gastroenterol 2007; 13 (2): 264–269. 10.3748/wjg.v13.i2.264.
16. Bianchi M, Vesta F, Moretti A et al. Meta-analysis: long-term therapy with rifaximin in the management of uncomplicated diverticular disease. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33 (8): 902–910. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04606.x.
17. Huang JS, Jiang ZD, Garey KW et al. Use od rifamycin drugs and development of infection by rifamycin-resistant strains of Clostridium difficile. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57 (6): 2690–2693. doi: 10.1128/AAC.00548-13.